Jurnal Pulikasi Indah Juliana S501008033
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
i
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
iii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP % NEUTROFIL SPUTUM
DAN SKOR CAT PADA PPOK STABIL
Juliana I*, Suradi*, Setijadi AR*
*KSMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret/Rumah Sakit Dr. Moewardi Surakarta
________________________________________________________________________
ABSTRAK
Latar belakang: Inflamasi PPOK bersifat persisten dan progresif. Inhalasi kronik asap
rokok menyebabkan infiltrasi neutrofil ke saluran napas melalui mediasi neutrophyl
chemotacting factor dan mensekresi berbagai sitokin dan kemokin proinflamasi.
Remodeling jaringan ikat paru dan kelainan struktur menyebabkan hiperinflasi dan tanda
obstruksi yang dinilai dengan skor CAT. Simvastatin sebagai antiinflamasi alternatif
diharapkan dapat menghambat inflamasi pada PPOK.
Tujuan: untuk menganalisis pengaruh simvastatin terhadap persentase neutrofil sputum
dan skor CAT pada PPOK stabil.
Metode: Rancangan penelitian ini adalah uji klinis quasi experimental, pre dan post
design. Subyek penelitian adalah pasien PPOK stabil di poliklinik rawat jalan RSUD Dr.
Moewardi Surakarta, diambil secara consecutive sampling dan diberikan simvastatin
1x20 mg dan plasebo selama 4 minggu. Analisis data berdistribusi normal menggunakan
uji beda paired t test atau independent sample t test and Wilcoxon signed rank test atau
Mann-whitney test jika tidak berdistribusi normal.
Hasil: Tiga puluh empat pasien terdiri dari 33 laki-laki dan 1 wanita dikumpulkan dari
Agustus sampai Oktober 2015. Empat pasien diskontinyu karena 1 eksaserbasi, 1
meninggal dunia, dan 2 tidak patuh minum obat. Total keseluruhan subyek 30 pasien
laki-laki dengan distribusi umur, derajat merokok, komorbid, dan pengelompokan PPOK
yang tidak berbeda signifikan pada kedua kelompok (p>0,05). Penurunan rerata selisih
nilai persentase neutrofil sputum terjadi pada simvastatin (-10,67+39,44) dibandingkan
plasebo (15,07+29,28), meskipun tidak signifikan (p = 0,052). Rerata selisih nilai CAT
pada simvastatin menurun (-1,73+4,74) dibanding plasebo (0,40+9,28) dengan p = 0,055.
Kesimpulan: Berdasarkan penurunan neutrofil sputum dan skor CAT, simvastatin dapat
mengurangi inflamasi saluran napas dan dapat memperbaiki kualitas hidup pada PPOK
stabil.
Kata kunci : simvastatin, neutrofil sputum, CAT, PPOK
(Barnes, 2009). Inhalasi kronik asap
PENDAHULUAN
Penyakit paru obstruktif kronik
rokok menyebabkan infiltrasi neutrofil
(PPOK) merupakan masalah kesehatan
ke saluran napas (Suradi, 2003),
utama di dunia, terutama di negara
menginduksi
pengeluaran
berbagai
berkembang (Barnes, 2013). Terdapat
sitokin, kemokin proinflamasi (Singh et
4,8 juta pasien di Indonesia dengan
al., 2010) dan melepaskan protease.
commit to user
prevalens PPOK sekitar 5,6. Inflamasi
Remodeling jaringan ikat dan kerusakan
PPOK bersifat persisten dan progresif
menetap sehingga terjadi emfisema paru
1
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
dan menimbulkan hiperinflasi dan tanda
obstruksi (Suradi, 2003). Derajat
keparahan PPOK ditentukan dengan
mengukur VEP1, skor CAT (GOLD,
2015) dan pemeriksaan jumlah neutrofil
sputum sebagai salah satu penanda
(biomarker) utama (Singh et al., 2010).
Simvastatin sebagai obat penurun
kolesterol golongan statin mempunyai
efek pleiotropik termasuk sebagai
antiinflamasi, imunomodulator, dan
antioksidan. Simvastatin menghambat
pembentukan
farnesylation
dan
geranylgeranylation
untuk aktivasi
protein paskatranslasi Rho, Ras, dan Rac
sehingga
menghambat
fosforilasi
inhibitor kappa betha (IK ) dan aktivasi
NF-κ (Barnes, 2013; Barnes, 2009).
Statin diharapkan dapat digunakan
sebagai antiinflamasi nonsteroid pada
PPOK, manfaat yang pernah dilaporkan
antara lain penurunan angka rawat inap,
memperlambat penurunan fungsi paru,
menurunkan
kebutuhan
ventilasi
mekanik dan tingkat kematian (Young
and Hopkins, 2013). Akan tetapi, masih
ada penelitian simvastatin pada PPOK
yang bersifat kontradiktif, belum banyak
diteliti, dan pada sebagian penelitian
baru terbukti pada hewan coba.
Penelitian ini membuktikan pengaruh
simvastatin terhadap persentase neutrofil
sputum dan skor CAT pada PPOK stabil.
Tujuan penelitian ini membuktikan
apakah pemberian simvastatin dapat
menurunkan persentase neutrofil sputum
dan memperbaiki skor CAT pada PPOK
stabil.
pemilihan sampel penelitian adalah
consequtive sampling. Kriteria inklusi
pada penelitian ini adalah pasien
terdiagnosis PPOK stabil secara klinis,
kaki-laki dan perempuan, umur lebih dari
40 tahun berdasarkan selisih hari
kelahiran dengan ulang tahun terakhir
pada saat penelitian, bersedia mengisi
kuesioner secara lengkap dan benar, dan
bersedia diikutkan dalam penelitian
dengan
menandatangani
lembar
persetujuan. Kriteria eksklusi pada
adalah pasien yang memerlukan
perawatan
ICU
dan
ventilator,
mengalami
eksaserbasi
akut,
menggunakan antiinflamasi lain diluar
terapi rekomendasi selama penelitian
berlangsung, sedang hamil, menderita
penyakit hati/gagal ginjal/keganasan.
Kriteria diskontinyu adalah mengundurkan
diri atau meninggal dunia, muncul efek
samping serius dari simvastatin jika
didapatkan
miopati
yang
nyata,
peningkatan SGOT/SGPT tiga kali batas
atas normal, kreatin kinase sepuluh kali
nilai teratas, dan kepatuhan minum obat
< 80% atau > 120%.
Subyek yang memenuhi kriteria
inklusi dan eksklusi diberikan edukasi,
dicatat identitas, riwayat merokok,
penyakit lain yang diderita, dan lain-lain
pada formulir yang disediakan. Data
awal subyek diperoleh dari anamnesis,
dinilai jumlah skor CAT, dan diambil
sputum baik secara spontan atau melalui
induksi hipertonis salin 3% untuk
pemeriksaan
persentase
neutrofil
sputum. Subyek dibagi menjadi 2 grup
secara random, kelompok I mendapat
METODE
DAN
SAMPEL
simvastatin 1x20 mg dan kelompok II
PENELITIAN
mendapat placebo, diminum antara jam
Penelitian dilakukan di RSUD Dr
19.00 – 22.00 selama 4 minggu.
Moewardi Surakarta bulan Agustus
Simvastatin dan plasebo dikemas dengan
sampai Oktober 2015. Rancangan
warna yang sama. Bronkodilator,
penelitian adalah quasi experimental,
kortikosteroid,
antibiotik dan terapi
commit to user
pretest dan posttest design. Cara
suportif lainnya diberikan sesuai
2
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
prosedur terapi PPOK. Pasien di followup dan dievaluasi efek samping melalui
telepon dan saat pasien kontrol, dicari
adanya efek samping simvastatin atau
plasebo. Indikasi untuk penghentian
perlakuan bila memenuhi kriteria
diskontinyu. Dilakukan penghitungan
jumlah obat tiap kali kontrol dan akhir
penelitian. Setelah 4 minggu, dilakukan
kembali skoring CAT dan pemeriksaan
% neutrofil sputum. Analisis data
menggunakan uji beda paired t test dan
independent sample t test jika
berdistribusi normal, serta wilcoxon
signed rank test atau mann-whitney test
jika tidak berdistribusi normal.
HASIL PENELITIAN
Pasien PPOK yang memenuhi
kriteria inklusi dan eksklusi pada awal
penelitian sebanyak 34 orang tetapi
selama periode penelitian 4 pasien
diskontinyu karena eksaserbasi (1
pasien), meninggal dunia (1 pasien), dan
tidak patuh minum obat (2 pasien). Total
subjek penelitian sebanyak 30 orang
laki-laki, terdiri 15 pasien PPOK stabil
baik pada kelompok simvastatin atau
kontrol. Rerata umur subyek kelompok
simvastatin
63±8,09
tahun
dan
69,0±6,590 tahun pada plasebo. Sebaran
frekuensi IMT pada simvastatin 3(20%)
kurang , 9(60%) normal, dan 3(20%)
lebih, sedangkan pada plasebo 2(13,3%)
kurang, 9(60%) normal, dan 4(26,7%)
IMT lebih. Derajat Indeks Brinkman
berat kelompok simvastatin 6(40%),
sedang 5(33,3%), ringan 4(26,7%),
sedang kelompok plasebo IB berat
6(40%), sedang 9(60%), IB ringan tidak
didapatkan. Sebagian besar kelompok
simvastatin dan plasebo (10(33,3%) vs
5(33,3%) tidak mempunyai komorbid,
Pengelompokan PPOK paling banyak
pada grup D kelompok simvastatin
13(86,7%) dan pada plasebo 10(66,7%).
Berdasarkan Tabel Satu, tentang
karakteristik dasar subyek penelitian,
nilai p>0,05 menunjukkan tidak terdapat
perbedaan bermakna diantara kedua
kelompok.
Tabel 1. Karakteristik dasar subyek penelitian
Karakteristik
Kelompok Simvastatin
(n=15)
Kelompok Plasebo
(n=15)
p1
0,067
Umur (tahun)
Mean ± SD
Median (Min-Max)
63,87 + 8,09
64 (50 – 76)
69,00 + 6,590
69 (57 – 82)
IMT
Kurang (22,9)
3 (20,0%)
9 (60,0%)
3 (20,0%)
2 (13,3%)
9 (60,0%)
4 (26,7%)
Derajat Merokok (IB)
Tidak merokok
Ringan (0-200)
Sedang (> 200-600)
Berat (> 600)
0 (0,0%)
4 (26,7%)
5 (33,3%)
6 (40,0%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
9 (60,0%)
6 (40,0%)
0,570
0,413
commit to user
3
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
0,406
Komorbid
Hipertensi
HHD
Penyakit jantung
DM
Tidak ada
2 (13,3%)
1 (6,7%)
1 (6,7%)
1 (6,7%)
10 (66,7%)
6 (40,0%)
1 (6,7%)
1 (6,7%)
2 (13,3%)
5 (33,3%)
Grup PPOK
A
B
C
D
1 (6,7%)
0 (0,0%)
1 (6,7%)
13 (86,7%)
1 (6,7%)
3 (20,0%)
1 (6,7%)
10 (66,7%)
0,208
Berdasarkan Tabel Dua, rerata %
neutrofil sputum sebelum plasebo
50,53+24,13
yang
mengalami
peningkatan setelah plasebo menjadi
65,60+30,85 dengan p = 0,066. Begitu
juga dengan rerata skor CAT sebelum
plasebo (16,07+9,49) yang meningkat
setelah
pemberian
plasebo
(16,47+10,95) dengan p = 0,870.
Perubahan signifikan tidak didapatkan
pada kedua variabel (nilai p > 0,05).
Tabel 2. Perbandingan nilai awal (pre) dan nilai akhir (post) pada kelompok plasebo
Variabel
Nilai awal
(Pre)
Nilai akhir
(Post)
p1
0,066
Neutrofil sputum (%)
Mean ± SD
Median (Min-Max)
50,53 + 24,13
48 (18 – 93)
65,60 + 30,85
66 (5 – 98)
Skor CAT
Mean ± SD
Median (Min-Max)
16,07 + 9,49
19 (0 – 31)
16,47 + 10,95
14 (0 – 31)
0,870
Berdasarkan Tabel Tiga, rerata %
neutrofil sputum sebelum pemberian
simvastatin 60,13+26,75, kemudian
setelah diberikan simvastatin menurun
menjadi 49,47+30,49 dengan p = 0,313.
Begitu juga dengan rerata skor CAT
sebelum
simvastatin
12,00+5,85
menurun menjadi 10,27 + 6,41 setelah
simvastatin dengan p = 0,179.
Penurunan % neutrofil sputum dan skor
CAT secara statistik tidak bermakna (p >
0,05)
Tabel 3. Perbandingan nilai awal (pre) dan nilai akhir (post) pada kelompok simvastatin
Variabel
Nilai awal
(Pre)
Nilai akhir
(Post)
p1
0,313
Neutrofil sputum
(%)
Mean ± SD
Median (Min-Max)
60,13 + 26,75
63 (15 – 96)
Skor CAT
Mean ± SD
Median (Min-Max)
12,00 + 5,85
11 (3 – 25)
49,47 + 30,49
50 (2 – 89)
0,179
10,27 + 6,41
10 (1 – 22)
commit to user
4
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Berdasarkan Tabel Empat, variabel
% neutrofil sputum dan skor CAT
menurun pada kelompok simvastatin jika
dibandingkan dengan kelompok placebo,
meskipun perubahan tersebut tidak
signifikan. Rerata % neutrofil sputum
pada kelompok simvastatin menurun 10,67±39,44, sedangkan pada kelompok
plasebo
mengalami
peningkatan
15,07±29,28 dengan nilai p = 0,052.
Rerata skor CAT pada kelompok
simvastatin menurun
1,73±4,74, sedangkan pada kelompok
plasebo meningkat 0,40±9,28 dengan
nilai p = 0,055. Tanda (-) menunjukkan
penurunan,
dan
sebaliknya
(+)
menunjukkan
peningkatan.
Tabel 4.. Perbandingan selisih nilai variabel penelitian antara kedua kelompok
Variabel
Kelompok Simvastatin
(n=15)
Kelompok Plasebo
(n=15)
Post – Pre neutrofil sputum
(%)
Mean ± SD
Median (Min-Max)
-10,67 + 39,44
-12,00 (-87 –54)
+15,07 + 29,28
+19 (-62,0 – 70,0)
Post – Pre skor CAT
Mean ± SD
Median (Min-Max)
-1,73 + 4,74
-2,0 (-12,0 – 9,0)
+0,40 + 9,28
+0,0 (-29,0 – 10,0)
p1
0,052
0,055
Perbaikan gejala klinis dilihat
berdasarkan skor CAT. Penilaian skor
Perubahan patologi pada PPOK
CAT tersebut dipengaruhi oleh proses
mempengaruhi saluran napas perifer dan
inflamasi yang dapat diketahui melalui
proksimal, parenkim paru, dan pembuluh
pemeriksaan
persentase
neutrofil
darah yang menyebabkan bronkhitis
sputum. Simvastatin diharapkan dapat
kronik, emfisema, dan hipertensi
berperan sebagai antiinflamasi, sehingga
pulmonal. (Kaczmarek et al., 2010).
dapat menurunkan kadar inflamasi baik
Penatalaksanaan PPOK menggunakan
di saluran napas dan memperbaiki gejala
bronkodilator (LABA dan atau LAMA)
klinis PPOK. Hasil dari penelitian ini
dan kombinasi kortikosteroid inhalasi
mendapatkan
terdapat
penurunan
dengan LABA yang lebih efektif
persentase
neutrofil
sputum
dan
dibandingkan monoterapi, akan tetapi
penurunan skor CAT setelah pemberian
infamasi di paru masih terjadi sehingga
simvastatin.
dibutuhkan antiinflamasi lain, salah
Simvastatin pada penelitian ini
satunya
dengan
golongan
statin
dapat menurunkan persentase neutrofil
(simvastatin) (Loukides et al., 2013).
sputum pasien PPOK stabil, meskipun
Pemberian
simvastatin
sebagai
penurunan persentase neutrofil sputum
antiinflamasi pada penelitian ini
tidak
berbeda
signifikan.
Statin
diharapkan dapat menurunkan %
mengurangi influks neutrofil ke paru
neutrofil sputum sehingga dapat
sehingga diduga mempunyai efek kuat
memberikan outcome perbaikan klinis
menghambat downstream inflamasi
yang dinilai berdasarkan skor CAT pada
antara
commit to
user lain influks makrofag dan
pasien PPOK stabil.
menghambat
pelepasan
sitokin
DISKUSI
5
perpustakaan.uns.ac.id
proinflamasi, terutama IL-8 yang
berperan pada infiltrasi neutrofil di paru
(Young et al., 2009). Hasil penelitian ini
sejalan
dengan
hasil
penelitian
Maneechotesuwan et al. (2015) dengan
metode randomized, double blind,
plasebo-controlled crossover study pada
30 pasien yang mendapat simvastatin 20
mg per hari selama 4 minggu.
Maneechotesuwan et al. yang juga
menyimpulkan tidak terdapat perbedaan
signifikan % neutrofil sputum pada
kedua kelompok (kelompok simvastatin
2,2±8,7 dan kelompok plasebo 5,8±16,9,
mean difference 3,6; 95%CI -4,3-11,5;
nilai p = 0,35). Jalur inflamasi N-ac-PGP menyebabkan inflamasi neutrofil
tidak sensitif dengan simvastatin
(Maneechotesuwan et al., 2015). Selain
itu, juga disebutkan penggunaan
bersama glukokortikoid sistemik dengan
statin dapat menumpulkan atau menekan
efek
pleiotropik
statin
dengan
menghambat spingosine 1 phosphate
(S1P) signaling (Rahman et al., 2014).
Perbedaan rerata selisih nilai skor
CAT pada kelompok simvastatin
menurun
(-1,73+4,74) dibanding
kelompok plasebo yang meningkat
0,40+9,28
meskipun
perbedaan
keduanya secara statistik juga tidak
bermakna (p = 0,055). Perbedaan
tersebut dimungkinan karena penilaian
CAT mempnyai subyektifitas. Selain itu,
faktor usia dan tingkat pendidikan pasien
juga mempengaruhi kepahaman tentang
skor CAT meskipun pada saat pengisian
kuesioner CAT sudah dijelaskan oleh
peneliti. Penurunan skor CAT pada
penelitian ini serupa dengan penelitian
Manecchotesuwan
et
al.
yang
digilib.uns.ac.id
menyebutkan
terdapat
penurunan
bermakna rerata skor CAT kelompok
simvastatin dibanding plasebo dimana
rerata beda selisih skor CAT pada
kelompok simvastatin -2,5±4,1 dan pada
kelompok plasebo 0,7±5,5 (main
difference -3,2; 95%CI -6,0 sampai -0,4;
nilai p = 0,02) (Manecchotesuwan et al.,
2015). Efek pleiotropik simvastatin
sebagai
antiinflamasi
menghambat
aktivitas NF-κ sehingga mencegah
pelepasan sitokin proinflamasi dan
protease (Jain et al., 2005). Penurunan
inflamasi diharapkan dapat mengurangi
edema saluran napas dan hipersekresi
mukus sehingga menekan hambatan
aliran udara dan selanjutnya menurunkan
gejala (Horita et al., 2014). Penilaian
gejala PPOK dapat dilihat berdasarkan
skor CAT, kuesioner untuk menilai
status kesehatan pada pasein PPOK
meliputi batuk, produksi dahak, sesak
napas,
keterbatasan
aktiitas
dan
gangguan
tidur
(GlaxoSmithKline,
2009).
Penelitian berikutnya dianjurkan
dilakukan secara prospektif dalam
jangka waktu yang lama untuk menilai
manfaat stain baik secara klinis atau
biokimia. Paparan asap rokok dan
polutan lain tidak bisa dikendalikan
dalam penelitian ini sehingga dapat
mempengaruhi proses inflamasi.
Simpulan penelitian ini berdasarkan
penurunan neutrofil sputum dan skor
CAT, menunjukkan bahwa simvastatin
1x20 mg selama 4 minggu dapat
mengurangi inflamasi saluran napas dan
dapat memperbaiki kualitas hidup pada
PPOK stabil.
DAFTAR PUSTAKA
Barnes, P. J. (2009) The cytokinecommit to user pulmonary disease. Am J Respir
network in chronic obstruvtive
Cell Mol Biol. 41, pp.631-638.
6
perpustakaan.uns.ac.id
Barnes, P. J. (2013) New antiinflammatory targets for chronic
obstructive pulmonary disease.
Nature Rev. 12, pp.543-559.
GlaxoSmithKline. (2009) Heathcare
professional user guide COPD
assessment test. [Accessed 2015
June 3th]. Available from:
www.CATestonline.org
Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease. (2015) Global
strategy for the diagnosis,
management, and prevention of
chronic obstructive pulmonary
disease
updated
2015.
Manchester: Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease
Inc. pp.1-80.
Horita, N., Miyazawa, N., Kojima, R.,
Ishigatsubo, Y., Ueda, A.,
Kaneko, T. (2014) Statins reduce
all-cause mortality in chronic
pulmonary disease: a systemic
review and meta-analysis of
observational studies. Respiratory
Research. 15, pp.1-7.
Jain, M. K., Ridker, P. M. (2005) Antiinflammatory effects of statins:
clinical evidence and basic
mechanisms. Nature Reviews. 4,
pp.977-987.
digilib.uns.ac.id
Wewnetrzne J. 120(1-2), pp.1118.
Loukides, S., Bartziokas, K., Vestbo, J.,
Singh, D. (2013) Novel antiinflammatory agents in COPD:
targeting lung and systemic
inflammation.
Current
Drug
Targets. 14, pp.235-245.
Maneechotesuwan K., Wongkajornsilp
A., Barnes P. J. (2015)
Simvastatin suppresses airway IL17 and IL-10 in patients with
stable COPD. Chest. 148(5),
pp.1164-1176.
O’Reilly, P. J., Jackson, P. L., Wells, J.
M., Dransfield, M. T., Scanlon, P.
D., Blalock, J. E. (2013) Sputum
PGP is reduced by azithromycin
treatment in patients with COPD
and
correlates
with
exacerbations. BMJ Open. 3(12),
pp.e004140.
Rahman, M. M., Alkhouri, H., Tang, F.,
Che, W., Ge, Q., Ammit, A. J.
(2014) Sphingosine 1-phosphate
induces
neutrophil
chemoattractant IL-8: repression
by steroids. PLoS One. 9(3).
Pp.e92466.
Singh, D., Edwards, L., Tal-Singer, R.,
Rennard, S. (2010) Sputum
neutrophils as a biomarker in
COPD:
findings
from
the
ECLIPSE study. Respiratory
Research. 11, pp.1-12.
Kaczmarek, P., Sladek, K., Skucha, W.,
Rzeszutko, M., Iwaniec, T.,
Dziedzina, S., et al. (2010) The
influence of simvastatin on
Stockley, R. A. (1999) Neutrofil and
selected inflammatory markers in
protease/antiprotease imbalance.
patients with chronic obstructive
Am J Respir Crit Care Med. 160,
pulmonary
disease.
Polskie
Archiwum
Medycynycommit to user pp.549-552.
7
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Suradi. (2003) Peran kadar IL-1 , IL-12,
IFN- dan IL-10 terhadap kadar
elastase MMP-9 pada emfisema
paru
suatu
pendekatan
immunopatobiologi
(disertasi).
Surabaya: Universitas Airlangga.
Young, R. P., Hopkins, R. J. (2013)
U\pdate on the potential role of
the statin in chronic obstructive
pulmonary disease and its comorbidities. Expert Rev Resp
Med. 7(5), pp.533-544.
Young, R. P., Hopkins, R., Eaton, T. E.
(2009) Pharmacological actions of
statins: potential utility in COPD.
Eur Respir Rev. 18, pp.222-232.
commit to user
8
digilib.uns.ac.id
commit to user
i
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
iii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP % NEUTROFIL SPUTUM
DAN SKOR CAT PADA PPOK STABIL
Juliana I*, Suradi*, Setijadi AR*
*KSMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret/Rumah Sakit Dr. Moewardi Surakarta
________________________________________________________________________
ABSTRAK
Latar belakang: Inflamasi PPOK bersifat persisten dan progresif. Inhalasi kronik asap
rokok menyebabkan infiltrasi neutrofil ke saluran napas melalui mediasi neutrophyl
chemotacting factor dan mensekresi berbagai sitokin dan kemokin proinflamasi.
Remodeling jaringan ikat paru dan kelainan struktur menyebabkan hiperinflasi dan tanda
obstruksi yang dinilai dengan skor CAT. Simvastatin sebagai antiinflamasi alternatif
diharapkan dapat menghambat inflamasi pada PPOK.
Tujuan: untuk menganalisis pengaruh simvastatin terhadap persentase neutrofil sputum
dan skor CAT pada PPOK stabil.
Metode: Rancangan penelitian ini adalah uji klinis quasi experimental, pre dan post
design. Subyek penelitian adalah pasien PPOK stabil di poliklinik rawat jalan RSUD Dr.
Moewardi Surakarta, diambil secara consecutive sampling dan diberikan simvastatin
1x20 mg dan plasebo selama 4 minggu. Analisis data berdistribusi normal menggunakan
uji beda paired t test atau independent sample t test and Wilcoxon signed rank test atau
Mann-whitney test jika tidak berdistribusi normal.
Hasil: Tiga puluh empat pasien terdiri dari 33 laki-laki dan 1 wanita dikumpulkan dari
Agustus sampai Oktober 2015. Empat pasien diskontinyu karena 1 eksaserbasi, 1
meninggal dunia, dan 2 tidak patuh minum obat. Total keseluruhan subyek 30 pasien
laki-laki dengan distribusi umur, derajat merokok, komorbid, dan pengelompokan PPOK
yang tidak berbeda signifikan pada kedua kelompok (p>0,05). Penurunan rerata selisih
nilai persentase neutrofil sputum terjadi pada simvastatin (-10,67+39,44) dibandingkan
plasebo (15,07+29,28), meskipun tidak signifikan (p = 0,052). Rerata selisih nilai CAT
pada simvastatin menurun (-1,73+4,74) dibanding plasebo (0,40+9,28) dengan p = 0,055.
Kesimpulan: Berdasarkan penurunan neutrofil sputum dan skor CAT, simvastatin dapat
mengurangi inflamasi saluran napas dan dapat memperbaiki kualitas hidup pada PPOK
stabil.
Kata kunci : simvastatin, neutrofil sputum, CAT, PPOK
(Barnes, 2009). Inhalasi kronik asap
PENDAHULUAN
Penyakit paru obstruktif kronik
rokok menyebabkan infiltrasi neutrofil
(PPOK) merupakan masalah kesehatan
ke saluran napas (Suradi, 2003),
utama di dunia, terutama di negara
menginduksi
pengeluaran
berbagai
berkembang (Barnes, 2013). Terdapat
sitokin, kemokin proinflamasi (Singh et
4,8 juta pasien di Indonesia dengan
al., 2010) dan melepaskan protease.
commit to user
prevalens PPOK sekitar 5,6. Inflamasi
Remodeling jaringan ikat dan kerusakan
PPOK bersifat persisten dan progresif
menetap sehingga terjadi emfisema paru
1
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
dan menimbulkan hiperinflasi dan tanda
obstruksi (Suradi, 2003). Derajat
keparahan PPOK ditentukan dengan
mengukur VEP1, skor CAT (GOLD,
2015) dan pemeriksaan jumlah neutrofil
sputum sebagai salah satu penanda
(biomarker) utama (Singh et al., 2010).
Simvastatin sebagai obat penurun
kolesterol golongan statin mempunyai
efek pleiotropik termasuk sebagai
antiinflamasi, imunomodulator, dan
antioksidan. Simvastatin menghambat
pembentukan
farnesylation
dan
geranylgeranylation
untuk aktivasi
protein paskatranslasi Rho, Ras, dan Rac
sehingga
menghambat
fosforilasi
inhibitor kappa betha (IK ) dan aktivasi
NF-κ (Barnes, 2013; Barnes, 2009).
Statin diharapkan dapat digunakan
sebagai antiinflamasi nonsteroid pada
PPOK, manfaat yang pernah dilaporkan
antara lain penurunan angka rawat inap,
memperlambat penurunan fungsi paru,
menurunkan
kebutuhan
ventilasi
mekanik dan tingkat kematian (Young
and Hopkins, 2013). Akan tetapi, masih
ada penelitian simvastatin pada PPOK
yang bersifat kontradiktif, belum banyak
diteliti, dan pada sebagian penelitian
baru terbukti pada hewan coba.
Penelitian ini membuktikan pengaruh
simvastatin terhadap persentase neutrofil
sputum dan skor CAT pada PPOK stabil.
Tujuan penelitian ini membuktikan
apakah pemberian simvastatin dapat
menurunkan persentase neutrofil sputum
dan memperbaiki skor CAT pada PPOK
stabil.
pemilihan sampel penelitian adalah
consequtive sampling. Kriteria inklusi
pada penelitian ini adalah pasien
terdiagnosis PPOK stabil secara klinis,
kaki-laki dan perempuan, umur lebih dari
40 tahun berdasarkan selisih hari
kelahiran dengan ulang tahun terakhir
pada saat penelitian, bersedia mengisi
kuesioner secara lengkap dan benar, dan
bersedia diikutkan dalam penelitian
dengan
menandatangani
lembar
persetujuan. Kriteria eksklusi pada
adalah pasien yang memerlukan
perawatan
ICU
dan
ventilator,
mengalami
eksaserbasi
akut,
menggunakan antiinflamasi lain diluar
terapi rekomendasi selama penelitian
berlangsung, sedang hamil, menderita
penyakit hati/gagal ginjal/keganasan.
Kriteria diskontinyu adalah mengundurkan
diri atau meninggal dunia, muncul efek
samping serius dari simvastatin jika
didapatkan
miopati
yang
nyata,
peningkatan SGOT/SGPT tiga kali batas
atas normal, kreatin kinase sepuluh kali
nilai teratas, dan kepatuhan minum obat
< 80% atau > 120%.
Subyek yang memenuhi kriteria
inklusi dan eksklusi diberikan edukasi,
dicatat identitas, riwayat merokok,
penyakit lain yang diderita, dan lain-lain
pada formulir yang disediakan. Data
awal subyek diperoleh dari anamnesis,
dinilai jumlah skor CAT, dan diambil
sputum baik secara spontan atau melalui
induksi hipertonis salin 3% untuk
pemeriksaan
persentase
neutrofil
sputum. Subyek dibagi menjadi 2 grup
secara random, kelompok I mendapat
METODE
DAN
SAMPEL
simvastatin 1x20 mg dan kelompok II
PENELITIAN
mendapat placebo, diminum antara jam
Penelitian dilakukan di RSUD Dr
19.00 – 22.00 selama 4 minggu.
Moewardi Surakarta bulan Agustus
Simvastatin dan plasebo dikemas dengan
sampai Oktober 2015. Rancangan
warna yang sama. Bronkodilator,
penelitian adalah quasi experimental,
kortikosteroid,
antibiotik dan terapi
commit to user
pretest dan posttest design. Cara
suportif lainnya diberikan sesuai
2
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
prosedur terapi PPOK. Pasien di followup dan dievaluasi efek samping melalui
telepon dan saat pasien kontrol, dicari
adanya efek samping simvastatin atau
plasebo. Indikasi untuk penghentian
perlakuan bila memenuhi kriteria
diskontinyu. Dilakukan penghitungan
jumlah obat tiap kali kontrol dan akhir
penelitian. Setelah 4 minggu, dilakukan
kembali skoring CAT dan pemeriksaan
% neutrofil sputum. Analisis data
menggunakan uji beda paired t test dan
independent sample t test jika
berdistribusi normal, serta wilcoxon
signed rank test atau mann-whitney test
jika tidak berdistribusi normal.
HASIL PENELITIAN
Pasien PPOK yang memenuhi
kriteria inklusi dan eksklusi pada awal
penelitian sebanyak 34 orang tetapi
selama periode penelitian 4 pasien
diskontinyu karena eksaserbasi (1
pasien), meninggal dunia (1 pasien), dan
tidak patuh minum obat (2 pasien). Total
subjek penelitian sebanyak 30 orang
laki-laki, terdiri 15 pasien PPOK stabil
baik pada kelompok simvastatin atau
kontrol. Rerata umur subyek kelompok
simvastatin
63±8,09
tahun
dan
69,0±6,590 tahun pada plasebo. Sebaran
frekuensi IMT pada simvastatin 3(20%)
kurang , 9(60%) normal, dan 3(20%)
lebih, sedangkan pada plasebo 2(13,3%)
kurang, 9(60%) normal, dan 4(26,7%)
IMT lebih. Derajat Indeks Brinkman
berat kelompok simvastatin 6(40%),
sedang 5(33,3%), ringan 4(26,7%),
sedang kelompok plasebo IB berat
6(40%), sedang 9(60%), IB ringan tidak
didapatkan. Sebagian besar kelompok
simvastatin dan plasebo (10(33,3%) vs
5(33,3%) tidak mempunyai komorbid,
Pengelompokan PPOK paling banyak
pada grup D kelompok simvastatin
13(86,7%) dan pada plasebo 10(66,7%).
Berdasarkan Tabel Satu, tentang
karakteristik dasar subyek penelitian,
nilai p>0,05 menunjukkan tidak terdapat
perbedaan bermakna diantara kedua
kelompok.
Tabel 1. Karakteristik dasar subyek penelitian
Karakteristik
Kelompok Simvastatin
(n=15)
Kelompok Plasebo
(n=15)
p1
0,067
Umur (tahun)
Mean ± SD
Median (Min-Max)
63,87 + 8,09
64 (50 – 76)
69,00 + 6,590
69 (57 – 82)
IMT
Kurang (22,9)
3 (20,0%)
9 (60,0%)
3 (20,0%)
2 (13,3%)
9 (60,0%)
4 (26,7%)
Derajat Merokok (IB)
Tidak merokok
Ringan (0-200)
Sedang (> 200-600)
Berat (> 600)
0 (0,0%)
4 (26,7%)
5 (33,3%)
6 (40,0%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
9 (60,0%)
6 (40,0%)
0,570
0,413
commit to user
3
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
0,406
Komorbid
Hipertensi
HHD
Penyakit jantung
DM
Tidak ada
2 (13,3%)
1 (6,7%)
1 (6,7%)
1 (6,7%)
10 (66,7%)
6 (40,0%)
1 (6,7%)
1 (6,7%)
2 (13,3%)
5 (33,3%)
Grup PPOK
A
B
C
D
1 (6,7%)
0 (0,0%)
1 (6,7%)
13 (86,7%)
1 (6,7%)
3 (20,0%)
1 (6,7%)
10 (66,7%)
0,208
Berdasarkan Tabel Dua, rerata %
neutrofil sputum sebelum plasebo
50,53+24,13
yang
mengalami
peningkatan setelah plasebo menjadi
65,60+30,85 dengan p = 0,066. Begitu
juga dengan rerata skor CAT sebelum
plasebo (16,07+9,49) yang meningkat
setelah
pemberian
plasebo
(16,47+10,95) dengan p = 0,870.
Perubahan signifikan tidak didapatkan
pada kedua variabel (nilai p > 0,05).
Tabel 2. Perbandingan nilai awal (pre) dan nilai akhir (post) pada kelompok plasebo
Variabel
Nilai awal
(Pre)
Nilai akhir
(Post)
p1
0,066
Neutrofil sputum (%)
Mean ± SD
Median (Min-Max)
50,53 + 24,13
48 (18 – 93)
65,60 + 30,85
66 (5 – 98)
Skor CAT
Mean ± SD
Median (Min-Max)
16,07 + 9,49
19 (0 – 31)
16,47 + 10,95
14 (0 – 31)
0,870
Berdasarkan Tabel Tiga, rerata %
neutrofil sputum sebelum pemberian
simvastatin 60,13+26,75, kemudian
setelah diberikan simvastatin menurun
menjadi 49,47+30,49 dengan p = 0,313.
Begitu juga dengan rerata skor CAT
sebelum
simvastatin
12,00+5,85
menurun menjadi 10,27 + 6,41 setelah
simvastatin dengan p = 0,179.
Penurunan % neutrofil sputum dan skor
CAT secara statistik tidak bermakna (p >
0,05)
Tabel 3. Perbandingan nilai awal (pre) dan nilai akhir (post) pada kelompok simvastatin
Variabel
Nilai awal
(Pre)
Nilai akhir
(Post)
p1
0,313
Neutrofil sputum
(%)
Mean ± SD
Median (Min-Max)
60,13 + 26,75
63 (15 – 96)
Skor CAT
Mean ± SD
Median (Min-Max)
12,00 + 5,85
11 (3 – 25)
49,47 + 30,49
50 (2 – 89)
0,179
10,27 + 6,41
10 (1 – 22)
commit to user
4
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Berdasarkan Tabel Empat, variabel
% neutrofil sputum dan skor CAT
menurun pada kelompok simvastatin jika
dibandingkan dengan kelompok placebo,
meskipun perubahan tersebut tidak
signifikan. Rerata % neutrofil sputum
pada kelompok simvastatin menurun 10,67±39,44, sedangkan pada kelompok
plasebo
mengalami
peningkatan
15,07±29,28 dengan nilai p = 0,052.
Rerata skor CAT pada kelompok
simvastatin menurun
1,73±4,74, sedangkan pada kelompok
plasebo meningkat 0,40±9,28 dengan
nilai p = 0,055. Tanda (-) menunjukkan
penurunan,
dan
sebaliknya
(+)
menunjukkan
peningkatan.
Tabel 4.. Perbandingan selisih nilai variabel penelitian antara kedua kelompok
Variabel
Kelompok Simvastatin
(n=15)
Kelompok Plasebo
(n=15)
Post – Pre neutrofil sputum
(%)
Mean ± SD
Median (Min-Max)
-10,67 + 39,44
-12,00 (-87 –54)
+15,07 + 29,28
+19 (-62,0 – 70,0)
Post – Pre skor CAT
Mean ± SD
Median (Min-Max)
-1,73 + 4,74
-2,0 (-12,0 – 9,0)
+0,40 + 9,28
+0,0 (-29,0 – 10,0)
p1
0,052
0,055
Perbaikan gejala klinis dilihat
berdasarkan skor CAT. Penilaian skor
Perubahan patologi pada PPOK
CAT tersebut dipengaruhi oleh proses
mempengaruhi saluran napas perifer dan
inflamasi yang dapat diketahui melalui
proksimal, parenkim paru, dan pembuluh
pemeriksaan
persentase
neutrofil
darah yang menyebabkan bronkhitis
sputum. Simvastatin diharapkan dapat
kronik, emfisema, dan hipertensi
berperan sebagai antiinflamasi, sehingga
pulmonal. (Kaczmarek et al., 2010).
dapat menurunkan kadar inflamasi baik
Penatalaksanaan PPOK menggunakan
di saluran napas dan memperbaiki gejala
bronkodilator (LABA dan atau LAMA)
klinis PPOK. Hasil dari penelitian ini
dan kombinasi kortikosteroid inhalasi
mendapatkan
terdapat
penurunan
dengan LABA yang lebih efektif
persentase
neutrofil
sputum
dan
dibandingkan monoterapi, akan tetapi
penurunan skor CAT setelah pemberian
infamasi di paru masih terjadi sehingga
simvastatin.
dibutuhkan antiinflamasi lain, salah
Simvastatin pada penelitian ini
satunya
dengan
golongan
statin
dapat menurunkan persentase neutrofil
(simvastatin) (Loukides et al., 2013).
sputum pasien PPOK stabil, meskipun
Pemberian
simvastatin
sebagai
penurunan persentase neutrofil sputum
antiinflamasi pada penelitian ini
tidak
berbeda
signifikan.
Statin
diharapkan dapat menurunkan %
mengurangi influks neutrofil ke paru
neutrofil sputum sehingga dapat
sehingga diduga mempunyai efek kuat
memberikan outcome perbaikan klinis
menghambat downstream inflamasi
yang dinilai berdasarkan skor CAT pada
antara
commit to
user lain influks makrofag dan
pasien PPOK stabil.
menghambat
pelepasan
sitokin
DISKUSI
5
perpustakaan.uns.ac.id
proinflamasi, terutama IL-8 yang
berperan pada infiltrasi neutrofil di paru
(Young et al., 2009). Hasil penelitian ini
sejalan
dengan
hasil
penelitian
Maneechotesuwan et al. (2015) dengan
metode randomized, double blind,
plasebo-controlled crossover study pada
30 pasien yang mendapat simvastatin 20
mg per hari selama 4 minggu.
Maneechotesuwan et al. yang juga
menyimpulkan tidak terdapat perbedaan
signifikan % neutrofil sputum pada
kedua kelompok (kelompok simvastatin
2,2±8,7 dan kelompok plasebo 5,8±16,9,
mean difference 3,6; 95%CI -4,3-11,5;
nilai p = 0,35). Jalur inflamasi N-ac-PGP menyebabkan inflamasi neutrofil
tidak sensitif dengan simvastatin
(Maneechotesuwan et al., 2015). Selain
itu, juga disebutkan penggunaan
bersama glukokortikoid sistemik dengan
statin dapat menumpulkan atau menekan
efek
pleiotropik
statin
dengan
menghambat spingosine 1 phosphate
(S1P) signaling (Rahman et al., 2014).
Perbedaan rerata selisih nilai skor
CAT pada kelompok simvastatin
menurun
(-1,73+4,74) dibanding
kelompok plasebo yang meningkat
0,40+9,28
meskipun
perbedaan
keduanya secara statistik juga tidak
bermakna (p = 0,055). Perbedaan
tersebut dimungkinan karena penilaian
CAT mempnyai subyektifitas. Selain itu,
faktor usia dan tingkat pendidikan pasien
juga mempengaruhi kepahaman tentang
skor CAT meskipun pada saat pengisian
kuesioner CAT sudah dijelaskan oleh
peneliti. Penurunan skor CAT pada
penelitian ini serupa dengan penelitian
Manecchotesuwan
et
al.
yang
digilib.uns.ac.id
menyebutkan
terdapat
penurunan
bermakna rerata skor CAT kelompok
simvastatin dibanding plasebo dimana
rerata beda selisih skor CAT pada
kelompok simvastatin -2,5±4,1 dan pada
kelompok plasebo 0,7±5,5 (main
difference -3,2; 95%CI -6,0 sampai -0,4;
nilai p = 0,02) (Manecchotesuwan et al.,
2015). Efek pleiotropik simvastatin
sebagai
antiinflamasi
menghambat
aktivitas NF-κ sehingga mencegah
pelepasan sitokin proinflamasi dan
protease (Jain et al., 2005). Penurunan
inflamasi diharapkan dapat mengurangi
edema saluran napas dan hipersekresi
mukus sehingga menekan hambatan
aliran udara dan selanjutnya menurunkan
gejala (Horita et al., 2014). Penilaian
gejala PPOK dapat dilihat berdasarkan
skor CAT, kuesioner untuk menilai
status kesehatan pada pasein PPOK
meliputi batuk, produksi dahak, sesak
napas,
keterbatasan
aktiitas
dan
gangguan
tidur
(GlaxoSmithKline,
2009).
Penelitian berikutnya dianjurkan
dilakukan secara prospektif dalam
jangka waktu yang lama untuk menilai
manfaat stain baik secara klinis atau
biokimia. Paparan asap rokok dan
polutan lain tidak bisa dikendalikan
dalam penelitian ini sehingga dapat
mempengaruhi proses inflamasi.
Simpulan penelitian ini berdasarkan
penurunan neutrofil sputum dan skor
CAT, menunjukkan bahwa simvastatin
1x20 mg selama 4 minggu dapat
mengurangi inflamasi saluran napas dan
dapat memperbaiki kualitas hidup pada
PPOK stabil.
DAFTAR PUSTAKA
Barnes, P. J. (2009) The cytokinecommit to user pulmonary disease. Am J Respir
network in chronic obstruvtive
Cell Mol Biol. 41, pp.631-638.
6
perpustakaan.uns.ac.id
Barnes, P. J. (2013) New antiinflammatory targets for chronic
obstructive pulmonary disease.
Nature Rev. 12, pp.543-559.
GlaxoSmithKline. (2009) Heathcare
professional user guide COPD
assessment test. [Accessed 2015
June 3th]. Available from:
www.CATestonline.org
Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease. (2015) Global
strategy for the diagnosis,
management, and prevention of
chronic obstructive pulmonary
disease
updated
2015.
Manchester: Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease
Inc. pp.1-80.
Horita, N., Miyazawa, N., Kojima, R.,
Ishigatsubo, Y., Ueda, A.,
Kaneko, T. (2014) Statins reduce
all-cause mortality in chronic
pulmonary disease: a systemic
review and meta-analysis of
observational studies. Respiratory
Research. 15, pp.1-7.
Jain, M. K., Ridker, P. M. (2005) Antiinflammatory effects of statins:
clinical evidence and basic
mechanisms. Nature Reviews. 4,
pp.977-987.
digilib.uns.ac.id
Wewnetrzne J. 120(1-2), pp.1118.
Loukides, S., Bartziokas, K., Vestbo, J.,
Singh, D. (2013) Novel antiinflammatory agents in COPD:
targeting lung and systemic
inflammation.
Current
Drug
Targets. 14, pp.235-245.
Maneechotesuwan K., Wongkajornsilp
A., Barnes P. J. (2015)
Simvastatin suppresses airway IL17 and IL-10 in patients with
stable COPD. Chest. 148(5),
pp.1164-1176.
O’Reilly, P. J., Jackson, P. L., Wells, J.
M., Dransfield, M. T., Scanlon, P.
D., Blalock, J. E. (2013) Sputum
PGP is reduced by azithromycin
treatment in patients with COPD
and
correlates
with
exacerbations. BMJ Open. 3(12),
pp.e004140.
Rahman, M. M., Alkhouri, H., Tang, F.,
Che, W., Ge, Q., Ammit, A. J.
(2014) Sphingosine 1-phosphate
induces
neutrophil
chemoattractant IL-8: repression
by steroids. PLoS One. 9(3).
Pp.e92466.
Singh, D., Edwards, L., Tal-Singer, R.,
Rennard, S. (2010) Sputum
neutrophils as a biomarker in
COPD:
findings
from
the
ECLIPSE study. Respiratory
Research. 11, pp.1-12.
Kaczmarek, P., Sladek, K., Skucha, W.,
Rzeszutko, M., Iwaniec, T.,
Dziedzina, S., et al. (2010) The
influence of simvastatin on
Stockley, R. A. (1999) Neutrofil and
selected inflammatory markers in
protease/antiprotease imbalance.
patients with chronic obstructive
Am J Respir Crit Care Med. 160,
pulmonary
disease.
Polskie
Archiwum
Medycynycommit to user pp.549-552.
7
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Suradi. (2003) Peran kadar IL-1 , IL-12,
IFN- dan IL-10 terhadap kadar
elastase MMP-9 pada emfisema
paru
suatu
pendekatan
immunopatobiologi
(disertasi).
Surabaya: Universitas Airlangga.
Young, R. P., Hopkins, R. J. (2013)
U\pdate on the potential role of
the statin in chronic obstructive
pulmonary disease and its comorbidities. Expert Rev Resp
Med. 7(5), pp.533-544.
Young, R. P., Hopkins, R., Eaton, T. E.
(2009) Pharmacological actions of
statins: potential utility in COPD.
Eur Respir Rev. 18, pp.222-232.
commit to user
8