Hubungan polimorfisme gen interferon gamma +874 T/A dan interleukin 10-1082 G/A pada kesembuhan pasien MDR TB - UNS Institutional Repository

  HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON-γ +874T/A DAN

INTERLEUKIN-10 -1082G/A PADA KESEMBUHAN PASIEN

  MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS TESIS Oleh

  Ita Haryatie S601208007 PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI

  FK UNS/RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA

  2017 HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON-γ +874T/A DAN

INTERLEUKIN-10 -1082G/A PADA KESEMBUHAN PASIEN

  Tesis ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk mencapai gelar DOKTER SPESIALIS PARU DAN PERNAPASAN

  Oleh Ita Haryatie

  S601208007 PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI FK UNS/RSUD Dr. MOEWARDI

  SURAKARTA 2017 Penelitian ini dilakukan di Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Uiversitas Sebelas Maret/ Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta Kepala Progam Studi : Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P(K), FISR Pembimbing : Dr. Reviono, dr., Sp.P (K) FISR

  Dr. Harsini, dr., Sp.P (K), FISR PENELITIAN INI MILIK BAGIAN PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON-γ +874T/A DAN

INTERLEUKIN-10 -1082G/A PADA KESEMBUHAN PASIEN

  Tesis ini telah dipresentasikan pada tanggal 3 Juni 2017 di hadapan Dewan Penguji dan telah disetujui oleh:

  1. Dr. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P (K), FISR ……………………… Ka KSM Paru RSUD Dr. Moewardi Surakarta

  2. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P (K), FISR ……………………… Kepala Program Studi Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS

  3. Dr. Reviono, dr., Sp.P (K), FISR ……………………… Pembimbing I 4. Dr. Harsini, dr., Sp.P (K), FISR ................................

  Pembimbing II

  KATA PENGANTAR Penulis memanjatkan puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala anugerah-Nya sehingga tesis ini dapat terselesaikan sebagai bagian persyaratan akhir pendidikan spesialis dibagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis menyadari bahwa keberhasilan dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis ini berkat anugerah Tuhan Yang Maha Esa dan kerjasama berbagai pihak. Bimbingan, pengarahan, dan bantuan dari para guru, keluarga, teman sejawat residen paru, karyawan medis dan non medis, serta para pasien selama penulis menjalani pendidikan sangat berperan dalam keberhasilan menyelesaikan pendidikan dan tesis ini.

  Penghargaan setinggi-tingginya dan ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS

  Selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta

  2. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS, FISR Guru besar program studi PPDS Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis mengucapkan terimakasih telah memberikan bimbingan dengan penuh kesabaran serta memberikan ilmu dan pengetahuan selama menjalani pendidikan dan menyelesaikan tesis ini.

  3. Dr. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K), FISR Kepala Bagian Pulmonologi RSU Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan.

4. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P(K), FISR

  Kepala Program Studi Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan motivasi dan kemudahan dalam menyelesaikan tesis ini. Terimakasih atas bimbingan dan motivasi kepada penulis selama menjalani pendidikan dibagian Pulmonologi.

  5. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K) FISR Penulis mengucapkan terimakasih telah memberikan bimbingan dengan penuh kesabaran serta memberikan ilmu dan pengetahuan selama menjalani pendidikan.

  6. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K),MARS Penulis mengucapkan terimakasih atas nasehat dan saran beliau terhadap kemajuan ilmu Pulmonologi dan telah memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan.

  7. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), FISR Penulis mengucapkan terimakasih kepada beliau sebagai pembimbing I yang telah dengan penuh kesabaran dalam memberikan petunjuk, bimbingan, saran, kemudahan, dukungan, dan kritik yang membangun dalam menyelesaikan penelitian ini. Terimakasih atas ilmu dan pengetahuan yang telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan dibagian Pulmonologi.

  8. Dr. Harsini, dr., Sp.P(K), FISR Penulis mengucapkan terimakasih kepada beliau sebagai pembimbing II yang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran, kemudahan, dukungan, dan kritik yang membangun dalam menyelesaikan penelitian ini. Terimakasih atas ilmu dan pengetahuan yang telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan dibagian Pulmonologi.

9. Prof. Dr. Muchsin Doewes, dr.,SU, AIFO, MARS

  Penulis mengucapkan terimakasih kepada beliau sebagai penguji yang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran, kemudahan, dukungan, dan kritik yang membangun dalam menyelesaikan penelitian ini.

10. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P(K), FISR

  Penulis mengucapkan terimakasih kepada beliau sebagai pengajar dibagian Pulmonologi yang selalu memberikan ilmu-ilmu terbaru dan membimbing selama menjalani pendidikan

  11. Ahmad Farih Raharjo, dr., Sp.P, M.Kes Penulis mengucapkan terimakasih kepada beliau sebagai pengajar dibagian Pulmonologi yang telah membimbing selama menjalani pendidikan.

  12. Dewi Nurul Makhabah, dr., Sp.P, M.Kes Penulis mengucapkan terimakasih kepada beliau sebagai pengajar dibagian Pulmonologi yang telah membimbing selama menjalani pendidikan.

  Penulis menyampaikan ucapan terimakasih juga kepada:

  1. Direktur RSU Dr. Moewardi Surakarta

  2. Direktur Pasca Sarjana UNS Surakarta

  3. Dekan Fakultas Kedokteran UNS Surakarta

  4. Kepala Bagian Bedah RSU Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

  5. Kepala Bagian Penyakit Dalam RSU Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

  6. Kepala Bagian Radiologi RSU Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

  7. Kepala Bagian Kardiologi RSU Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

  8. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSU Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

  9. Kepala Bagian Anestesi RSU Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

  10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSU Dr. Moewardi Surakarta

  11. Direktur Rumah Sakit Paru Dr. Ario Wirawan Ngawen Salatiga

  12. Direktur Rumah Sakit Umum Sragen

  13. Kepala BALKESMAS Semarang

  14. Kepala BALKESMAS Klaten

  15. Kepala BALKESMAS PATI

  16. Kepala BALKESMAS Magelang

  17. Seluruh staf pengajar SMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi atas bimbingan dan dukungan dalam penulisan tesis.

  18. Kepada alm. ayah dan ibu tercinta ( Balikpapan dan Purwodadi) terima kasih atas doa dan dukungannya selama penulis menjalani pendidikan.

  19. Kepada suami dan anak tersayang terima kasih atas doa, pengertian, dan dukungan selama ini. Tidak ada yang lebih membahagiakan selain berada bersama kalian.

  20. Kepada rekan-rekan PPDS paru atas segala persahabatan dalam pendidikan baik suka maupun duka.

  21. Kepada karyawan SMF paru dan mas Harnoko atas bantuan dan kerjasamanya selama ini.

  22. Kepada semua pihak yang tidak bisa disebutkan satu persatu yang telah membantu proses penelitian ini.

  Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penulis mohon maaf dan sangat mengharapkan saran dan kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini. Semoga dengan rahmat dan anugerah yang diberikan Tuhan Yang Maha Esa atas ilmu dan pengalaman yang penulis miliki dapat bermanfaat bagi semua.

  Surakarta, Mei 2017 Penulis . RINGKASAN HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON GAMMA +874T/A DAN

  INTERLEUKIN-10 -1082G/A PADA KESEMBUHAN PASIEN MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS

  Ita Haryatie Latar belakang: Multidrug resistant (MDR) TB disebabkan oleh strain Mtb resisten terhadap sedikitnya rifampisin dan isoniazid. Interferon gamma bertugas mengaktivasi makrofag dan fagositosis untuk penghancuran Mtb. Interleukin 10 menyebabkan penurunan signifikan reactive nitrogen intermediates, peningkatan arginase 1, dan secara keseluruhan menurunkan fungsi makrofag. Mutasi gen

• menyebabkan produksi IFN-γ oleh sel T CD 4 kurang efektif dan menggangu respons imun melawan Mtb. Belum ada penelitian tentang hubungan polimorfisme gen IFN-γ dan IL-10 dengan kesembuhan TB di Indonesia, terutama pada penderita TB MDR. Tujuan: Penelitian ini bertujuan mengetahui hubungan polimorfisme gen IFN-γ +874 T/A dan IL-10 -1082G/A dengan kesembuhan MDR TB. Metode: Penelitian ini merupakan uji klinis non eksperimental dengan desain kohort retrospektif. Penelitian dilakukan pada 105 pasien MDR TB yang berobat di RSUD Dr. Moewardi Januari 2011-Juni 2014 terdiri dari 84 pasien sembuh dan 21 pasien meninggal/gagal. Polimorfisme gen IFN-γ +874 T/A dan IL-10 -1082G/A dilakukan pemeriksaan PCR. Hasil: Polimorfisme gen IFN-γ +874 T/A didapatkan nilai OR=0.703 (0.265-1.863)

  dan nilai p=0,477 yang berarti bahwa Gen IFN-γ +874 T/A tidak berhubungan dengan kesembuhan kasus MDR TB. Gen IL-10 -1082 G/A didapatkan nilai OR=0.657 (0.173-2.491) dan nilai p=0,785 yang berarti bahwa IL-10 -1082G/A tidak berhubungan dengan kesembuhan kasus MDR TB. Kesimpulan: Tidak ada hubungan polimorfisme gen IFN-γ +874T/A dan IL-10 - 1082G/A pada kesembuhan pasien MDR TB (p>0,05). Kata kunci: MDR TB, polimorfisme gen IFN-γ +874T/A, polimorfisme gen IL-10 - 1082G/A

  ABSTRACT THE RELATIONSHIP OF INTERFERON GAMMA +874T/A AND

  INTERLEUKIN-10 -1082G/A GENE POLYMORPHISM TO THE RECOVERY OF MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS

  Ita Haryatie Background: Multidrug resistant (MDR) TB caused by the Mtb strain is resistant toward at least rifampicin and isoniazid. Interferon Gamma is responsible for activating macrophages and phagocytosis for Mtb destruction. Interleukin 10 causes a significant decrease in reactive nitrogen intermediates, increased arginase 1, and overall decreased macrophage function. Gene mutation causes IFN production by CD4 - T cells less effective and disrupts the immune response against Mtb. There has been no research on the relationship between IFN-γ and IL-10 gene polymorphisms with TB recovery in Indonesia, especially in patients with MDR TB. Objective: The aims of this study is to determine gene polymorphism relationship of IFN-γ +874T/A and IL-10 -1082G/A with MDR TB recovery.

  Method: This study was a non experimental clinical trial with a retrospective cohort design. The study was conducted on 105 MDR TB patients treated in Dr. Moewardi hospital between January 2011-June 2014 consists of 84 recovered patients and 21 patients died / failed. Result: Gene polymorphism of IFN-γ +874T/A was obtained OR = 0,703 (0,265- 1,863) and p = 0,477 which mean IFN-γ +874 T / A gene was not related to recovered case of MDR TB. The IL-10 -1082G/A gene obtained the value of OR = 0.657 (0.173-2.491) and the value p = 0.785 which means that IL-10 -1082G / A is not related to the MDR TB case recovery. Conclusion: There is no relationship of IFN-γ + 874T/A and IL-10 -1082G/A gene polymorphisms in the recovery of MDR TB patients (p> 0.05). Keywords: MDR TB, IFN-γ +874T/A gene polymorphism, IL-10 -1082G/A gene polymorphism

  DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL ………………………………………………………………. i HALAMAN PENGESAHAN …………………………………………………….. iv KATA PENGANTAR …………………………………………………………… v RINGKASAN ……………………………………………………………………. ix ABSTRACT………………………………………………………………………… x DAFTAR ISI ………………………………………………………………………. xi DAFTAR GAMBAR …………………………………………………………….. xiv DAFTAR TABEL ………………………………………………………………… xv DAFTAR LAMPIRAN ………………………………………………………….. xvi DAFTAR SINGKATAN ………………………………………………………... xvii

  BAB I. PENDAHULUAN A. Latar belakang masalah ……………………………………………… 1 B. Rumusan masalah …………………………………………………… 3 C. Tujuan penelitian ……………………………………………………. 3 D. Manfaat penelitian …………………………………………………… 3 BAB II. LANDASAN TEORI A. Tinjauan pustaka …………………………………………………… 4

  1. Tuberkulosis

  a. Struktur M. tuberculosis ……………………………………… 5

  b. Patogenesis TB ……………………………………………… 7

  c. Sistem imun bawaan terhadap M. tuberculosis ……………… 8

  d. Sel imun bawaan pada tuberkulosis ………………………… 10

  e. Sistem imun didapat terhadap M. tuberculosis ……………… 15

  f. Peran sel T pada respons imun pejamu ……………………. 15 g. Ketidakseimbangan respons Th1/Th2 ……………………… 17

  h. Pembentukan granuloma …………………………………….. 18

  2. Diagnosis TB paru

  a. Gejala klinis ………………………………………………… 19

  b. Pemeriksaan fisik …………………………………………… 19

  c. Pemeriksaan bakteriologi …………………………………… 20

  d. Pemeriksaan radiologi ……………………………………….. 20

  3. Multidrug resistant tuberculosis

  a. Definisi ……………………………………………………… 21

  b. Faktor resistensi OAT ……………………………………… 22

  4. Polimorfisme gen

  a. Polimorfisme gen IFN-γ +874T/A …………………………. 24

  b. Polimorfisme gen IL-10 -1082 G/A ………………………… 24

  5. Human leukocyte antigen

  a. Definisi ………………………………………………………. 25

  b. Klasifikasi ……………………………………………………. 26

  c. Peran MHC …………………………………………………… 28

  6. Peran interferon gamma pada infeksi TB

  a. Aktivasi makrofag dan interaksi dengan Mtb ………………. 29

  b. Maturasi fagosom ……………………………………………. 32

  c. Penghambatan pertumbuhan Mtb …………………………… 33

  7. Peran IL-10 pada kesembuhan TB ………………………………. 34

  B. Kerangka teori ………………………………………………………… 36

  C. Kerangka konseptual ………………………………………………….. 39

  D. Hipotesis ……………………………………………………………… 41

  BAB III. METODE PENELITIAN A. Rancangan penelitian ……………………………………………….. 42 B. Tempat dan waktu penelitian ………………………………………… 42 C. Populasi penelitian …………………………………………………… 42

  D. Pemilihan sampel …………………………………………………….. 42

  E. Besar sampel …………………………………………………………. 42

  F. Kriteria inklusi, eksklusi, dan drop out ……………………………… 42

  G. Variabel penelitian …………………………………………………… 43

  H. Definisi operasional ………………………………………………….. 43

  I. Prosedur pengambilan data ………………………………………….. 44 J. Teknik pemeriksaan ………………………………………………….. 44 K. Etika penelitian …………………………………………………….. 45 L. Analisa data …………………………………………………………. 45 M. Alur penelitian ……………………………………………………… 46

  BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN A. Hasil penelitian……………………………………………………... 47

  1. Karatesritik dasar pasien MDR TB ……………………………. 47

  2. Hubungan antara polimorfisme gen IFN-γ +874T/A dengan kesembuhan kasus MDR TB ……………………………........ 49

  3. Hubungan antara Polimorfisme gen IL-10 -1082G/A dengan kesembuhan kasus MDR TB …………………………. 51 B. Pembahasan

  1. Karakteristik subjek penelitian ………………………………….. 56

  2. Hubungan polimorfisme gen IFN-γ +874T/A pada kesembuhan MDR TB …………………………………………. 58

  3. Hubungan polimorfisme gen IL-10 -1082G/A pada kesembuhan MDR TB ………………………………………………………………… 59

  4. Analisis Komprehensif ……………………………………………. 61

  BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ……………………………………….. 62 DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………………… 63 LAMPIRAN

  DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Struktur dinding sel Mycobacterium tuberculosis ………………………… 6 Gambar 2. Patogenesis TB ………………………………………………............... 7 Gambar.3. Sistem imun bawaan terhadap M. tuberculosis ……………………………. 9 Gambar 4. Reseptor makrofag alveolar dalam mengenali M. tuberculosis ………... 11 Gambar 5. Netrofil pada sel imun bawaan ……………………………….............. 12 Gambar 6. Sel dendritik pada sistem imun ………………………………………… 13 Gambar 7. Peran sel NK dalam menghambat replikasi M. tuberculosis ………….. 14 Gambar 8. Sistem imun adaptif terhadap M. Tuberculosis………………………... 15 Gambar 9. Keseimbangan respons Th1 dan Th 2 terhadap M. tuberculosis ………. 17 Gambar 10. Prinsip sel dan sitokin pada pembentukan granuloma ……………….. 19 Gambar 11. Konsep perkembangan resistensi obat pada TB ……………………… 21 Gambar 12. Faktor yang mempengaruhi MDR TB ………………………………. 22 Gambar 13. Struktur HLA pada kromosom 6 ……………………………………. 25 Gambar 14. Struktur biokimia HLA kelas I dan II ………………………………… 27 Gambar 15. Peran IFN-γ pada infeksi M. tuberculosis ……………………………. 30 Gambar 16. Interaksi makrofag dengan limfosit pada TB ………………………… 31 Gambar 17. Mekanisme penghambatan maturasi fagosom dalam makrofag …….. 33 Gambar 18. Regulasi respons imun oleh IL-10 ………………………………….. 35 Gambar 19. Kerangka teori……………………………………………….............. 38 Gambar 20. kerangka konseptual …………………………………………………. 40

  DAFTAR TABEL Tabel 1. Interaksi makrofag terhadap M. tuberculosis pada respons imun pejamu… 29 Tabel 2. Karateristik subyek penelitian ………………………………………… 49 Tabel 3. Hubungan antara polimorfisme gen IFN-γ +874T/A dengan kesembuhan kasus MDR TB …………………………………………… 50 Tabel 4. Hubungan antara polimorfisme gen IL-10 -1082G/A dengan kesembuhan kasus MDR TB …………………………………………… 51 Tabel 5.Hubungan antara pasangan gen IFN-γ+874 dan IL-10 -1082 dengan penilaian kesembuhan kasus MDR TB ………………………… 52 Tabel 6. Hubungan antara pasangan Alel gen IFN-γ+874 dan IL-10 -1082 dengan penilaian kesembuhan kasus MDR TB ………………………… 54