Kontrol Optimal Model Pertumbuhan Kanker Kandung Kemih dengan Imunoterapi BCG
Kontrol Optimal Model Pertumbuhan Kanker Kandung Kemih
dengan Imunoterapi BCG
Cintya Dewi
Jurusan Matematika, F.MIPA, Universitas Brawijaya
Email: cintyadewi_01@yahoo.co.id
Abstrak. Pada artikel ini dibahas kontrol optimal model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan imunoterapi
BCG ( Ba sil Ca lmette Guer in ). Tujuan kontrol optimal ini adalah untuk menentukan jumlah vaksin BCG yang
diberikan selama pengobatan agar pertumbuhan sel kanker kandung kemih d apat ditekan. Kontrol optimal
diperoleh dengan menerapkan prinsip Pontryagin. Selanjutnya masalah kontrol optimal diselesaikan secara
numerik dengan metode Sweep Maju-Mundur. Simulasi numerik menunjukkan keefektifan vaksinasi dalam
mengontrol pertumbuhan sel kanker sehingga dapat meminimumkan jumlah sel kanker yang belum terinfeksi
BCG, meningkatkan jumlah sel kanker yang sembuh dan meminimumkan biaya vaksinasi. .
Ka ta Kunci: imunotera pi BCG, ka nker ka ndung kemih, kontrol optima l, metode Sweep Ma ju-Mundur, prinsip
Pontrya gin
1. PENDAHULUAN
Kandung kemih adalah organ otot berongga yang terletak di daerah yang dikelilingi oleh tulang
pinggul, sebuah daerah yang disebut panggul. Kandung kemih berfungsi sebagai bendungan untuk
mengumpulkan urin dari ginjal. Dinding kandung kemih dibentuk oleh sel transisional, yang
memungkinkan kandung kemih dapat merenggang saat penuh oleh urin, dan berkontraksi saat urin
keluar melalui uretra.Sel transisional dapat berkembang abnormal membentuk semacam kutil yang
menempel di dinding kandung kemih dan menyebabkan kanker kandung kemih. Kanker biasanya
timbul pada bagian dasar kandung kemih. Salah satu cara mengobati kanker kandung kemih adalah
dengan imunoterapi.
Sistem imun yang merupakan senjata ampuh menghadapi kanker kandung kemih dapat
diaktivasi oleh vaksin BCG. Keberhasilan terapi BCG untuk pengobatan kanker kandung kemih
bergantung pada interaksi antara populasi tumor, vaksin BCG dan sistem kekebalan tubuh. Interaksi
tersebut telah banyak dipaparkan dalam beberapa model matematika.
Model matematika yang menjelaskan interaksi kanker dan dinamika kekebalan tubuh dengan
imunoterapi BCG dapat direpresentasikan sebagai sistem persamaan diferensial biasa nonlinear
dengan empat variabel tak bebas yang meliputi BCG
, sel efektor
, sel kanker yang terinfeksi
BCG
dan sel kanker yang tidak terinfeksi BCG
. Mendrazitsky dkk. pada 2007, memodelkan
interaksi antara pertumbuhan kanker dan imunoterapi BCG dengan mengasumsikan laju pemberian
vaksin BCG konstan, . Pada artikel ini, model tersebut dimodifikasi dengan melibatkan variabel
kontrol,
, pada imunoterapi BCG. Kemudian hasil analisis disimulasikan dengan metode Sweep
Maju-Mundur menggunakan software Matlab.
2. MODEL MATEMATIKA
Pada bab ini dibahas formulasi model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan
imunoterapi BCG setelah dilibatkan variabel kontrol optimal. Suatu persamaan diferensial biasa
nonlinear menggambarkan interaksi antara sel-sel kanker di dalam kandung kemih dan sistem
kekebalan tubuh sebagai akibat dari imunoterapi BCG. Model sel kanker dibagi menjadi dua sub
populasi yaitu sel-sel yang telah terinfeksi BCG
dan sel-sel yang belum terinfeksi BCG
dengan jumlah sel kanker adalah
. BCG (B) merangsang sel-sel efektor (E) sistem
kekebalan tubuh melalui aktivasi APC (Antigen Presenting Cell). Selain itu BCG juga menginfeksi sel
tumor yang belum terinfeksi (Tu) yang merekrut sel efektor ke kandung kemih. Sel tumor yang telah
terinfeksi (Ti) dihancurkan oleh sel efektor.
Mendrazitsky dkk. (2007) memodelkan interaksi antara pertumbuhan kanker dan imunoterapi
BCG sebagai sistem persamaan diferensial biasa nonlinear berikut.
(1)
Laju pemberian vaksin BCG yang awalnya konstan, , dimodifikasi dengan melibatkan variabel
kontrol optimal yang dinyatakan dengan
dan efektifitas pengobatan dinyatakan dengan .
Sehingga sistem persamaan (1) menjadi
(2)
dengan
dan
merupakan parameter positif.
3. KONTROL OPTIMAL
Teori kontrol optimal pada model penyakit telah banyak dijelaskan, salah satunya dalam artikel
Neilan dan Lenhart (2010). Kontrol optimal model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan
imunoterapi BCG bertujuan untuk meminimumkan jumlah sel yang belum terinfeksi BCG dan jumlah
vaksin BCG yang diberikan selama pengobatan dengan fungsi tujuan sebagai berikut
∫
dengan kendala sistem persamaan (2). Sedangkan adalah bobot vaksinasi pada selang waktu nol
sampai Kemudian akan ditentukan sehingga berlaku
[
dengan
]
Selanjutnya, untuk mendapatkan kontrol optimal maka dibentuk fungsi Hamilton yaitu
(
)
Menurut prinsip Pontryagin, fungsi Hamilton mencapai solusi optimal jika persamaan state dan
costate serta kondisi stationer terpenuhi sebagai berikut.
i.
Persamaan State
Persamaan (2) merupakan persamaan state dengan kondisi awal
dan
.
ii.
Persamaan Costate
dengan kondisi tranversal
iii.
Kondisi Stationer
karena
̅
, diperoleh,
̅
{̅
̅
̅
Jadi, kontrol optimal
dinyatakan sebagai
̅
atau
4. SIMULASI NUMERIK
Untuk memperlihatkan pengaruh kontrol pada sistem persamaan (2), digunakan nilai awal yang
diberikan pada Tabel 1 dan nilai parameter yang diberikan pada Tabel 2.
Tabel 1. Nilai awal
Nilai Awal
0.2
0
0
1.25
Tabel 2. Nilai parameter
Nilai Parameter
0.41
1.25
0.285
1.1
0.12
0.003
0.52
0.02
0.12
2
2
0.7
0.7
1.4
B tanpa kontrol
B dengan kontrol
1.2
0.6
1
0.5
E tanpa kontrol
E dengan kontrol
Ti tanpa kontrol
0.5
0.4
0.8
0.4
Ti (t)
E (t)
B (t)
0.6
0.4
0.2
0
0.3
0.3
0.2
0.2
0.1
0.1
0
0
5
10
15
20
25
Ti dengan kontrol
0.6
0
5
Hari
10
15
20
0
25
0
5
10
Gambar 1. BCG
15
20
25
Hari
Hari
Gambar 2. Sel Efektor
Gambar 3. Kanker terinfeksi
BCG
1.2
18
u*(t) tanpa kontrol
u*(t) dengan kontrol
Tu tanpa kontrol
16
1
Tu dengan kontrol
14
0.8
12
u* (t)
10
Tu (t)
0.6
8
0.4
6
4
0.2
2
0
0
0
5
10
15
20
25
Hari
Gambar 4. Kanker tidak terinfeksi BCG
0
5
10
15
20
25
Hari
Gambar 5. Kontrol Optimal
Gambar 1, 2 dan 3 menunjukkan kepadatan populasi BCG, sel efektor dan sel kanker yang
terinfeksi BCG mengalami kenaikan setelah adanya kontrol optimal. Hal ini menunjukkan pengobatan
yang lebih optimal dibandingnya sebelum adanya kontrol. Gambar 4 menunjukkan kepadatan populasi
kanker tidak terinfeksi BCG semakin turun sesudah dikontrol yang menunjukkan kanker lebih cepat
sembuh. Gambar 5 tampak banyaknya kontrol optimal pada awal pemberian BCG maksimum sampai
sebelum hari ke-5 kemudian bergerak mencapai minimum dan dihentikan pada hari ke-25.
Berkurangnya kontrol optimal menunjukkan semakin lama pemberian BCG pada sel kanker semakin
berkurang karena pasien telah mengalami kesembuhan.
5. KESIMPULAN
Model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan imunoterapi BCG berupa sistem persamaan
diferensial nonlinear dengan empat variabel tak bebas yang melibatkan variabel kontrol,
. Fungsi
tujuan pada kontrol optimal model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan imunoterapi BCG
bertujuan untuk meminimumkan jumlah sel yang belum terinfeksi BCG
dan jumlah vaksin BCG
yang diberikan selama pengobatan. Selanjutnya prinsip Pontryagin diterapkan pada fungsi tersebut
untuk mendapatkan solusi yang optimal. Simulasi numerik menunjukkan keefektifan kontrol dalam
mengoptimalkan vaksin BCG sehingga dapat mengendalikan pertumbuhan kanker kandung kemih.
6. UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kepada Trisilowati, Wuryansari Muharini, Marsudi, Obibit Lestyowati, Sunarko
dan teman-teman Matematika 2010 yang telah memberikan ilmu, motivasi, doa, dukungan dan segala
bantuannya mulai awal sampai penelitian ini selesai.
DAFTAR PUSTAKA
Mendrazitsky, S.B., Shochat, E., dan Stone, L., (2007), Mathematical Model of BCG immunotherapy
in Superficial Bladder Cancer, Bulletin of Mathematical Biology, doi 10.1007/s11538-0079195-z.
Neilan, R.M. dan Lenhart, S., (2010), An Introduction to Optimal Control with an Application in
Disease Modeling, DIMACS Series in Discrete Mathematics and Theoretical Computer Science,
75, hal. 67-81.
dengan Imunoterapi BCG
Cintya Dewi
Jurusan Matematika, F.MIPA, Universitas Brawijaya
Email: cintyadewi_01@yahoo.co.id
Abstrak. Pada artikel ini dibahas kontrol optimal model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan imunoterapi
BCG ( Ba sil Ca lmette Guer in ). Tujuan kontrol optimal ini adalah untuk menentukan jumlah vaksin BCG yang
diberikan selama pengobatan agar pertumbuhan sel kanker kandung kemih d apat ditekan. Kontrol optimal
diperoleh dengan menerapkan prinsip Pontryagin. Selanjutnya masalah kontrol optimal diselesaikan secara
numerik dengan metode Sweep Maju-Mundur. Simulasi numerik menunjukkan keefektifan vaksinasi dalam
mengontrol pertumbuhan sel kanker sehingga dapat meminimumkan jumlah sel kanker yang belum terinfeksi
BCG, meningkatkan jumlah sel kanker yang sembuh dan meminimumkan biaya vaksinasi. .
Ka ta Kunci: imunotera pi BCG, ka nker ka ndung kemih, kontrol optima l, metode Sweep Ma ju-Mundur, prinsip
Pontrya gin
1. PENDAHULUAN
Kandung kemih adalah organ otot berongga yang terletak di daerah yang dikelilingi oleh tulang
pinggul, sebuah daerah yang disebut panggul. Kandung kemih berfungsi sebagai bendungan untuk
mengumpulkan urin dari ginjal. Dinding kandung kemih dibentuk oleh sel transisional, yang
memungkinkan kandung kemih dapat merenggang saat penuh oleh urin, dan berkontraksi saat urin
keluar melalui uretra.Sel transisional dapat berkembang abnormal membentuk semacam kutil yang
menempel di dinding kandung kemih dan menyebabkan kanker kandung kemih. Kanker biasanya
timbul pada bagian dasar kandung kemih. Salah satu cara mengobati kanker kandung kemih adalah
dengan imunoterapi.
Sistem imun yang merupakan senjata ampuh menghadapi kanker kandung kemih dapat
diaktivasi oleh vaksin BCG. Keberhasilan terapi BCG untuk pengobatan kanker kandung kemih
bergantung pada interaksi antara populasi tumor, vaksin BCG dan sistem kekebalan tubuh. Interaksi
tersebut telah banyak dipaparkan dalam beberapa model matematika.
Model matematika yang menjelaskan interaksi kanker dan dinamika kekebalan tubuh dengan
imunoterapi BCG dapat direpresentasikan sebagai sistem persamaan diferensial biasa nonlinear
dengan empat variabel tak bebas yang meliputi BCG
, sel efektor
, sel kanker yang terinfeksi
BCG
dan sel kanker yang tidak terinfeksi BCG
. Mendrazitsky dkk. pada 2007, memodelkan
interaksi antara pertumbuhan kanker dan imunoterapi BCG dengan mengasumsikan laju pemberian
vaksin BCG konstan, . Pada artikel ini, model tersebut dimodifikasi dengan melibatkan variabel
kontrol,
, pada imunoterapi BCG. Kemudian hasil analisis disimulasikan dengan metode Sweep
Maju-Mundur menggunakan software Matlab.
2. MODEL MATEMATIKA
Pada bab ini dibahas formulasi model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan
imunoterapi BCG setelah dilibatkan variabel kontrol optimal. Suatu persamaan diferensial biasa
nonlinear menggambarkan interaksi antara sel-sel kanker di dalam kandung kemih dan sistem
kekebalan tubuh sebagai akibat dari imunoterapi BCG. Model sel kanker dibagi menjadi dua sub
populasi yaitu sel-sel yang telah terinfeksi BCG
dan sel-sel yang belum terinfeksi BCG
dengan jumlah sel kanker adalah
. BCG (B) merangsang sel-sel efektor (E) sistem
kekebalan tubuh melalui aktivasi APC (Antigen Presenting Cell). Selain itu BCG juga menginfeksi sel
tumor yang belum terinfeksi (Tu) yang merekrut sel efektor ke kandung kemih. Sel tumor yang telah
terinfeksi (Ti) dihancurkan oleh sel efektor.
Mendrazitsky dkk. (2007) memodelkan interaksi antara pertumbuhan kanker dan imunoterapi
BCG sebagai sistem persamaan diferensial biasa nonlinear berikut.
(1)
Laju pemberian vaksin BCG yang awalnya konstan, , dimodifikasi dengan melibatkan variabel
kontrol optimal yang dinyatakan dengan
dan efektifitas pengobatan dinyatakan dengan .
Sehingga sistem persamaan (1) menjadi
(2)
dengan
dan
merupakan parameter positif.
3. KONTROL OPTIMAL
Teori kontrol optimal pada model penyakit telah banyak dijelaskan, salah satunya dalam artikel
Neilan dan Lenhart (2010). Kontrol optimal model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan
imunoterapi BCG bertujuan untuk meminimumkan jumlah sel yang belum terinfeksi BCG dan jumlah
vaksin BCG yang diberikan selama pengobatan dengan fungsi tujuan sebagai berikut
∫
dengan kendala sistem persamaan (2). Sedangkan adalah bobot vaksinasi pada selang waktu nol
sampai Kemudian akan ditentukan sehingga berlaku
[
dengan
]
Selanjutnya, untuk mendapatkan kontrol optimal maka dibentuk fungsi Hamilton yaitu
(
)
Menurut prinsip Pontryagin, fungsi Hamilton mencapai solusi optimal jika persamaan state dan
costate serta kondisi stationer terpenuhi sebagai berikut.
i.
Persamaan State
Persamaan (2) merupakan persamaan state dengan kondisi awal
dan
.
ii.
Persamaan Costate
dengan kondisi tranversal
iii.
Kondisi Stationer
karena
̅
, diperoleh,
̅
{̅
̅
̅
Jadi, kontrol optimal
dinyatakan sebagai
̅
atau
4. SIMULASI NUMERIK
Untuk memperlihatkan pengaruh kontrol pada sistem persamaan (2), digunakan nilai awal yang
diberikan pada Tabel 1 dan nilai parameter yang diberikan pada Tabel 2.
Tabel 1. Nilai awal
Nilai Awal
0.2
0
0
1.25
Tabel 2. Nilai parameter
Nilai Parameter
0.41
1.25
0.285
1.1
0.12
0.003
0.52
0.02
0.12
2
2
0.7
0.7
1.4
B tanpa kontrol
B dengan kontrol
1.2
0.6
1
0.5
E tanpa kontrol
E dengan kontrol
Ti tanpa kontrol
0.5
0.4
0.8
0.4
Ti (t)
E (t)
B (t)
0.6
0.4
0.2
0
0.3
0.3
0.2
0.2
0.1
0.1
0
0
5
10
15
20
25
Ti dengan kontrol
0.6
0
5
Hari
10
15
20
0
25
0
5
10
Gambar 1. BCG
15
20
25
Hari
Hari
Gambar 2. Sel Efektor
Gambar 3. Kanker terinfeksi
BCG
1.2
18
u*(t) tanpa kontrol
u*(t) dengan kontrol
Tu tanpa kontrol
16
1
Tu dengan kontrol
14
0.8
12
u* (t)
10
Tu (t)
0.6
8
0.4
6
4
0.2
2
0
0
0
5
10
15
20
25
Hari
Gambar 4. Kanker tidak terinfeksi BCG
0
5
10
15
20
25
Hari
Gambar 5. Kontrol Optimal
Gambar 1, 2 dan 3 menunjukkan kepadatan populasi BCG, sel efektor dan sel kanker yang
terinfeksi BCG mengalami kenaikan setelah adanya kontrol optimal. Hal ini menunjukkan pengobatan
yang lebih optimal dibandingnya sebelum adanya kontrol. Gambar 4 menunjukkan kepadatan populasi
kanker tidak terinfeksi BCG semakin turun sesudah dikontrol yang menunjukkan kanker lebih cepat
sembuh. Gambar 5 tampak banyaknya kontrol optimal pada awal pemberian BCG maksimum sampai
sebelum hari ke-5 kemudian bergerak mencapai minimum dan dihentikan pada hari ke-25.
Berkurangnya kontrol optimal menunjukkan semakin lama pemberian BCG pada sel kanker semakin
berkurang karena pasien telah mengalami kesembuhan.
5. KESIMPULAN
Model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan imunoterapi BCG berupa sistem persamaan
diferensial nonlinear dengan empat variabel tak bebas yang melibatkan variabel kontrol,
. Fungsi
tujuan pada kontrol optimal model pertumbuhan kanker kandung kemih dengan imunoterapi BCG
bertujuan untuk meminimumkan jumlah sel yang belum terinfeksi BCG
dan jumlah vaksin BCG
yang diberikan selama pengobatan. Selanjutnya prinsip Pontryagin diterapkan pada fungsi tersebut
untuk mendapatkan solusi yang optimal. Simulasi numerik menunjukkan keefektifan kontrol dalam
mengoptimalkan vaksin BCG sehingga dapat mengendalikan pertumbuhan kanker kandung kemih.
6. UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kepada Trisilowati, Wuryansari Muharini, Marsudi, Obibit Lestyowati, Sunarko
dan teman-teman Matematika 2010 yang telah memberikan ilmu, motivasi, doa, dukungan dan segala
bantuannya mulai awal sampai penelitian ini selesai.
DAFTAR PUSTAKA
Mendrazitsky, S.B., Shochat, E., dan Stone, L., (2007), Mathematical Model of BCG immunotherapy
in Superficial Bladder Cancer, Bulletin of Mathematical Biology, doi 10.1007/s11538-0079195-z.
Neilan, R.M. dan Lenhart, S., (2010), An Introduction to Optimal Control with an Application in
Disease Modeling, DIMACS Series in Discrete Mathematics and Theoretical Computer Science,
75, hal. 67-81.