Sekresi Gonadotropin Hypofise.

SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE

RUSWANA ANWAR

SUBBAGIAN FERTILITAS DAN ENDOKRINOLOGI REPRODUKSI
BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNPAD
BANDUNG
2005

1

SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE

Baik LH maupun FSH disekresikan oleh sel yang sama yaitu sel
gonadotrop yang terletak di bagian lateral hypofise. Sekresinya diatur oleh
stimulasi pulsatil GnRH.

Respon aktivasi sekresi gonadotropin memerlukan

reseptor protein G dan pemasukan ion kalsium ekstraseluler kedalam intrasel

bekerjasama dengan kalmodulin, protein kinase dan cyclic AMP sebagai mediator
GnRH. Kadar reseptor GnRH diatur oleh berbagai zat, termasuk GnRH sendiri,
inhibin, aktivin, dan steroid seks. Adanya pengurangan respon gonadotropin
diakibatkan bukan hanya akibat hilangnya reseptor GnRH saja tetapi juga akibat
adanya desensitasi dan oleh reseptor yang tidak terikat.
Sintesis gonadotropin terjadi dalam retikulum endoplasma
Hormon ini

kasar.

kemudian dikumpulkan dalam granul sekretoris sisterna Golgi.

Sekresi terjadi bila ada respon dari GnRH, granul sekretoris akan dibawa kearah
membran sel dan dengan perubahan permeabilitas granul sekretoris akan
dilepaskan.
Ikatan GnRH pada reseptornya di hypofise akan mengaktifkan berbagai
messenger. Kejadian yang segera adalah dilepaskannya gonadotropin, sementara
respon

selanjutnya

adalah

persiapan

untuk

pelepasan

granul ekretori
s

berikutnya. Salah satu bentuknya adalah self-priming action, yang berguna
untuk persiapan lonjakan besar saat pertengahan siklus, yang memerlukan
pemaparan dengan estrogen, dan diperkuat dengan progesteron. Pemaparan
dengan estrogen akan menyebabkan peningkatan reseptor progesteron yang
diaktivasi oleh stimulasi fosforilasi GnRH.
Ada lima jenis sel sekretoris dalam hypofise yaitu gonadotrop, laktotrop,
thyrotrop, somatotrop dan kortikotrop. Sistem autokrin dan parakrin hypofise
sendiri berperan dalam pengaturan dengan dihasilkannya releasing factor dari

hypothalamus dan adanya mekanisme umpan balik.

Disampaikan pada pertemuan Fertilitas Endokrinologi Reproduksi bagian Obstetri dan
Ginekologi RSHS/FKUP Bandung, tanggal 28 Mei 2005

2

Walaupun sistem GnRH merupakan mekanisme utama, peptida hypothalamus
lain dapat mempengaruhi sekresi GnRH. Peptida ini dapat berinteraksi dengan
GnRH pada hypofise, atau dibawa ke kelenjar hypofise yang secara langsung

berperan pada sel gonadotrop ( misal oksitosin, CRF dan neuropeptida Y) atau
secara tidak langsung menstimulasi zat aktif dalam hypofise ( misal glalauin,
interleukin) yang akan mengakibatkan

sekresi FSH dan LH ; dan melalui

aktifitas autokrin-parakrin yang melibatkan peptida dalam sel hypofise.

Sistem Autokrin-Parakrin dalam hypofise

Sitokin dan growth factor intrahypofise berperan besar dalam sistem
autokrin-parakrin untuk mengatur perkembangan dan replikasi sel hypofise juga
untuk sintesis dan sekresi hormon. Di dalam hypofise juga terdapat interleukin,
epidermal growth factor, fibroblast growth factors, the insulin-like growth

3

factors, nerve growth factor, aktivin, inhibin, endothelin, dan banyak zal lain
lagi yang akan berinteraksi secara kompleks diantaranya, akan tetapi dari
seluruh sistem ini mekanisme aktivin-inhibin memegang peranan terbesar .

Aktivin, Inhibin, and Follistatin
Aktivin dan inhibin adalah golongan peptida anggota transforming

growth factor-. Inhibin terdiri dari dua subunit A dan B, segera setelah melalui
purifikasi menjadi tiga subunit yaitu alpha, beta A, dan beta B. Setiap subunit
merupakan hasil mRNA yang berbeda.
Inhibin

disekresikan

oleh

sel granulosa.

Inhibin

secara selektif

menghambat sekresi FSH tapi tidak menghambat sekresi LH. Sela ma adanya
supresi FSH, sel secara aktif mensintesa LH dengan cara meningkatkan jumlah
reseptor GnRH.

Folikel dominan juga dihambat oleh inhibin. Inhibin tidak

mempunyai atau sedikit pengaruh terhadap GH, ACTH,dan prolaktin .
Aktivin juga dihasilkan oleh sel granulosa, terdapat pada sel gonadotrop
hypofise, mengandung dua subunit yang identik dengan inhibin A dan B.
Terdapat varian subunit lain yaitu C,D dan E. Aktivin akan meningkatkan

sekresi FSH dan menghambat prolaktin, ACTH, GH. Aktivin merangsang
pembentukan reseptor GnRH hypofise. Pengaruh aktivin dihambat oleh inhibin
dan folistatin.

Aktivin juga mempunyai aktifitas yang lebih luas termasuk

tulang, syaraf, pada proses penyembuhan luka dan fungsi autokrin-parakrin pada
banyak organ.
Bentuk-bentuk Inhibin
Inhibin-A: Alpha-BetaA
Inhibin-B: Alpha-BetaB
Bentuk-bentuk aktivin
Aktivin-A:

Beta
A-BetaA

Aktivin-AB:

BetaA-BetaB

Aktivin-B:

Beta
B-BetaB

Aktivin-C:

Beta
c-Betac

4

Aktivin-AC:

BetaA-Betac

Aktivin-E: BetaE-BetaE
Folistatin adalah peptida yang disekresikan oleh sel hypofise, termasuk
gonadotrop. Peptida ini juga disebut sebagai FSH -suppressing protein karena

kerja utamanya : penghambatan sintesis dan sekresi FSH dan er spon FSH
terhadap GnRH, kemungkinan dengan berikatan dengan aktivin yang dengan
cara itu akan mengurangi aktifitas aktivin. Aktivin menstimulasi dihasilkannya
folistatin, dan inhibin mempunyai sifat berlawanan.

5

Sebagai kesimpulan, GnRH menstimulasi gonadotropin, seperti juga
aktivin, inhibin, dan folistatin. Peningkatan Aktivin dan folistatin mensupresi
aktifitas GnRH. Bukti in vivo dan invitro menunjukan bahwa er spon
gonadotropin terhadap GnRH memerlukan aktifitas aktivin, dan respon
gonadotropin dapat dihambat ole h folistatin. Hubungan ini berkontribusi
terhadap down-regulation sekresi gonadotropin oleh stimulasi GnRH yang
berkepanjangan. Peningkatan frekuensi pulsatile GnRH pertama-tama akan
meningkatkan produksi FSH, dan kemudian dengan stimulasi GnRH yang
berkepanjangan akan menyebabkan meningkatnya folistatn.

Opiat endogen
Opiat

endogen

memegang

peranan penting,

reseptornya

baru

ditemukan dalam 10 tahun terakhir. Endorphin berarti aksinya mirip morphin
yang berasal secara endogen dari otak.

Produksi opiat diatur oleh transkripsi gen dari sintesis prekursor peptida. Dikenal
ada tiga prekurosr peptida : Proopiomelanokortin (POMC) – sumber endorphin;
Proenkephalin A dan B – sumber beberapa

enkephalin dan

rodynorphin -

dynorphins.

POMC adalah prekursor peptida yang pertama diidentifikasi. Banyak
terdapat di lobus anterior dan intermediat hypofise dan area lain di otak, pada
sistem syaraf pusat, dan di berbagai organ lain, seperti gonad, plasenta, traktus
intestinal, paru-paru. Konsentrasi tertinggi pada hypofise.
Proopiomelanokortin dipecah menjadi dua fragmen, fragmen ACTH intermediate

and -lipotropin.  Lipotropin tidak mempunyai aktifitas opioid, kemudian

dipecah menjadi -melanocyte-stimulating hormone (-MSH), enkephalin; dan

,  dan -endorphins.

Enkephalin dan  dan  endorphin

aktif sebagai morphin, dengan 

endorphin 5-10 kali lebih potent. Pada kelenjar hypofise dewasa, hasil utama

adalah ACTH dan  endorphin yang hanya terdapat dalam kadar yang rendah dan

6

ikut berperan dalam respon stress.  endorphin juga ditemukan dalam ovarium
dan testis.
Pada otak , peptida terbanyak adalah opiat dengan sedikit ACTH. Pada

hypothalamus adalah  endorphin dan  MSH pada daerah nukleus arkuatus dan

nukleus ventromedial. Sistem opiat pada hypofise berperan untuk sekresi kedalam
sirkulasi, sedangkan sistem opiat pada hypothalamus adalah untuk penyebaran
pada akson untuk mengatur berbagai daerah dalam otak dan hyofise .
-Endorphin

bisa

dianggap

sebaga
i

neurotransmiter,

sebagai

neurohormon, dan juga sebagai neuromodulator. -Endorphin mempengaruhi
berbagai fungsi hypothalamus, termasuk pengaturan reproduksi, pengaturan suhu,
kardiovaskuler

dan

fungsi

pern
afasan,

juga

sebagai

pengatur fungsi

ekstrahypothalamik seperti persepsi nyeri dan mood. Ekspresi gen POMC
hyopfise diatur oleh corticotropin-releasing hormone dan dipengaruhi oleh umpan
balik glukokorticoid. Pada hypothalamus, regulasi ekspresi gen POMC melalui
steroid seks. Tanpa adanya steroid seks sedikit sekali sekresi POMC terjadi .
Enkephalin adalah peptida opioid endogen yang paling tersebar luas dalam
otak dan kemungkinan terlibat dalam inhibisi neurotransmiter pada sistem saraf
pusat otonom.

Prodynorphin, ditemukan dalam otak (terkonsentrasi dalam

hypothalamus ) dan saluran gastrointestinal adalah suatu peptida opioid dengan
potensi analgetik dan mengatur pola tingkah laku, seperti juga  neoendorphin, neoendorphin, and leumorphin.
Secara praktis dikatakan ada tiga klas opiat : enkephalin, endorphin dan
dynorphin. Peptida opiat bisa bekerja dengan reseptor yang berbeda, walaupun
opiat tertentu berikatan dengan salah satu jenis reseptor. Nalokson, tidak berikatan
dengan reseptor tertentu, sehingga antagonisnya tidak seluruhnya spesifik.
Lokalisasi reseptor opiat akan menerangkan berbagai aksi farmakologis opiat.
Reseptor opiat ditemukan pada akhiran saraf neuron sensoris, sistem limbik, pusat
batang otak untuk pengaturan pernafasan, dan tersebar luas pada otak dan sumsum
tulang.

Siklus menstruasi dan peptida opioid

7

Tonus opioid mempunyai peranan penting dalam fungsi menstruasi dan
siklusnya. Endorphin endogen akan meningkat selama siklus dari nadir sampai
mens sampai pada kadar tertinggi selama fase luteal. Siklus normal haid
memerlukan aktifitas opioid hypothalamus yang tinggi ( fase luteal) dan rendah
(selama mens).
Pengurangan frekuensi LH akan menyebabkan pelepasan endorphin.
Nalokson akan meningkatkan frekuensi dan amplitudo LH. Opiat endogen
menghambat

sekresi

gonadotropin

melalui

penekanan

pelepasan GnRH

hypothalamus. Opiat tidak mempunyai peranan pada hypofise. Steroid yang
berasal dari gonad akan memodifikasi aktifitas opiat endogen, dan umpan balik
steroid terhadap gonadotropin melalui opiat endogen. Kadar opiat endogen
selama siklus mentruasi berhubungan dengan perubahan kadar estrogen dan
progesteron. Hal ini diduga karena steroid seks secara langsung merangsang
aktifitas reseptor opioid

endogen. Tidak

ada kerja opioid

pa
da

masa

postmenopause, dan responya akan kembali bila diberikan estrogen, progesteron
atau keduanya. Baik estrogen maupun progesteron akan meningkatkan opiat
endogen, tetapi estrogen akan meningkatkan progesteron, yang menerangkan
supresi maksimal GnRH dan frekuensi pulse gonadotropin selama fase luteal.
Pada remaja, nalokson tidak dapat mencegah supresi LH , menerangkan bahwa
estradiol bisa langsung menghambat sekresi GnRH. Umpan balik negatif
progesteron terhadap GnRH sebagai mekanisme utama penghambatan ovulasi
pada penggunaan kontrasepsi dimediasi sebagian melalui opiat endogen dan
mekanisme neural lain yang belum diketahui.
Hambatan opiat endogen akan berkurang pada saat ovulatory surge. Hal
ini mungkin atas respon terhadap estrogen, terutama dampak estrogen terhadap
jumlah ikatan reseptor yang berkurang yang diinduksi estrogen .
Perobaan dengan pemberian nalokson menjelaskan bahwa supresi
gonadotropin selama kehamilan dan pulihnya kembali selama masa nifas
mencerminkan adanya inhibisi steroid-induced opioid, diikuti oleh pelepasannya
dari supresi opioid sentral .

8

Opiat endogen utama yang mempengaruhi pelepasan GnRH adalah endorphin dan dynorphin, dan diduga efek utamanya melalui jalur katekolamin
terutama norepinephrin. Cara kerjanya tidak melibatkan reseptor dopamin,
reseptor asetilkholin, atau reseptor alpha adrenergik. Dilain pihak, endorphin
dapat mempengaruhi pelepasan GnRH secara langsung, tanpa intermediasi
neuroamin.

-MSH dapat menghilangkan pengaruh -endorphin, sehingga POMC

dapat mempengaruhi fungsi hypothalamus-hypofise melalui  MSH dan 

endorphin. Hal ini membawa dampak pengaturan lain neuroendokrin dalam
regulasi fungsi reproduksi.

Implikasi klinis

Perubahan tonus inhibisi opioid tidak begitu penting pada masa pubertas
karena daya responsif terhadap nalokson belum berkembang sampai setelah
pubertas. Perubahan tonus opioid juga terjadi pada keadaan hypogonadotropik
seperti pada peningkatan kadar prolaktin, latihan, dan keadaan amenore
hypothalamik , juga inhibisi opioid endogen tidak berperan pada penundaan
pubertas atau pada kelainan herediter seperti pada

Kallmann's syndrome.

Pengobatan pasien dengan hypothalamic amenorhea (supresi sekresi pulsatil
GnRH ) dengan obat

(naltrexone) yang akan memblok reseptor opioid

mengembalikan fungsi normal ( ovulasi dan kehamilan ) . Jadi suatu
pengurangan sekresi GnRH berhubungan dengan amenore hypothalamus
dimediasi dengan peningkatan tonus inhibisi opioid endogen.
Bukti eksperimental menyatakan bahwa corticotropin-releasing hormone
(CRH) menghambat sekresi GnRH , baik langsung atau melalui opioid endogen.
Wanita

dengan

amenore

hypothalamik

memperlihatkan

hiperkortikolism,

memperlihatkan bahwa suatu stress mengganggu fungsi reproduksi. Perhitungan

antara FSH,LH , -endorphin dan pulse kortisol memperlihatkan hubungan
antara sistem neuroregulator dan jalur adrenal. Gen CRH mengandung dua

9

segmen yang sama dengan elemen respon estrogen, memungkinkan peran
estrogen terhadap CRH, dan peran stress terhadap aksis reproduksi.
Cumming menyatakan bahwa latihan menginduksi pelepasan opiat
endogen, tetapi dampaknya terhadap mood belum dapat dipastikan.

Pemberian morphine, analog enkephalin , dan -endorphin akan menyebabkan

pelepasan

prolaktin. Pengaruhnya dimediasi oleh inhibisi sekresi dopamin

dalam neuron tuberinfundibular eminen media. Adanya supresi GnRH pada
hiperprolaktinemia di mediasi oleh endogen opiat.
Setiap hormon hypofise dimodulasi oleh opiat.Akan tetapi opiat tidak
mempunyai aksi langsung terhadap hypofise atau juga tidak meningkatkan
pelepasan hormon pada hypofise.

Katekolestrogen

Enzim yang merubah estrogen menjadi katekolestrogen (2-hydroxylase)
ditemukan pada kadar yang tinggi di hypothalamus, sehingga hypothalamus dan
hypofise mempunyai kadar katekolestrogen dengan kadar yang el bih tinggi
dibandingkan estrone dan estradiol. Katekoestrogen mempunyai dua sisi, sisi
katekol dan sisi estrogen, sehingga mempunyai potensi baik dengan sistem
katekol maupun dengan sistem estrogen. Secara spesifik, kateloestrogen dapat
menghambat tyrosine hydroxylase (yang akan menurunkan katekolamin ) dan
berkompetisi dengan catechol-o-methyltransferase (yang akan meningkatkan
katekolamin ). Karena GnRH, estrogen, dan katekolestrogen berlokasi pada
tempat

yang

sama,

mungkin

kate
kolestrogen

dapat

berinteraksi dengan

katekolamin dan sekresi GnRH. Tapi hal ini masih spekulatif, karena peranan
katekolestrogen belum dapat dipastikan.

10

11

Kesimpulan : Kontrol pulse GnRH
Suatu fungsi menstruasi yang normal memerlukan sekresi pulsatil GnRH
dengan frekuensi dan amplitudo tertentu. Mekanisme kontrol terhadap fisiologi
normal dan patofisiologi siklus menstruasi terjadi karena adanya gangguan pada
sekresi pulsatil GnRH. Pulsasi GnRH secara langsung dibawah pengaruh dua
sistem katekolaminergik yaitu norepinefrin yang akan menfasilitasi dan dopamin
yang akan menghambat. Pada gilirannya sistem katekolamin dipengaruhi aktifitas
opioid endogen. Umpan balik steroid dimediasi melalui sistem ini via mesenger
katekolsteroid atau secara langsung mempengaruhi berbagai neurotransmiter.

12

GnRH Agonists dan Antagonists

Paruh waktu yang pendek GnRH karena adanya pembelahan ikatan asam
amino 5-6, 6-7, and 9-10. Dengan merubah asam amino pada posisi ini, analog
GnRH dapat dibuat dengan berbagai kandungan. Substitusi asam amino pada
posisi 6 atau penggantian

C-terminal glycine-amide (penghambat degradasi )

akan menghasilkan GnRH agonists. GnRH agonist dapat diberikan baik secara
intramuskuler, subkutan maupun intranasal. Aksi awal suatu agonist ( disebut
flare effect) karena adnya peningkatan FSH dan LH dalam sirkulasi. Respon ini
tertinggi pada fase folikuler awal pada saat GnRH dan estradiol bekerjasama
untuk

membentuk

desensitisasi

dan

simpanan

gonadotropin.

down-regulation

Setelah

hypofise

1-3minggu,

menghasilkan

adanya
keadaan

hypogonadotropik, hypogonad. Respon awal sehubungan dengan desensitisasi,
sedangkan respon lanjutan karena tidak adanya reseptor atau tidak terbentuknya
reseptor dari sistem efektornya. Mekanisme postreseptor akan menyebabkan
sekresi gonadotropin yang tidak aktif secara biologis, yang masih dapat dideteksi
dengan immunoassay.

13

Supresi sekresi goandotropin dengan GnRH agonist dapat digunakan
untuk pengobatan endometriosis, myoma uteri, pubertas prekok, atau pencegahan
perdarahan menstruasi pada keadaan klinis tertentu ( misal pada pasien dengan
thrombositopenia). Berbagai tumor mengandung reseptor GnRH seperti payudara,
pankreas, dan ovarium yang potential untuk dapat diterapi .
GnRH antagonist disintesa dengan substitusi asam amino berganda.
Antagonis GnRH akan berikatan dengan reseptor GnRH dan akan berkompetisi
inhibisi dengan GnRH alami. Sehingga antagonis GnRH akan menyebabkan
penurunan segera kadar gonadotropin dan segera mendapat efek terapi dalam 2472 jam. Produk awal mempunyai kekurangan dalam potensinya atau adanya efek
samping ikutan karena adanya pelepasan histamin. Produk baru saat ini tersedia
untuk pengobatan endometriosis, kanker prostat, pubertas prekok dan infertilitas
pada wanita.
GnRH analog akan mengalami kerusakan bila diberikan secara oral. Dosis
tinggi yang diberikan secara subkutan dapat mencapai efek yang diharapkan
seperti pada pemberian intramuskuler atau intravena. Cara pemberian lain dengan
nasal spray, implan lepas lambat, dan injeksi depot bulanan.

Tanisit
Jaras utama untuk pengaruh hypo thalamus mungkin pula lewat
cairan cerebrospinal (CSF). Tanisit adalah sel ependymal yang badan selnya
bersilia melapisi vetrikel tiga diatas eminensia media. Sel- selnya berakhir
di pembuluh darah portal, dan bisa membawa bahan CSF pada sis tem portal
seperti dari kelenjar pineal, atau vasopresin atau oksitosin. Tanisit secara
morfologi berubah atas respon dari steroid dan juga menunjukan perubahan
selama siklus ovarium.

14

Otak dan ovulasi
Pelepasan GnRh dihasilkan atas hubungan yang kompleks terkoordinasi
dan atas hubungan antara neurohormon, gonadotropin, hormon steroid dengan
mekanisme umpan balik positif dan negatif sesuai dengan perjalanan waktu.
Kadar FSH sebagian besar diatur dengan umpan balik negatif dengan estradiol .
Kadar LH berhubungan dengan kadar estradiol baik umpan balik negatif maupun
positif. Pusat umpan balik terletak di hypothalamus yang disebut sebagai pusat
tonus dan siklik. Pusat tonus siklik mengatur kadar harian gonadotropin dan
berespon atas umpan balik negatif steroid.

Pusat siklik pada otak wanita

bertanggungjawab terhadap lonjakan midcycle gonadotropin, yang diperantarai
oleh umpan balik positif estrogen. Secara khas, lonjakan midcycle gonadotropin
diduga berhubungan dengan berlebihnya GnRH dalam merespon umpan balik
positif estradiol pada pusat siklik hypothalamus. Konsep ini tidak akurat karena
kejadiannya terjadi pada rodent yang akan berbeda pada primata.

15

Pada primata, pusat kontrol untuk terjadinya midcycle surge gonadotropin
pindah dari hypothalamus ke hypofise. Pulsasi GnRH hanya sebagai syarat untuk
terjadinya fungsi normal hypofise, karena umpan balik pengaturan gonadotropin
dikontrol oleh umpan balik steroid dari ovarium terhadap sel hypofise anterior
Ada tiga aksi utama dari GnRH terhadap pelepasan gonadotropin :
I.

Sintesis dan penyimpanan (kolam persediaan) gonadotropin .

II.

Aktivasi-pergerakan goandotropin dari kolam persediaan menjadi
siap untuk disekresi.

III.

Pelepasan segera (sekresi langsung) gonadotopin.

Sekresi , sintesis dan penyimpanan berubah selama siklus. Pada awal siklus pada
saat kadar estrogen rendah, sekresi dan penyimpanan dalam kadar yang rendah.
Dengan makin meningkatnya kadar estrogen , simpanan akan bertambah, pada
sekresi terjadi sedikit perubahan. Pada awal fase folikuler, estrogen mempunyai
pengaruh

positif

pada

sintesis dan

penyimpanan,

membangun

as
upan

gonadotropin untuk keperluan midcycle surge. Pelepasan prematur gonadotropin
dicegah oleh aksi negatif (inhibisi) estradiol pada respon hypofise terhadap
GnRH.

16

Pada saat midcycle akan terjadi, respon terhadap GnRH lebih besar lagi
dari respon GnRH sebelumnya , menunjukan tiap respon tidak saja menginduksi
pelepasan gonadotropin akan tetapi mengaktivasi kolam persediaan untuk respon
berikutnya. Adanya sensitisasi GnRH ini juga disertai dengan peningkatan jumlah
reseptornya dan memerlukan adanya estrogen .Estrogen sendiri mempunyai
kemampuan untuk meningkatkan jumlah reseptor GnRH. Peningkatan kadar
estrogen pada midcycle menyiapkan sel gonadotrop untuk merespon lebih lanjut
GnRH.
Midcycle surge LH dapat dihasilkan pada percobaan binatang tanpa
hypothalamus dan dengan kadar GnRH yang tidak berubah , sehingga ovulatory
surge LH dipercaya atas respon aksi umpan balik positif estradiol pada hypofise
anterior. Pada saat kadar estradiol mencapai kadar kritis dalam sirkulasi dan
dipertahankan dalam periode waktu tertentu, aksi inhibisi pada sekresi LH
berubah menjadi aksi stimulasi. Mekanisme aksi steroid ini itdak diketahui
dengan pasti, tapi pada penelitian menyatakan adanya aksi umpan balik positif
yang melibatkan banyak mekanisme, termasuk peningkatan konsentrasi reseptor
GnRH dan peningkatan sensitifitas hypofise terhadap GnRH. Umpan balik negatif
estrogen berjalan melalui sistem berbeda, pada tingkat hypofise, estrogen
menginhibisi sekresi FSH berhubungan dengan penurunan aktivin hypofise.
Dilain pihak estradiol scara angsung
l
menghambat

gen FSH dengan

mempengaruhi corepressor proteins (adapter proteins) untuk berikatan dengan
gen dan mensupresi transkripsi.
Midcycle surge harus terjadi pada saat yang tepat dari siklus untuk ovulasi
dengan menunggu folikel menjadi matang. Ini dilakukan dengan koordinasi dan
pengaturan waktu oleh folikel sendiri, melalui umpan balik steroid yang berasal
dari folikel yang akan ovulasi. Penelitian terakhir menunjukan adanya reseptor
estrogen alpha dan beta dalam neuron GnRH dan terlibat dalam perubahan siklis
pada pelepasan GnRH.

17

Perubahan pada frekuensi sekresi GnRHI akan merubah respon hypofise
terhadap GnRH. Mempercepat atau memperlambat frekuensi GnRh akan
mneyebabkan penurunan jumlah reseptor GnRH di hypofise.
Midcycle surge FSH mempunyai arti klinis. Korpus luteun yang normal
memerlukan induksi dan reseptor LH dengan jumlah yang cukup pada sel
granulosa, suatu aksi spesifik FSH. Selain itu, FSH memungkinkan perubahan
dalam intrafolikuler yang memungkinkannya untuk ovulasi. Midcycle surge
FSH , memegang peranan penting untuk menjaga adanya ovulasi dan
pembentukan korpus luteum yang normal. Sekresi progesteron yang segera
keluar, segera sebelum ovulasi, merupakan kunci.
Progesteron, pada kadar yang rendah dan dengan adanya estrogen, akan
meningkatkan sekresi LH dan bertanggung jawab untuk FSH surge atas respon
GnRh. Sesuai dengan kenaikan kadar LH yang berakibat perubahan morfologis
kearah luteinisasi, sel granulosa mulai menghasilkan progesteron kedalam aliran
darah. Proses luteinisasi dihambat oleh adanya oosit, sehingga sekresi
progesteron ditekan, meyakinkan hanya sedikit progesteron yang mencapai otak.
Setelah ovulasi, luteinisasi yang penuh dan cepat diikuti dengan kadar
progesteron yang makin meningkat., disertai adanya estrogen, menyebabkan
umpan balik negatif untuk mensupresi sekresi gonadotropin. Aksi progesteron
ini terjadi pada dua tempat, yaitu hypothalamus dan hypofise. Ada mekanisme
sentral untuk menurunkan GnRH. Peranan progesteron yang penting adalah
untuk mediasi penurunan pulse GnRH fase luteal , memungkinkan peningkatan
FSH yang diperlukan untuk memulai siklus selanjutnya. Progesteron dengan
kadar yang tinggi akan mencegah ovulasi pada tingkat hypothalamus.

18

19

20

Kesimpulan
1. Sekresi pulsatil GnRH harus dalam batas – batas frekuensi dan
konsentrasi/amplitudo tertentu. Hal ini penting untuk fungsi reproduksi
yang normal.
2. GnRH hanya berperan positif pada hypofise anterior : untuk sintesis dan
penyimpanan,

aktivasi,

dan

sek
resi

gonadotropin.

Gonadotropin

disekresikan secara pulsatil dalam respon yang sama terhadap pelepasan
GnRH secara pulsatil pula.
3. Frekuensi pulse GnRH yang rendah merangsang sekresi FSH, dan pulse
GnRH yang lebih tinggi merangsang sekresi LH.
4. Kadar estrogen yang rendah akan merubah sintesis dan penyimpanan FSH
dan LH, mempunyai sedikit pengaruh terhadap sekresi LH, dan
menghambat sekresi FSH.
5. Kadar estrogen yang tinggi menginduksi LH surge pada midcycle, dan
kadar estrogen yang tetap tinggi mengarah pada tetap dipertahankannya
sekresi LH .
6. Kadar progesteron yang rendah berakibat pada hypofise merubah respon
Lh terhadap GnRH dan bertanggung jawab untuk terjadinya FSH surge
pada saat midcycle.
7. Kadar progesteron yang tinggi menghambat sekresi hypofise untuk
mengsekresi

gonadotropin

dengan

menghambat

pulsasi

GnRH

hypothalamus. Kadar tinggi progesteron dapat mengantagonis respon
hypofise terhadap GnRH dengan mengganggu peran estrogen.

Kepustakaan
1. Sferoff

L, Fritz M A. Neuroendocrinology in Clinical gynecologic

endocrinology and infertility. Seventh Ed. Lippincot William & Wilkins.
Philadelphia. 2005 ; 145- 187.

21