BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Tuberculosis - SITI MARFUNGA, BAB II
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Tuberculosis
Tuberculosis adalah penyakit menular langsung yang dapat disebabkan
oleh mycobacterium tuberculosis,yang semakin besar (80%) menyerang paruparu. Mycobacterium tuberculosis termasuk basil gram positif, berbentuk
batang,dinding selnya mengandung komplek lipida-glikolipida serta lilin (wax)
yang sulit ditembus zat kimia.Umumnya Mycobacterium tuberculosis menyerang
paru dan sebagian kecil organ tubuh lain.Kuman ini mempunyai sifat khusus,
yakni tahan terhadap asam perwarnaan, hal ini dipakai untuk identifikasi dahak
secara mikroskopis. Sehingga disebut sebagai Basil Tahan Asam (BTA).
Mycobacterium tuberculosiss cepat mati dengan matahari langsung, tetapi dapat
bertahan hidup pada tempat yang gelap dan lembab (Depkes RI, 2005).
Dalam jaringan tubuh, kuman dapat dormant (tertidur sampai beberapa
tahun). TB timbul berdasarkan kemampuannya untuk memperbanyak diri di
dalam sel-sel fagosit. Sumber penularan adalah penderita TBBTA positif pada
waktu batuk atau bersin, penderita menyebarkan kuman ke udara dalam bentuk
droplet (percikan dahak). Droplet yang mengandung kuman dapat bertahan di
udara pada suhu kamar selama beberapa jam. Orang dapat terinfeksi jika droplet
tersebut terhirup kedalam saluran pernafasan, sehingga penularan TB tidak terjadi
melalui perlengkapan makan, baju, dan perlengkapan tidur. Setelah kuman TB
masuk kedalam tubuh manusia melalui pernafasan, kuman TB tersebut dapat
menyebar dari paru kebagian tubuh lainnya, melalui sistem peredaran darah,
sistem saluran limfe, saluran nafas, atau penyebaran langsung ke bagian-bagian
tubuh lainnya (Depkes RI,2005).
Daya penularan dari seorang penderita ditentukan oleh banyaknya kuman
yang dikeluarkan dari parunya. Makin tinggi derajat positif hasil pemeriksaan
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
5
dahak, makin menular penderita tersebut. Bila hasil pemeriksaan dahak negatif
(tidak terlihat kuman), maka penderita tersebut dianggap tidak menular.
Kemungkinan seseorang terinfeksi TB ditentukan oleh konsentrasi droplet dalam
udara dan lamanya menghirup udara tersebut.Secara klinis, TB dapat terjadi
melalui infeksi primer dan paska primer.Infeksi primer terjadi saat seseorang
terkena kuman TB untuk pertama kalinya. Setelah terjadi infeksi melalui saluran
pernafasan, di dalam alveoli (gelembung paru) terjadi peradangan. Hal ini
disebabkan oleh kuman TB yang berkembang biak dengan cara pembelahan diri
di paru. Waktu terjadinya infeksi hingga pembentukan komplek primer adalah
sekitar 4-6 minggu (Aditama, 2006).
Kelanjutan infeksi primer tergantung dari jumlah kuman yang masuk dan
respon daya tahan tubuh dapat menghentikan perkembangan kuman TB dengan
cara menyelubungi kuman dengan jaringan pengikat. Ada beberapa kuman yang
menetap sebagai “persister” atau “dormant”, sehingga daya tahan tubuh tidak
dapat menghentikan perkembangbiakan kuman, akibatnya yang bersangkutan
akan menjadi penderita TB dalam beberapa bulan. Pada infeksi primer ini biasa
menjadi abses (terselubung) dan berlangsung tanpa gejala, hanya batuk dan nafas
berbunyi. Tetapi pada orang-orang dengan sistem imun lemah dapat timbul radang
paru hebat, ciri-cirinya batuk kronik dan bersifat sangat menular. Masa inkubasi
sekitar 6 bulan.Infeksi paska primer terjadi setelah beberapa bulan atau
tahunsetelah infeksi primer.Ciri khas TB paska primer adalah kerusakan paru
yang luas dengan terjadinya kavitas atau efusi pleura.Seseorang yang terinfeksi
kuman TB belum tentu sakit atau tidak menularkan kuman TB. Proses selanjutnya
ditentukan oleh berbagai faktor risiko. Kemungkinan untuk terinfeksi TB,
tergantung pada :
1. Kepadatan droplet nucleiyang infeksius per volume udara
2. Lamanya kontak dengan droplet nuclei
3. Kedekatan denganpenderita TB (Aditama, 2004).
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
6
Risiko terinfeksi TB sebagian besar adalah faktor risikoexternal, terutama
adalah faktor lingkungan seperti rumah tidak sehat, pemukiman padat dan kumuh.
Sedangkan risiko menjadi sakit TB, sebagian besar adalah faktor internal dalam
tubuh penderita sendiri yang disebabkan oleh terganggunya sistem kekebalan
dalam.Pada penderita TB sering terjadi komplikasi dan resistensi. Komplikasi
berikut sering terjadi pada penderita stadium lanjut:
1. Hemoptisis berat (pendarahan dari saluran nafas bawah) yang mengakibatkan
kematian karena syok hipovolemik atau tersumbatnya jalan nafas.
2. Kolaps dari lobus akibat retraksi bronkial
3. Bronkietaksis (pelebaran bronkus setempat) dan fibrosis (pembentukan
jaringan ikat pada proses pemulihan atau reaktif) pada paru.
4. Pneumotorak (adanya udara didalam rongga pleura) spontan: kolaps spontan
karena kerusakan jaringan paru.
5. Penyebaran infeksi ke organ lain seperti otak, tulang, persendian, ginjal dan
sebagainya.
6. Insufisiensi Kardio Pulmoner (Cardio Pulmonary Insufficiency). Penderita yang
mengalam komplikasi berat perlu perawatan di rumah sakit.
Penderita TB paru dengan kerusakan jaringan luas yang telah sembuh
(BTA Negatif) masih bisa mengalami batuk darah.Keadaan ini seringkali
dikelirukan dengan kasus kambuh. Pada kasus seperti ini, pengobatan dengan
OAT tidak diperlukan, tapi cukup diberikan pengobatan simtomatis.Bila
perdarahan berat, 15penderita harus dirujuk ke unit spesialistik.Resistensi
terhadap OAT terjadi umumnya karena penggunaan OAT yang tidak sesuai
(WHO, 2010).
Resistensi dapat terjadi karena penderita yang menggunakan obat tidak
sesuai atau patuh dengan jadwal atau dosis. Dapat pula terjadi karena mutu obat
yang dibawah standar.Resistensi ini menyebabkan jenis obat yang biasa dipakai
sesuai pedoman pengobatan tidak lagi dapat membunuh kuman. Dampak,
disamping kemungkinan terjadi penularan kepada orang disekitar penderita, juga
memerlukan biaya yang lebih mahal dalam pengobatan tahap berikutnya. Dalam
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
7
hal inilah dituntut peran Apoteker dalam membantu penderita untuk menjadi lebih
taat dan patuh melalui penggunaan yang tepat dan adekuat (Depkes RI, 2005)
B. Regimen Pengobatan Tuberculosis
Penggunaan obat anti TB yang dipakai dalam pengobatan TB adalah
adalah
antibiotik
dan
anti
infeksi
sintesis
untuk
membunuh
kuman
Mycobacterium.Aktivitas obat TB didasarkan atas tiga mekanisme, yaitu aktivitas
membunuh bakteri, aktivitas sterilisasi, dan mencegah yang umum dipakai adalah
Isoniazid, Etambutol, Rifampisisn, Pirazinamid dan Streptomisin. Kelompok obat
ini disebut sebagai obat primer.Isoniazid adalah obat TB yang paling poten dalam
hal membunuh bakteri dibandingkan dengan rifampisin dan streptomisin (WHO,
2010).
Rifampisisn dan pirazinamid paling poten dalam mekanisme sterilisasi.
Sedangkan obat lain yang juga pernah dipakai adalah Natrium Para Amino
Salisilat, Kapreomisin, Sikloserin, Etionamid, Kanamisin, Rifapentin dan
Rifabutin. Natrium Para Amino Salisilat, Kapreomisin, Sikloserin, Etionamid, dan
Kanamisin umumnya mempunyai efek yang lebih toksik, kurang efektif, dan
dipakai jika obat primer sudah resisten. Rifapentin dan Rifabutin digunakan
sebagai alternatif untuk Rifamisin dalam pengobatan kombinasi anti tuberculosis
(WHO, 2010).
Pengobatan tuberkulosis terbagi menjadi 2 fase intensif (2-3 bulan) dan
fase lanjutan 4 atau 7 bulan.Paduan obat yang digunakan terdiri atas paduan obat
utama dan tambahan. Obat Anti Tuberkulosis (OAT) Obat yang di pakai :
1. Jenis obat utama (lini 1) yang digunakan adalah : Rifampisin, INH,
Pirazinamid, Streptomisin, Etambutol
2. Kombinasi dosis tetap (fixed dose combination) kombinasi dosis tetap ini
terdiri atas :
a. Empat obat anti tuberkulosis dalam satu tablet, yaitu rifampisin 150 mg,
isoniasid 75 mg, pirazinamid 400 mg dan etambutol 275 mg dan,
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
8
b. Tiga obat anti tuberkulosis dalam satu tablet, yaitu rifampisin 150 mg,
isoniazid 75 mg dan pirazinamid 400 mg.
3. Jenis obat tambahan lainnya (lini 2)
Obat yang digunakan untuk TBC digolongkan atas dua kelompok yaitu :
1. Obat primer : INH (isoniazid), Rifampisin, Etambutol, Streptomisin,
Pirazinamid.
Memperlihatkan efektifitas yang tinggi dengan toksisitas yang masih dapat
ditolerir, sebagian besar penderita dapat disembuhkan dengan obat-obat ini.
2. Obat sekunder : Exionamid, Paraaminosalisilat, Sikloserin, Amikasin,
Kapreomisin dan Kanamisin.
Tabel 1. Dosis obat antituberkulosis (OAT)
Obat
Dosisharian
Dosis2x/minggu
Dosis3x/minggu
(mg/kgbb/hari)
(mg/kgbb/hari)
(mg/kgbb/hari)
INH
4-6(maks300 mg)
15-40(maks900mg)
15-40 (maks. 900mg)
Rifampisin
8-12 (maks. 600 mg)
10-20(maks600mg)
15-20 (maks. 600 mg)
Pirazinamid
20-30 (maks2 g)
50-70 (maks4 g)
15-30 (mak 3 g)
Etambutol
15-20 (maks2,5 g)
50 (maks2,5 g)
15-25 (maks 2,5 g)
Streptomisin
12-18 (maks1 g)
25-40 (maks1,5 g)
25-40 (maks1,5 g)
C. Jenis obat anti tuberculosis (OAT)
1. Isoniazid
Dosis. 5-15mg/kgbb/hari,maksimum 300 mg satu kali sehari, anak anak
10 mg per berat badan sampai 300 mg, satu kali sehari. Untuk pengobatan TB
bagi orang dewasa sesuaidengan petunjuk dokter / petugas kesehatan
lainnya.Umumnya dipakai bersama dengan obat anti tuberkulosis lainnya.
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
9
Dalam kombinasi biasa dipakai 300 mg satu kali sehari, atau 15 mgper kg
berat badan sampai dengan 900 mg, kadang kadang 2 kali atau 3 kali
seminggu. Untuk anak dengan dosis 10 20 mg per kg berat badan.Atau 20 –
40 mg per kg berat badan sampai 900 mg, 2 atau 3 kali seminggu.
Kerja Obat. Bersifat bakterisid, dapat membunuh 90% populasi kuman
dalam beberapa hari pertama pengobatan. Efektif terhadap kuman dalam
keadaan metabolik aktif, yaitu kuman yang sedang berkembang. Mekanisme
kerja berdasarkan terganggunya sintesa mycolic acid, yang diperlukan untuk
membangun dinding bakteri (Depkes, 2004)
2. Rifampisin
Dosis Untuk dewasa 10-20mg/kgbb/hari, dosis maksimum 600 mg satu
kali sehari, atau 600 mg 2 – 3 kali seminggu. Rifampisin harus diberikan
bersama dengan obat anti tuberkulosis lain. Bayi dan anak anak, dosis
diberikan dokter / tenaga 46 kesehatan lain berdasarkan atas berat badan yang
diberikan satu kali sehari maupun 2-3 kali seminggu. Biasanya diberikan 7,5 –
15 mg per kg berat badan. Anjuran Ikatan Dokter Anak Indonesia adalah 75
mg untukanak < 10 kg, 150 mg untuk 10 – 20 kg, dan 300 mg untuk 20 -33
kg.
Kerja Obat Bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman semi-dormant
yang tidak dapat dibunuh oleh isoniazid.Mekanisme kerja, Berdasarkan
perintangan spesifik dari suatu enzim bakteri Ribose Nukleotida Acid (RNA)polimerase sehingga sintesis RNA terganggu (Depkes RI, 2004).
3. Pirazinamid
Dosis.Dewasa 15-25mg/kg bb/hari, dosis maksimum 2gr. Obat ini
dipakai bersamaan dengan obat anti tuberkulosis lainnya.
Kerja Obat Bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman yang berada
dalam
sel
dengan
suasana
asam.Mekanisme
kerja,
berdasarkan
pengubahannya menjadi asam pyrazinamidase yang berasal dari basil
tuberkulosa (Depkes RI, 2004).
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
10
4. Etambutol
Dosis. Untuk dewasa dananak berumur diatas 13 tahun, 15 -25 mg per
kg berat badan, satu kali sehari.Untuk pengobatan awal diberikan 15 mg / kg
berat badan, dan pengobatan lanjutan25 mg per kg berat badan. Kadang
kadang dokter juga memberikan 50 mg per kg berat badan sampai total 2,5
gram dua kali seminggu.(800 – 1200mg/ hari).Obat ini harus diberikan
bersama dengan obat anti tuberkulosis lainnya. Tidak diberikan untuk anak
dibawah 13 tahun dan bayi.
Kerja Obat. Bersifat bakteriostatik, dengan menekan pertumbuhan
kuman TB yang telah resisten terhadap Isoniazid dan streptomisin.Mekanisme
kerja, berdasarkan penghambatan sintesa RNA pada kuman yang sedang
membelah, juga menghindarkan terbentuknya mycolic acidpada dinding sel
(Depkes RI, 2004).
5. Streptomisin
Dosis Obat ini hanya digunakan melalui suntikan intra muskular, setelah
dilakukan uji sensitifitas.Dosis yang direkomendasikan untuk dewasa adalah
15 mg per kg berat badan maksimum 1 gram setiap hari, atau 25 – 30 mg per
kg berat badan, maksimum 1,5 gram 2 – 3 kali seminggu. Untuk anak 20 – 40
mg per kg berat badan maksimum 1 gram satu kali sehari, atau 25– 30 mg per
kg berat badan 2 – 3 kali seminggu. Jumlah total pengobatan tidak lebih dari
120 gram.
Kerja Obat Bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman yang sedang
membelah. Mekanisme kerja berdasarkan penghambatan sintesa protein
kuman dengan jalan pengikatan pada RNA ribosomal (Depkes RI, 2005:
25,41-55).
D. Pengaruh obat-obat TB terhadap sistem imun
OAT telah diketahui dapat menimbulkan berbagai macam efek kelainan
hematologis. Pada penderita tuberkulosis yang akan mendapat OAT, sebaiknya
dilakukan pemeriksaan hematologis awal sebagai data dasar. Pada pemberian
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
11
OAT
sebaiknya
dilakukan
pemantauan pemeriksaan hematologis untuk
mendeteksi adanya efek samping tersebut.
Obat Isoniazid, rifampisin dapat menimbulkan kelainan yaitu lekopeni
yang merupakan gangguan penurunan jumlah lekosit di bawah 4000/mm3 Pada
umumnya lekopeni disebabkan karena penurunan jumlah netrofil (netropeni).
Pada lekopeni berat, penurunan jumlah netrofil dapat disertai penurunan limfosit
dan monosit. Kemudian pirazinamid dapat menyebabkan anemi sideroblastik.
E. Peran system imun terhadap terapi TB
Tuberkulosis dapat menimbulkan kelainan hematologi, baik sel-sel
hematopoiesis maupun komponen plasma.Kelainan-kelainan tersebut sangat
bervariasi dan kompleks. Kelainan-kelainan hematologis ini merupakan bukti
yang berharga sebagai petanda diagnosis, pentunjuk adanya komplikasi atau
merupakan komplikasi obat-obat anti tuberkulosis (OAT). Leukosit merupakan
sel darah putih yang berfungsi untuk kekebalan tubuh yaitu untuk melawan
penyakit infeksi dan benda asing. Lekosit ditemukan pada 8 % penderita
tuberculosis dengan infiltrasi ke sumsum tulang (Oehadian, 2003).
Fagositosis Makrofag terhadap M. tuberculosis Makrofag sebagai sel
pertahanan dapat melakukan aktivitasnya dengan berbagai cara yaitu fagositosis
dan destruksi mikrorganisme, kemotaksis, sebagai sel penyaji antigen, mensekresi
enzim dan substansi biologis yang lain serta mengontrol pertumbuhan sel tumor
(Lewis dan McGee, 1992 ; Jawetz dan Adelberg’s, 2001).
Aktivasi makrofag merupakan fenomena yang kompleks. Makrofag yang
teraktivasi menunjukkan kemampuan yang meningkat untuk membunuh beberapa
jenis mikroorganisme, tetapi peningkatan kemampuan membunuh ini tidak
berlaku bagi sel sasaran yang lain (Kresno, 2001).
Makrofag
alveoli
yang
berasal
dari
sumsum
tulang
dalam
pembentukannya akan melalui beberapa stadium yang dimulai dari monoblast,
promonosit dan akhirnya membentuk monosit. Monosit akan memasuki sirkulasi
darahdan setelah mencapai kapiler alveoli sebagian akan bermigrasi ke dalam
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
12
rongga al-veoli dan selanjutnya berfungsi sebagai makrofag alveoli yang akan
memulai respon imun (Kresno, 2001).
Makrofag berperan penting pada respon imun bersama-sama dengan APC
(Antigen Presenting Cell) yang lain akan memproses dan menampilkan antigen
kepada sel T sehingga menimbulkan respon imun. Pada proses fagositosis dan
imun rekognisi akan melibatkan beberapa reseptor yang terdapat pada permukaan
makrofag dan dinding sel bakteri diantaranya adalah reseptor komplemen,
reseptor mannosa dan scavenger reseptor. Pada dinding bakteri yang terlibat
diantaranya adalah lipoprotein M. tuberculosis,Lipoarabinomannan (LAM).Ikatan
dengan Toll-like reseptor (TLRs) pada imun rekognisi dapat terjadi pada
permukaan sel atau pada fagosom (Aston, 1998; Crevel, 2002). Setelah terjadi
kontak dengan bakteri maka membran sel makrofag akanmengadakan invaginasi
kemudian membentuk vakuola yang akan menyelimuti seluruhkuman. Vakuola
akan membentuk fagolisosom setelah mengadakan fusi dengan lisosom yang
mengandung enzim hidrofilik yang aktif pada suasana asam. Akibatnya sel-sel
bakteri akan dicerna di dalam vakuola dan debris yang terbentuk akan disekresi
secara eksositosis.
Pada infeksi tuberkulosis bakteri ini tidak selalu dapat dicerna oleh
makrofag, bahkan bakteri dapat bermultiplikasi setelah beradaptasi secara
biokimiawi dan biofisika dengan lingkungan yang ada dalam fagolisosom.
Sebagian bakteri akan mati dan sisanya akan bermultiplikasi kembali sampai
mencapai jumlah yang besar (Matthes, 1994).
F. Staphylococus aureus
Staphylococus merupakan bakteri gram positif yang hidup sebagai flora
normal dalam tubuh manusia. Pada manusia yang sehat, bakteri S. aureus banyak
terdapat dalam hidung atau tenggorokan (50%), tangan (50-30%), dan pada kulit
(20%) (Fitri, 2012).
Staphylococus aureus berbentuk bulat dan tersusun dalam kluster yang
tidak teratur, mengandung anti gen polisakarida dan protein zat lain yang penting
dalam struktur dinding sel. Bakteri ini dapat memproduksi enzim koagulase yang
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
13
mengkatalis perubhan fibrinogen menjadi fibrin yang dapat membantu organisme
ini untuk membentuk barisan perlindungan. (Prasetyo, 2012). Selain itu bakteri ini
dapat memproduksi protein A yang berikatan dengan Fc dan IgG, selain itu juga
menghambat opsonisasi (Playfair et al, 2012).
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
TINJAUAN PUSTAKA
A. Tuberculosis
Tuberculosis adalah penyakit menular langsung yang dapat disebabkan
oleh mycobacterium tuberculosis,yang semakin besar (80%) menyerang paruparu. Mycobacterium tuberculosis termasuk basil gram positif, berbentuk
batang,dinding selnya mengandung komplek lipida-glikolipida serta lilin (wax)
yang sulit ditembus zat kimia.Umumnya Mycobacterium tuberculosis menyerang
paru dan sebagian kecil organ tubuh lain.Kuman ini mempunyai sifat khusus,
yakni tahan terhadap asam perwarnaan, hal ini dipakai untuk identifikasi dahak
secara mikroskopis. Sehingga disebut sebagai Basil Tahan Asam (BTA).
Mycobacterium tuberculosiss cepat mati dengan matahari langsung, tetapi dapat
bertahan hidup pada tempat yang gelap dan lembab (Depkes RI, 2005).
Dalam jaringan tubuh, kuman dapat dormant (tertidur sampai beberapa
tahun). TB timbul berdasarkan kemampuannya untuk memperbanyak diri di
dalam sel-sel fagosit. Sumber penularan adalah penderita TBBTA positif pada
waktu batuk atau bersin, penderita menyebarkan kuman ke udara dalam bentuk
droplet (percikan dahak). Droplet yang mengandung kuman dapat bertahan di
udara pada suhu kamar selama beberapa jam. Orang dapat terinfeksi jika droplet
tersebut terhirup kedalam saluran pernafasan, sehingga penularan TB tidak terjadi
melalui perlengkapan makan, baju, dan perlengkapan tidur. Setelah kuman TB
masuk kedalam tubuh manusia melalui pernafasan, kuman TB tersebut dapat
menyebar dari paru kebagian tubuh lainnya, melalui sistem peredaran darah,
sistem saluran limfe, saluran nafas, atau penyebaran langsung ke bagian-bagian
tubuh lainnya (Depkes RI,2005).
Daya penularan dari seorang penderita ditentukan oleh banyaknya kuman
yang dikeluarkan dari parunya. Makin tinggi derajat positif hasil pemeriksaan
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
5
dahak, makin menular penderita tersebut. Bila hasil pemeriksaan dahak negatif
(tidak terlihat kuman), maka penderita tersebut dianggap tidak menular.
Kemungkinan seseorang terinfeksi TB ditentukan oleh konsentrasi droplet dalam
udara dan lamanya menghirup udara tersebut.Secara klinis, TB dapat terjadi
melalui infeksi primer dan paska primer.Infeksi primer terjadi saat seseorang
terkena kuman TB untuk pertama kalinya. Setelah terjadi infeksi melalui saluran
pernafasan, di dalam alveoli (gelembung paru) terjadi peradangan. Hal ini
disebabkan oleh kuman TB yang berkembang biak dengan cara pembelahan diri
di paru. Waktu terjadinya infeksi hingga pembentukan komplek primer adalah
sekitar 4-6 minggu (Aditama, 2006).
Kelanjutan infeksi primer tergantung dari jumlah kuman yang masuk dan
respon daya tahan tubuh dapat menghentikan perkembangan kuman TB dengan
cara menyelubungi kuman dengan jaringan pengikat. Ada beberapa kuman yang
menetap sebagai “persister” atau “dormant”, sehingga daya tahan tubuh tidak
dapat menghentikan perkembangbiakan kuman, akibatnya yang bersangkutan
akan menjadi penderita TB dalam beberapa bulan. Pada infeksi primer ini biasa
menjadi abses (terselubung) dan berlangsung tanpa gejala, hanya batuk dan nafas
berbunyi. Tetapi pada orang-orang dengan sistem imun lemah dapat timbul radang
paru hebat, ciri-cirinya batuk kronik dan bersifat sangat menular. Masa inkubasi
sekitar 6 bulan.Infeksi paska primer terjadi setelah beberapa bulan atau
tahunsetelah infeksi primer.Ciri khas TB paska primer adalah kerusakan paru
yang luas dengan terjadinya kavitas atau efusi pleura.Seseorang yang terinfeksi
kuman TB belum tentu sakit atau tidak menularkan kuman TB. Proses selanjutnya
ditentukan oleh berbagai faktor risiko. Kemungkinan untuk terinfeksi TB,
tergantung pada :
1. Kepadatan droplet nucleiyang infeksius per volume udara
2. Lamanya kontak dengan droplet nuclei
3. Kedekatan denganpenderita TB (Aditama, 2004).
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
6
Risiko terinfeksi TB sebagian besar adalah faktor risikoexternal, terutama
adalah faktor lingkungan seperti rumah tidak sehat, pemukiman padat dan kumuh.
Sedangkan risiko menjadi sakit TB, sebagian besar adalah faktor internal dalam
tubuh penderita sendiri yang disebabkan oleh terganggunya sistem kekebalan
dalam.Pada penderita TB sering terjadi komplikasi dan resistensi. Komplikasi
berikut sering terjadi pada penderita stadium lanjut:
1. Hemoptisis berat (pendarahan dari saluran nafas bawah) yang mengakibatkan
kematian karena syok hipovolemik atau tersumbatnya jalan nafas.
2. Kolaps dari lobus akibat retraksi bronkial
3. Bronkietaksis (pelebaran bronkus setempat) dan fibrosis (pembentukan
jaringan ikat pada proses pemulihan atau reaktif) pada paru.
4. Pneumotorak (adanya udara didalam rongga pleura) spontan: kolaps spontan
karena kerusakan jaringan paru.
5. Penyebaran infeksi ke organ lain seperti otak, tulang, persendian, ginjal dan
sebagainya.
6. Insufisiensi Kardio Pulmoner (Cardio Pulmonary Insufficiency). Penderita yang
mengalam komplikasi berat perlu perawatan di rumah sakit.
Penderita TB paru dengan kerusakan jaringan luas yang telah sembuh
(BTA Negatif) masih bisa mengalami batuk darah.Keadaan ini seringkali
dikelirukan dengan kasus kambuh. Pada kasus seperti ini, pengobatan dengan
OAT tidak diperlukan, tapi cukup diberikan pengobatan simtomatis.Bila
perdarahan berat, 15penderita harus dirujuk ke unit spesialistik.Resistensi
terhadap OAT terjadi umumnya karena penggunaan OAT yang tidak sesuai
(WHO, 2010).
Resistensi dapat terjadi karena penderita yang menggunakan obat tidak
sesuai atau patuh dengan jadwal atau dosis. Dapat pula terjadi karena mutu obat
yang dibawah standar.Resistensi ini menyebabkan jenis obat yang biasa dipakai
sesuai pedoman pengobatan tidak lagi dapat membunuh kuman. Dampak,
disamping kemungkinan terjadi penularan kepada orang disekitar penderita, juga
memerlukan biaya yang lebih mahal dalam pengobatan tahap berikutnya. Dalam
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
7
hal inilah dituntut peran Apoteker dalam membantu penderita untuk menjadi lebih
taat dan patuh melalui penggunaan yang tepat dan adekuat (Depkes RI, 2005)
B. Regimen Pengobatan Tuberculosis
Penggunaan obat anti TB yang dipakai dalam pengobatan TB adalah
adalah
antibiotik
dan
anti
infeksi
sintesis
untuk
membunuh
kuman
Mycobacterium.Aktivitas obat TB didasarkan atas tiga mekanisme, yaitu aktivitas
membunuh bakteri, aktivitas sterilisasi, dan mencegah yang umum dipakai adalah
Isoniazid, Etambutol, Rifampisisn, Pirazinamid dan Streptomisin. Kelompok obat
ini disebut sebagai obat primer.Isoniazid adalah obat TB yang paling poten dalam
hal membunuh bakteri dibandingkan dengan rifampisin dan streptomisin (WHO,
2010).
Rifampisisn dan pirazinamid paling poten dalam mekanisme sterilisasi.
Sedangkan obat lain yang juga pernah dipakai adalah Natrium Para Amino
Salisilat, Kapreomisin, Sikloserin, Etionamid, Kanamisin, Rifapentin dan
Rifabutin. Natrium Para Amino Salisilat, Kapreomisin, Sikloserin, Etionamid, dan
Kanamisin umumnya mempunyai efek yang lebih toksik, kurang efektif, dan
dipakai jika obat primer sudah resisten. Rifapentin dan Rifabutin digunakan
sebagai alternatif untuk Rifamisin dalam pengobatan kombinasi anti tuberculosis
(WHO, 2010).
Pengobatan tuberkulosis terbagi menjadi 2 fase intensif (2-3 bulan) dan
fase lanjutan 4 atau 7 bulan.Paduan obat yang digunakan terdiri atas paduan obat
utama dan tambahan. Obat Anti Tuberkulosis (OAT) Obat yang di pakai :
1. Jenis obat utama (lini 1) yang digunakan adalah : Rifampisin, INH,
Pirazinamid, Streptomisin, Etambutol
2. Kombinasi dosis tetap (fixed dose combination) kombinasi dosis tetap ini
terdiri atas :
a. Empat obat anti tuberkulosis dalam satu tablet, yaitu rifampisin 150 mg,
isoniasid 75 mg, pirazinamid 400 mg dan etambutol 275 mg dan,
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
8
b. Tiga obat anti tuberkulosis dalam satu tablet, yaitu rifampisin 150 mg,
isoniazid 75 mg dan pirazinamid 400 mg.
3. Jenis obat tambahan lainnya (lini 2)
Obat yang digunakan untuk TBC digolongkan atas dua kelompok yaitu :
1. Obat primer : INH (isoniazid), Rifampisin, Etambutol, Streptomisin,
Pirazinamid.
Memperlihatkan efektifitas yang tinggi dengan toksisitas yang masih dapat
ditolerir, sebagian besar penderita dapat disembuhkan dengan obat-obat ini.
2. Obat sekunder : Exionamid, Paraaminosalisilat, Sikloserin, Amikasin,
Kapreomisin dan Kanamisin.
Tabel 1. Dosis obat antituberkulosis (OAT)
Obat
Dosisharian
Dosis2x/minggu
Dosis3x/minggu
(mg/kgbb/hari)
(mg/kgbb/hari)
(mg/kgbb/hari)
INH
4-6(maks300 mg)
15-40(maks900mg)
15-40 (maks. 900mg)
Rifampisin
8-12 (maks. 600 mg)
10-20(maks600mg)
15-20 (maks. 600 mg)
Pirazinamid
20-30 (maks2 g)
50-70 (maks4 g)
15-30 (mak 3 g)
Etambutol
15-20 (maks2,5 g)
50 (maks2,5 g)
15-25 (maks 2,5 g)
Streptomisin
12-18 (maks1 g)
25-40 (maks1,5 g)
25-40 (maks1,5 g)
C. Jenis obat anti tuberculosis (OAT)
1. Isoniazid
Dosis. 5-15mg/kgbb/hari,maksimum 300 mg satu kali sehari, anak anak
10 mg per berat badan sampai 300 mg, satu kali sehari. Untuk pengobatan TB
bagi orang dewasa sesuaidengan petunjuk dokter / petugas kesehatan
lainnya.Umumnya dipakai bersama dengan obat anti tuberkulosis lainnya.
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
9
Dalam kombinasi biasa dipakai 300 mg satu kali sehari, atau 15 mgper kg
berat badan sampai dengan 900 mg, kadang kadang 2 kali atau 3 kali
seminggu. Untuk anak dengan dosis 10 20 mg per kg berat badan.Atau 20 –
40 mg per kg berat badan sampai 900 mg, 2 atau 3 kali seminggu.
Kerja Obat. Bersifat bakterisid, dapat membunuh 90% populasi kuman
dalam beberapa hari pertama pengobatan. Efektif terhadap kuman dalam
keadaan metabolik aktif, yaitu kuman yang sedang berkembang. Mekanisme
kerja berdasarkan terganggunya sintesa mycolic acid, yang diperlukan untuk
membangun dinding bakteri (Depkes, 2004)
2. Rifampisin
Dosis Untuk dewasa 10-20mg/kgbb/hari, dosis maksimum 600 mg satu
kali sehari, atau 600 mg 2 – 3 kali seminggu. Rifampisin harus diberikan
bersama dengan obat anti tuberkulosis lain. Bayi dan anak anak, dosis
diberikan dokter / tenaga 46 kesehatan lain berdasarkan atas berat badan yang
diberikan satu kali sehari maupun 2-3 kali seminggu. Biasanya diberikan 7,5 –
15 mg per kg berat badan. Anjuran Ikatan Dokter Anak Indonesia adalah 75
mg untukanak < 10 kg, 150 mg untuk 10 – 20 kg, dan 300 mg untuk 20 -33
kg.
Kerja Obat Bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman semi-dormant
yang tidak dapat dibunuh oleh isoniazid.Mekanisme kerja, Berdasarkan
perintangan spesifik dari suatu enzim bakteri Ribose Nukleotida Acid (RNA)polimerase sehingga sintesis RNA terganggu (Depkes RI, 2004).
3. Pirazinamid
Dosis.Dewasa 15-25mg/kg bb/hari, dosis maksimum 2gr. Obat ini
dipakai bersamaan dengan obat anti tuberkulosis lainnya.
Kerja Obat Bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman yang berada
dalam
sel
dengan
suasana
asam.Mekanisme
kerja,
berdasarkan
pengubahannya menjadi asam pyrazinamidase yang berasal dari basil
tuberkulosa (Depkes RI, 2004).
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
10
4. Etambutol
Dosis. Untuk dewasa dananak berumur diatas 13 tahun, 15 -25 mg per
kg berat badan, satu kali sehari.Untuk pengobatan awal diberikan 15 mg / kg
berat badan, dan pengobatan lanjutan25 mg per kg berat badan. Kadang
kadang dokter juga memberikan 50 mg per kg berat badan sampai total 2,5
gram dua kali seminggu.(800 – 1200mg/ hari).Obat ini harus diberikan
bersama dengan obat anti tuberkulosis lainnya. Tidak diberikan untuk anak
dibawah 13 tahun dan bayi.
Kerja Obat. Bersifat bakteriostatik, dengan menekan pertumbuhan
kuman TB yang telah resisten terhadap Isoniazid dan streptomisin.Mekanisme
kerja, berdasarkan penghambatan sintesa RNA pada kuman yang sedang
membelah, juga menghindarkan terbentuknya mycolic acidpada dinding sel
(Depkes RI, 2004).
5. Streptomisin
Dosis Obat ini hanya digunakan melalui suntikan intra muskular, setelah
dilakukan uji sensitifitas.Dosis yang direkomendasikan untuk dewasa adalah
15 mg per kg berat badan maksimum 1 gram setiap hari, atau 25 – 30 mg per
kg berat badan, maksimum 1,5 gram 2 – 3 kali seminggu. Untuk anak 20 – 40
mg per kg berat badan maksimum 1 gram satu kali sehari, atau 25– 30 mg per
kg berat badan 2 – 3 kali seminggu. Jumlah total pengobatan tidak lebih dari
120 gram.
Kerja Obat Bersifat bakterisid, dapat membunuh kuman yang sedang
membelah. Mekanisme kerja berdasarkan penghambatan sintesa protein
kuman dengan jalan pengikatan pada RNA ribosomal (Depkes RI, 2005:
25,41-55).
D. Pengaruh obat-obat TB terhadap sistem imun
OAT telah diketahui dapat menimbulkan berbagai macam efek kelainan
hematologis. Pada penderita tuberkulosis yang akan mendapat OAT, sebaiknya
dilakukan pemeriksaan hematologis awal sebagai data dasar. Pada pemberian
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
11
OAT
sebaiknya
dilakukan
pemantauan pemeriksaan hematologis untuk
mendeteksi adanya efek samping tersebut.
Obat Isoniazid, rifampisin dapat menimbulkan kelainan yaitu lekopeni
yang merupakan gangguan penurunan jumlah lekosit di bawah 4000/mm3 Pada
umumnya lekopeni disebabkan karena penurunan jumlah netrofil (netropeni).
Pada lekopeni berat, penurunan jumlah netrofil dapat disertai penurunan limfosit
dan monosit. Kemudian pirazinamid dapat menyebabkan anemi sideroblastik.
E. Peran system imun terhadap terapi TB
Tuberkulosis dapat menimbulkan kelainan hematologi, baik sel-sel
hematopoiesis maupun komponen plasma.Kelainan-kelainan tersebut sangat
bervariasi dan kompleks. Kelainan-kelainan hematologis ini merupakan bukti
yang berharga sebagai petanda diagnosis, pentunjuk adanya komplikasi atau
merupakan komplikasi obat-obat anti tuberkulosis (OAT). Leukosit merupakan
sel darah putih yang berfungsi untuk kekebalan tubuh yaitu untuk melawan
penyakit infeksi dan benda asing. Lekosit ditemukan pada 8 % penderita
tuberculosis dengan infiltrasi ke sumsum tulang (Oehadian, 2003).
Fagositosis Makrofag terhadap M. tuberculosis Makrofag sebagai sel
pertahanan dapat melakukan aktivitasnya dengan berbagai cara yaitu fagositosis
dan destruksi mikrorganisme, kemotaksis, sebagai sel penyaji antigen, mensekresi
enzim dan substansi biologis yang lain serta mengontrol pertumbuhan sel tumor
(Lewis dan McGee, 1992 ; Jawetz dan Adelberg’s, 2001).
Aktivasi makrofag merupakan fenomena yang kompleks. Makrofag yang
teraktivasi menunjukkan kemampuan yang meningkat untuk membunuh beberapa
jenis mikroorganisme, tetapi peningkatan kemampuan membunuh ini tidak
berlaku bagi sel sasaran yang lain (Kresno, 2001).
Makrofag
alveoli
yang
berasal
dari
sumsum
tulang
dalam
pembentukannya akan melalui beberapa stadium yang dimulai dari monoblast,
promonosit dan akhirnya membentuk monosit. Monosit akan memasuki sirkulasi
darahdan setelah mencapai kapiler alveoli sebagian akan bermigrasi ke dalam
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
12
rongga al-veoli dan selanjutnya berfungsi sebagai makrofag alveoli yang akan
memulai respon imun (Kresno, 2001).
Makrofag berperan penting pada respon imun bersama-sama dengan APC
(Antigen Presenting Cell) yang lain akan memproses dan menampilkan antigen
kepada sel T sehingga menimbulkan respon imun. Pada proses fagositosis dan
imun rekognisi akan melibatkan beberapa reseptor yang terdapat pada permukaan
makrofag dan dinding sel bakteri diantaranya adalah reseptor komplemen,
reseptor mannosa dan scavenger reseptor. Pada dinding bakteri yang terlibat
diantaranya adalah lipoprotein M. tuberculosis,Lipoarabinomannan (LAM).Ikatan
dengan Toll-like reseptor (TLRs) pada imun rekognisi dapat terjadi pada
permukaan sel atau pada fagosom (Aston, 1998; Crevel, 2002). Setelah terjadi
kontak dengan bakteri maka membran sel makrofag akanmengadakan invaginasi
kemudian membentuk vakuola yang akan menyelimuti seluruhkuman. Vakuola
akan membentuk fagolisosom setelah mengadakan fusi dengan lisosom yang
mengandung enzim hidrofilik yang aktif pada suasana asam. Akibatnya sel-sel
bakteri akan dicerna di dalam vakuola dan debris yang terbentuk akan disekresi
secara eksositosis.
Pada infeksi tuberkulosis bakteri ini tidak selalu dapat dicerna oleh
makrofag, bahkan bakteri dapat bermultiplikasi setelah beradaptasi secara
biokimiawi dan biofisika dengan lingkungan yang ada dalam fagolisosom.
Sebagian bakteri akan mati dan sisanya akan bermultiplikasi kembali sampai
mencapai jumlah yang besar (Matthes, 1994).
F. Staphylococus aureus
Staphylococus merupakan bakteri gram positif yang hidup sebagai flora
normal dalam tubuh manusia. Pada manusia yang sehat, bakteri S. aureus banyak
terdapat dalam hidung atau tenggorokan (50%), tangan (50-30%), dan pada kulit
(20%) (Fitri, 2012).
Staphylococus aureus berbentuk bulat dan tersusun dalam kluster yang
tidak teratur, mengandung anti gen polisakarida dan protein zat lain yang penting
dalam struktur dinding sel. Bakteri ini dapat memproduksi enzim koagulase yang
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015
13
mengkatalis perubhan fibrinogen menjadi fibrin yang dapat membantu organisme
ini untuk membentuk barisan perlindungan. (Prasetyo, 2012). Selain itu bakteri ini
dapat memproduksi protein A yang berikatan dengan Fc dan IgG, selain itu juga
menghambat opsonisasi (Playfair et al, 2012).
UJI IN VIVO PENGARUH …, SITI MARFUNGA, FAKULTAS FARMASI UMP, 2015