Perbandingan bioa vailabilitas antara tablet biogesic dan tablet pamol dengan tablet parasetamol generik pada kelinci putih jantan - USD Repository

  

PERBANDINGAN BIOAVAILABILITAS ANTARA TABLET BIOGESIC

® DAN TABLET PAMOL ® DENGAN TABLET PARASETAMOL GENERIK

PADA KELINCI PUTIH JANTAN

  SKRIPSI Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Ilmu Farmasi Oleh:

  Vincilia Indriyani NIM : 038114008

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2007

  

PERBANDINGAN BIOAVAILABILITAS ANTARA TABLET BIOGESIC

® DAN TABLET PAMOL ® DENGAN TABLET PARASETAMOL GENERIK

PADA KELINCI PUTIH JANTAN

  SKRIPSI Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Ilmu Farmasi Oleh:

  Vincilia Indriyani NIM : 038114008

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2007

HALAMAN PERSEMBAHAN

  

PRAKATA

  Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Besar atas kasih, kuasa, mujizat, dan penyertaan-Nya yang sempurna sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang

  ® ®

  berjudul “Perbandingan Bioavailabilitas antara Tablet Biogesic dan Tablet Pamol dengan Tablet Parasetamol Generik pada Kelinci Putih Jantan”. Skripsi ini ditulis untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.) pada Program Studi Farmasi di Universitas Sanata Dharma.

  Penulisan skripsi ini tidak mungkin terwujud tanpa bimbingan, bantuan, dukungan, dan doa dari berbagai pihak, maka pada kesempatan ini penulis hendak mengucapkan terima kasih kepada:

  1. Orang tua tercinta dan adikku, Willy, atas doa, pengertiannya, dan dukungan semangatnya yang tak pernah berhenti hingga hari ini.

  2. Rita Suhadi, M. Si., Apt. selaku dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma dan terima kasih atas pinjaman bukunya yang sangat membantu penyelesaian skripsi ini.

  3. Drs. Mulyono, Apt. selaku dosen pembimbing yang telah meluangkan waktu dan tenaga, juga atas masukan, saran, pengajaran, dukungan, dan semangat yang selalu menginspirasi dalam penyusunan skripsi ini.

4. Christine Patramurti, M. Si., Apt. selaku dosen penguji yang telah berkenan menguji dan memberikan masukan serta saran atas penulisan skripsi ini.

  5. C. M Ratna Rini Nastiti, S. Si., Apt. selaku dosen penguji yang telah berkenan menguji, memberikan bimbingan, masukan dan saran yang sangat berarti dalam penyusunan skripsi ini.

  6. Yosef Wijoyo, M. Si., Apt. selaku dosen yang telah berkenan memberikan masukan, dukungan dan dorongan semangat dalam pengerjaan skripsi ini.

  7. Clara ”Jephi”ana Sri Widyarini, sahabat, teman praktikum, dan rekan kerja, atas persahabatan yang indah, kerja sama yang luar biasa, canda tawa, pemikiran, pengetahuan, semangat, motivasi, dan doa hingga kita bisa menyelesaikan kuliah kita, PKM dan skripsi kita bersama.

  8. Mas Heru, Mas Parjiman, Mas Kayat, Mas Yuwono, Pak Mus, Pak Mukmin, Mas Wagiran, dan segenap karyawan yang telah membantu dan menyemangati.

  9. Teman-teman seperjuangan di laboratorium : Fany, Essy, Surya, Galih, dan Angga atas dukungan semangat dan canda tawanya selama ini.

  10. Kesukaan Bapa’s crew yaitu Ci Anita, Ci V’ri, Ci Esme, Ci Vina, Astri, Juwi, Ine, Indri, Dian, dan Christina, serta anak sel-ku Agnes, Heni, dan Jenny, atas doa, perhatian, dan kebersamaan persekutuan kita yang indah.

  11. Ko Andrey, Koko Can, dan Fang-fang, sahabat-sahabat terbaik, yang selalu ada menemani hari-hariku, yang selalu mempercayaiku, mendukung dan mendoakanku.

12. Bu Ina dan Ko Dian, teman sekaligus guru musikku yang selalu memberikan semangat dan memaklumi kesibukanku dalam pengerjaan skripsi ini.

  13. Adhy, Tirza, Eta, Arnie, dan teman-teman kuliah khususnya angkatan 2003 kelompok praktikum A, terima kasih atas semangat dan segala kebersamaan kita selama ini.

  14. Semua pihak yang telah banyak membantu.

  Atas segala bantuan yang telah diberikan selama ini, penulis mengucapkan banyak terima kasih. Penulis menyadari sepenuhnya penulisan skripsi ini tidak terlepas dari keterbatasan dan kekurangan penulis. Oleh karena itu, diharapkan kritik dan saran yang membangun demi penyempurnaan skripsi ini. Besar harapan penulis bahwa skripsi ini dapat bermanfaat bagi perbendaharaan dan perkembangan ilmu pengetahuan.

  Penulis

  

INTISARI

  Obat yang beredar di masyarakat dapat dibagi menjadi obat generik dan obat dagang. Perbandingan kedua produk obat tersebut dapat ditinjau dari penelitian farmakokinetika. Penelitian ini dimaksudkan untuk membandingkan bioavailabilitas obat dagang terhadap obat generik pada kelinci putih jantan.

  Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental murni dengan rancangan eksperimental silang. Konsentrasi parasetamol dalam plasma kelinci ditentukan dengan metode kolorimetri berdasarkan metode Chafetz et al. (1971) yang telah dimodifikasi. Data kemudian diubah menjadi parameter-parameter bioavailabilitas dan dianalisis dengan ANOVA mengggunakan taraf kepercayaan 90%.

  Hasil penelitian yaitu t maks (menit) untuk tablet parasetamol generik = 24,233

  ® ®

  ± 1,193; tablet Biogesic = 28,000 ± 4,371; tablet Pamol = 58,467 ± 1,976. C maks ( μg

  ®

  /ml) untuk tablet parasetamol generik = 193,927 ± 38,345; tablet Biogesic = 162,870

  ®

  ± 34,831; tablet Pamol = 156,647 ± 42,072. AUC (0- (

  ∞) μg.menit/ml) untuk tablet ®

  parasetamol generik = 22896,410 ± 3731,193; tablet Biogesic = 22198,470 ±

  ®

  698,045; tablet Pamol = 25525,490 ± 7181,70. Hasil ini menunjukkan ada perbedaan

  ®

  tidak bermakna nilai AUC (0- ∞) dan nilai C maks antara tablet Biogesic dan tablet

  ®

  Pamol dengan tablet parasetamol generik. Namun, terdapat perbedaan bermakna

  ®

  nilai t maks tablet Pamol terhadap tablet parasetamol generik. Jadi, dapat disimpulkan

  ® ®

  tablet Biogesic bioekivalen dengan tablet generik, sedangkan tablet Pamol bioinekivalen dengan tablet generik.

  Kata kunci utama : obat generik, obat dagang, parasetamol, bioavailabilitas, bioekivalen.

  

ABSTRACT

  Drugs can be divided into two groups, are generic drugs and brand-name drugs. The comparison of them could be found out by pharmacokinetic research. This research was aimed to compare the bioavailability of brand-name drugs to generic drugs on male white rabbits.

  The research was pure cross experimental research. Paracetamol concentrations in rabbits’ plasma were determined by a colorimetric method based on modified-Chafetz et al. method (1971). The data were presented as bioavailability parameters, and were analyzed using ANOVA with 90% confidence interval.

  The results showed that t max (min) for generic paracetamol tablets = 24,233 ±

  ® ®

  1,193; Biogesic tablets = 28,000 ± 4,371; Pamol tablets = 58,467 ± 1,976. C max ( μg

  ®

  /ml) for generic paracetamol tablets = 193,927 ± 38,345; Biogesic tablets = 162,870

  ®

  ± 34,831; Pamol tablets = 156,647 ± 42,072. AUC (0- (

  ∞) μg.min/ml) for generic ®

  paracetamol tablets = 22896,410 ± 3731,193; Biogesic tablets = 22198,470 ±

  ®

  698,045; Pamol tablets = 25525,490 ± 7181,70. There were insignificant differences

  ® ®

  of AUC (0- ∞) and C maks between Biogesic and generic tablets, and between Pamol and generic tablets. However, significant difference of t was found out between

  maks ® ®

  Pamol and generic tablets. Therefore, we conclude that Biogesic and generic

  ® tablets were bioequivalent, but Pamol and generic tablets were bioinequivalent.

  Keywords : generic drugs, brand-name drugs, paracetamol, bioavailability, bioequivalent.

  

DAFTAR ISI

  HALAMAN JUDUL ......................................................................................... ii HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ............................................... iii HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................... iv HALAMAN PERSEMBAHAN ....................................................................... v PRAKATA ........................................................................................................ vi PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ........................................................... ix

  INTISARI .......................................................................................................... x ABSTRACT ...................................................................................................... xi DAFTAR ISI ..................................................................................................... xii DAFTAR TABEL ............................................................................................. xvi DARTAR GAMBAR ........................................................................................ xviii DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... xx

  BAB I PENGANTAR ....................................................................................... 1 A. Latar Belakang ............................................................................................ 1 1. Perumusan masalah ............................................................................... 2

  2. Keaslian Penelitian.................................................................................. 2 3.

  Manfaat ................................................................................................. 2 B. Tujuan ......................................................................................................... 3

  1. Tujuan Umum ....................................................................................... 3

  2. Tujuan Khusus ...................................................................................... 3

  BAB II PENELAAHAN PUSTAKA ................................................................ 4 A. Nasib Obat di Dalam Tubuh ....................................................................... 4 B. Fase Farmakokinetika ................................................................................. 5 1. Absorpsi dan Bioavailabilitas ............................................................... 6

  2. Distribusi ................................................................................................ 23

  4. Ekskresi ................................................................................................. 24

  1. Definisi .................................................................................................. 43

  Uji Pendahuluan Tablet Parasetamol ................................................... 51

  E. Tata Cara Penelitian .................................................................................... 51 1.

  D. Alat Penelitian ............................................................................................. 51

  Definisi Operasional ............................................................................. 50 C. Bahan Penelitian .......................................................................................... 51

  1. Variabel Penelitian ................................................................................ 48 2.

  BAB III METODOLOGI PENELITIAN .......................................................... 48 A. Jenis dan Rancangan Penelitian .................................................................. 48 B. Variabel dan Definisi Operasional .............................................................. 48

  I. Keterangan Empiris ..................................................................................... 47

  Metode Kolorimetri untuk Parasetamol ............................................... 44

  2. Kriteria Analisis Kolorimetri ............................................................... 43 3.

  Kolorimetri .................................................................................................. 43

  C. Bioekivalensi ............................................................................................... 25

  G. Darah ........................................................................................................... 41 H.

  F. Parasetamol ................................................................................................. 37

  Strategi Penelitian Farmakokinetika ..................................................... 35 E. Desain Cross Over ...................................................................................... 37

  3. Parameter Farmakokinetika .................................................................. 29 4.

  2. Model Farmakokinetika ........................................................................ 28

  Definisi .................................................................................................. 28

  D. Dasar-Dasar Farmakokinetika ..................................................................... 28 1.

  3. Korelasi in vitro dan in vivo .................................................................. 27

  Studi Bioavailabilitas dan Bioekivalensi .............................................. 26

  1. Definisi .................................................................................................. 25 2.

  2. Pembuatan Larutan ............................................................................... 53

  4. Validasi Metode Analisis ...................................................................... 55

  B. Pengambilan Plasma Darah Kelinci ............................................................. 72 C.

  90 3. AUC (0- ∞) .................................................................................................

  1. Nilai t maks .............................................................................................. 89 2. C maks .......................................................................................................

  4. Penentuan Nilai Perolehan kembali, Kesalahan Sistematik, dan Kesalahan Acak ..................................................................................... 83 D. Orientasi Dosis dan Orientasi Waktu Pengambilan Cuplikan .................... 85 E. Perbandingan Bioavailabilitas ..................................................................... 87

  Pembuatan Kurva Baku ........................................................................ 81

  2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Parasetamol ..................... 80 3.

  1. Penentuan Operating Time (OT) ............................................................ 78

  Validasi Metode Analisis ............................................................................. 73

  5. Uji Disolusi ............................................................................................ 68

  5. Orientasi Dosis ...................................................................................... 58

  Uji Waktu Hancur ................................................................................. 67

  3. Uji Kerapuhan ....................................................................................... 66 4.

  2. Uji Kekerasan ........................................................................................ 66

  BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ......................................................... 64 A. Uji Sifat Fisik Tablet Parasetamol .............................................................. 64 1. Uji Keseragaman Bobot ........................................................................ 64

  3. Analisis Data secara statistik ................................................................. 62

  1. Nilai Perolehan Kembali (Recovery), Kesalahan Sistematik, dan Kesalahan Acak ..................................................................................... 61 2. Pengolahan Data dengan program STRIPE .......................................... 62

  6. Metode Bioanalitik Parasetamol dalam Plasma Darah ........................ 59 F. Analisis Hasil .............................................................................................. 61

  91 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ............................................................ 101

  B.

  Saran ............................................................................................................ 102 DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 103 LAMPIRAN ...................................................................................................... 108 BIOGRAFI PENULIS ...................................................................................... 142

  

DAFTAR TABEL

  Tabel I Desain Operasional Penelitian .................................................. 59 Tabel II Parameter-parameter Farmakokinetika beserta satuannya ........ 62 Tabel III Hasil Rata-rata Uji Keseragaman Bobot Tablet ........................ 65 Tabel IV Hasil Rata-rata Uji Kekerasan Tablet ....................................... 66 Tabel V Hasil Uji Kerapuhan Tablet ...................................................... 67 Tabel VI Hasil Uji Waktu Hancur Tablet ................................................. 68 Tabel VII Data Persamaan Kurva Baku Disolusi ...................................... 69 Tabel VIII Hasil Uji Disolusi ...................................................................... 70 Tabel IX Nilai Faktor Kemiripan (f

  2 ) ....................................................... 72

  Tabel X Data Persamaan Kurva Baku .................................................... 82 Tabel XI Nilai Perolehan Kembali, Kesalahan Sistematik, dan Kesalahan4

  Acak Parasetamol di Dalam Plasma Kadar 100 µg/ml ............. 84 Tabel XII Nilai Perolehan Kembali, Kesalahan Sistematik, dan Kesalahan

  Acak Parasetamol di Dalam Plasma Kadar 400 µg/ml ............. 84 Tabel XIII Nilai Rata-Rata Parameter-Parameter Bioavailabilitas ............. 87 Tabel XIV Hasil Analisis Statistik untuk t maks ....................................................................

  89 Tabel XV Hasil Analisis Statistik untuk ln C maks .............................................................

  90 Tabel XVI Hasil Analisis Statistik untuk AUC

  (0- ∞)

  ..................................... 92 Tabel XVII Nilai Rata-rata Geometrik Parameter-parameter Bioavailabilitas 98 Tabel XVIII Hasil Uji Keseragaman Bobot ................................................... 108 Tabel XIX Hasil Uji Kekerasan .................................................................. 109 Tabel XX Hasil Uji Disolusi Tablet Parasetamol Generik ........................ 112 Tabel XXI Hasil Uji Disolusi Tablet Biogesic

  ®

  .......................................... 113 Tabel XXII Hasil Uji Disolusi Tablet Pamol

  ®

  ............................................. 114 Tabel XXIIII Perhitungan Faktor Kemiripan .................................................. 115 Tabel XXIV Konversi Perhitungan Dosis Antar Jenis Hewan ...................... 118

  Tabel XXVI Data Tablet Parasetamol Generik 2 ........................................... 125 Tabel XXVII Data Tablet Parasetamol Generik 3 ........................................... 126

  ®

  Tabel XXVIII Data Tablet Biogesic 1 ............................................................ 127

  ®

  Tabel XXIX Data Tablet Biogesic 2 ............................................................ 128

  ®

  Tabel XXX Data Tablet Biogesic 3 ............................................................ 129

  ®

  Tabel XXXI Data Tablet Pamol 1 ................................................................. 130

  ®

  Tabel XXXII Data Tablet Pamol 2 ................................................................ 131

  ®

  Tabel XXXIII Data Tablet Pamol 3 ................................................................ 132 Tabel XXXIV Nilai Rata-rata Aritmatika Parameter-parameter

  Farmakokinetika ........................................................................ 133

  DAFTAR GAMBAR

  Gambar 1 Proses Obat dalam Tubuh hingga Menimbulkan Efek ................. 5 Gambar 2. Proses Farmakokinetika Obat di dalam Tubuh ............................. 6 Gambar 3 Proses Perjalanan Absorpsi Obat .................................................. 7 Gambar 4 Struktur Parasetamol ..................................................................... 38 Gambar 5 Metabolisme Parasetamol ............................................................. 41 Gambar 6 Reaksi Parasetamol dengan Asam Nitrat ...................................... 45 Gambar 7 Reaksi Hidrolisis Parasetamol menjadi p-aminofenol .................. 45 Gambar 8 Reaksi Pembentukan Warna ......................................................... 46 Gambar 9 Kurva Baku Disolusi ..................................................................... 69 Gambar 10 Kurva Nilai Rata-rata Kumulatif Uji Disolusi ± SD ..................... 71 Gambar 11 Reaksi antara Asam Klorida dengan Natrium Nitrit

  Sehingga Membentuk ion Nitrosonium ........................................ 74 Gambar 12 Reaksi antara Parasetamol dengan Ion Nitrosonium Membentuk

  2-nitro-4-asetamidofenol ............................................................... 75 Gambar 13 Reaksi antara Asam Nitrit dengan Asam Sulfamat ....................... 76 Gambar 14 Reaksi antara 2-nitro-4 asetamidofenol dalam Suasana

  Basa Menghasilkan ion 2-nitro-4 asetamidofenolat ...................... 76 Gambar 15 Reaksi Menstabilkan Diri Ion 2-nitro-4 asetamidofenolat ............ 77 Gambar 16 Mekanisme Reaksi Parasetamol dalam Metode Chafetz et al. ..... 78 Gambar 17 Pengukuran Operating Time (OT) Larutan Parasetamol dalam

  Plasma Kadar 100 μg/ml ............................................................... 79

  Gambar 18 Pengukuran Operating Time (OT) Larutan Parasetamol dalam Plasma Kadar 400

  μg/ml ............................................................... 79 Gambar 19 Pengukuran Panjang Gelombang Maksimum Larutan Parasetamol 100

  μg/ml .................................................................. 80 Gambar 20 Pengukuran Panjang Gelombang Maksimum Larutan Parasetamol 400

  μg/ml ................................................................... 81

  Gambar 21 Kurva Baku Parasetamol ............................................................... 83 Gambar 22 Kurva Rata-rata Kadar Parasetamol dalam Plasma versus Waktu 93 Gambar 23 Kurva Rata-rata ln Kadar Parasetamol dalam Plasma versus Waktu 93 Gambar 24 Kurva Hasil Uji Disolusi Tablet Parasetamol Generik ................. 112

  ®

  Gambar 25 Kurva Hasil Uji Disolusi Tablet Biogesic ................................... 113

  ®

  Gambar 26 Kurva Hasil Uji Disolusi Tablet Pamol ...................................... 114 Gambar 27 OT Larutan Parasetamol Kadar 100µg/ml .................................... 120 Gambar 28 OT Larutan Parasetamol Kadar 400µg/ml .................................... 120 Gambar 29 maks Larutan Parasetamol Kadar 100µg/ml .................................. 121

  λ Gambar 30 Larutan Parasetamol Kadar 400µg/ml .................................. 121

  maks

  λ Gambar 31 Kurva Baku Parasetamol ............................................................... 122 Gambar 32 Sertifikat Analisis Parasetamol ..................................................... 123 Gambar 33 Kurva Hubungan Kadar Tablet Parasetamol Generik vs Waktu .. 134

  ®

  Gambar 34 Kurva Hubungan Kadar Tablet Biogesic vs Waktu .................... 134

  ®

  Gambar 35 Kurva Hubungan Kadar Tablet Pamol vs Waktu ........................ 134 Gambar 36 Kurva Hubungan ln Kadar Tablet Parasetamol Generik vs Waktu 135

  ®

  Gambar 37 Kurva Hubungan ln Kadar Tablet Biogesic vs Waktu ................ 135

  ®

  Gambar 38 Kurva Hubungan ln Kadar Tablet Pamol vs Waktu ................... 135

  

DAFTAR LAMPIRAN

  Lampiran 1 Hasil Uji Keseragaman Bobot ................................................... 108 Lampiran 2 Hasil Uji Kekerasan .................................................................. 109 Lampiran 3 Contoh Cara Perhitungan Data Disolusi ...................................... 110 Lampiran 4 Hasil Uji Disolusi ......................................................................... 112 Lampiran 5 Perhitungan Pembuatan Larutan Parasetamol untuk Kurva Baku 116 Lampiran 6 Contoh Perhitungan Pembuatan Larutan Obat ........................... 117 Lampiran 7 Tabel Konversi Perhitungan Dosis Antar Jenis Hewan dan Perhitungan Orientasi Dosis ............................................... 118 Lampiran 8 Contoh Perhitungan Volume Pemberian Larutan Parasetamol

  Pada Hewan Uji ........................................................................... 119 Lampiran 9 Hasil Scanning Penentuan Operating time dan Panjang

  Gelombang Maksimum Parasetamol ......................................... 120 Lampiran 10 Hasil Scanning Kurva Baku ..................................................... 122 Lampiran 11 Sertifikat Analisis Parasetamol ................................................ 123 Lampiran 12 Hasil Pengolahan Data Dengan Program STRIPE

  Untuk Tablet Parasetamol Generik ........................................... 125 Lampiran 13 Hasil Pengolahan Data Dengan Program STRIPE

  Untuk Tablet Biogesic

  ®

  ........................................................... 127 Lampiran 14 Hasil Pengolahan Data Dengan Program STRIPE

  Untuk Tablet Pamol

  ®

  ................................................................ 130 Lampiran 15 Nilai Rata-rata Parameter-parameter Farmakokinetika ........... 133 Lampiran 16 Contoh Perhitungan Nilai Rata-rata Geometrik Parameter

  Bioavailabilitas ......................................................................... 133 Lampiran 17 Kurva Kadar Parasetamol Dalam Plasma (Cp vs t) ................. 134 Lampiran 18 Kurva ln Kadar Parasetamol Dalam Plasma (ln Cp vs t) ......... 135 Lampiran 19 Hasil Pengolahan Data Secara Statistik Dengan Program SPSS 136

BAB I PENGANTAR A. Latar Belakang Obat tidak pernah lepas dari kehidupan masyarakat. Dewasa ini, semakin

  tinggi permintaan masyarakat akan obat. Obat telah menjadi kebutuhan dalam masyarakat. Hal tersebut memicu berkembangnya industri-industri obat sehingga obat yang beredar di masyarakat menjadi sangat beragam. Obat dalam masyarakat dapat dibedakan menjadi dua, yaitu obat generik dan obat bermerek dagang (trade mark).

  Dalam kehidupan sehari-hari, masyarakat menggunakan kedua jenis obat tersebut. Oleh sebab itu, obat yang beredar di dalam masyarakat harus terjamin mutu, khasiat, dan keamanannya.

  Obat generik merupakan obat jadi yang menggunakan nama zat aktif yang terkandung di dalamnya sesuai dengan yang ditetapkan dalam Farmakope Indonesia atau buku resmi lainnya. Obat bermerek dagang merupakan obat jadi dengan nama dagang yang dilindungi hukum yaitu merek terdaftar. Banyaknya obat jadi dengan zat aktif yang sama yang beredar di masyarakat baik obat generik maupun obat bermerek dagang, menimbulkan pertanyaan apakah obat-obat tersebut adalah sama.

  Perbandingan kedua jenis obat tersebut dapat ditinjau dari segi farmakokinetika.

  Dalam penelitian ini, dilakukan analisis farmakokinetika yaitu dengan melakukan studi bioavailabilitas dan bioekivalensi dengan cara membandingkan kecepatan dan jumlah obat yang diabsorpsi dalam tubuh. Penelitian ini menggunakan

  ® ®

  tablet Biogesic dan tablet Pamol selaku obat bermerek dagang yang mengandung senyawa aktif tunggal parasetamol dengan tablet parasetamol generik sebagai pembandingnya. Penelitian ini dilakukan pada hewan uji yaitu kelinci putih jantan. Parasetamol dipilih sebagai obat yang akan diteliti dikarenakan parasetamol sangat lazim digunakan dalam masyarakat baik sebagai obat flu, demam, sakit kepala, nyeri haid, dan sebagainya.

  1. Perumusan masalah

  Berdasarkan latar belakang yang dipaparkan maka dapat dirumuskan

  ® ®

  permasalahan yaitu apakah tablet Biogesic dan tablet Pamol memiliki bioavailabilitas yang sama dengan tablet parasetamol generik?

  2. Keaslian penelitian

  Sejauh yang diketahui penulis, belum pernah dilakukan penelitian mengenai

  ® ®

  perbandingan bioavailabilitas antara tablet Biogesic dan tablet Pamol dengan tablet parasetamol generik pada kelinci putih jantan di lingkungan penelitian Universitas Sanata Dharma dan Universitas Gadjah Mada Yogyakarta.

  3. Manfaat penelitian

  Penelitian mengenai perbandingan bioavailabilitas tablet parasetamol ini memberikan informasi akan perbandingan bioavailabilitas tablet obat bermerek dagang dan tablet obat generik yang mengandung parasetamol pada hewan uji.

B. Tujuan

  Tujuan dari penelitian ini yaitu: 1.

   Tujuan umum :

  Untuk mengetahui bioavailabilitas tablet parasetamol generik, tablet

  ® ® Biogesic , dan tablet Pamol .

2. Tujuan khusus:

  Untuk mengetahui ada tidaknya perbedaan bioavailabilitas yang bermakna

  ® ®

  antara tablet Biogesic dan tablet Pamol terhadap tablet parasetamol generik, pada kelinci putih jantan.

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA Berkaitan dengan penelitian yang berjudul “Perbandingan Bioavailabilitas

  ® ®

  Antara Tablet Biogesic dan Tablet Pamol dengan Tablet Parasetamol Generik pada Kelinci Putih Jantan”, maka dilakukan studi pustaka yang akan mendukung analisis profil bioavailabilitas yang dihasilkan dari penelitian ini. Studi pustaka yang dilakukan meliputi penjelasan mengenai nasib obat di dalam tubuh, fase farmakokinetika, bioekivalensi, dasar-dasar farmakokinetika, desain cross over, parasetamol, darah, dan kolorimetri.

A. Nasib Obat di Dalam Tubuh

  Proses yang terjadi pada selang antara pemberian obat hingga timbul efek dibagi menjadi 3 fase yaitu fase farmasetik, fase farmakokinetika, dan fase farmakodinamika. Fase farmasetik meliputi hancurnya bentuk sediaan obat dan melarutnya bahan obat. Fase farmakokinetika termasuk proses-proses yang berlangsung pada pengambilan suatu bahan obat ke dalam organisme (absorpsi, distribusi), yang disebut juga proses invasi dan proses eliminasi yaitu proses-proses yang menyebabkan penurunan konsentrasi obat (biotransformasi, ekskresi). Fase farmakodinamika merupakan interaksi obat-reseptor dan juga proses-proses yang terlibat di mana akhir dari efek farmakologi terjadi (Mutschler, 1991).

  Dosis formulasi obat pemberian Disintegrasi dari bentuk sediaan

  Fase farmasetik Disolusi Obat Obat tersedia untuk diabsorpsi

  (availabilitas farmasetik) Absorpsi, distribusi, metabolisme,

  Fase farmakokinetika ekskresi Obat tersedia untuk aksi

  (availabilitas farmakologis) Interaksi obat-reseptor Fase farmakodinamika EFEK

  

Gambar 1. Proses obat dalam tubuh hingga menimbulkan efek (Bowman and Rand, 1990)

B. Fase Farmakokinetika

  Untuk obat-obat yang diberikan secara ekstravaskuler diperlukan suatu proses absorpsi. Tempat aksi obat biasanya bukan di dalam darah sehingga obat yang berada dalam sirkulasi sistemik harus menembus jaringan untuk dapat memberi efek. Perpindahan obat ini disebut proses distribusi. Eliminasi adalah proses pengeluaran obat, baik bentuk utuh maupun metabolitnya dari dalam tubuh, dapat melalui ginjal dan empedu (Clark and Smith, 1993).

  Tempat Aksi “Reseptor” Jaringan terikat bebas terikat bebas

  Distribusi Sirkulasi sistemik

  Ekskresi obat bebas Absorpsi obat terikat metabolit

  Biotransformasi

Gambar 2. Proses farmakokinetika obat di dalam tubuh (Wilkinson, 2001)

1. Absorpsi dan Bioavailabilitas

  a. Definisi absorpsi dan bioavailabilitas Absorpsi menjelaskan mengenai perpindahan obat dari tempat pemberian ke dalam sirkulasi sistemik (darah). Tetapi secara klinik, yang lebih penting adalah bioavailabilitas (Wilkinson, 2001). Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) merupakan persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai / tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh / aktif setelah pemberian produk obat tersebut. Bioavailabilitas dapat diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin (Anonim, 2004 b). disintegrasi deagregasi Tablet Granul atau Suspensi partikel halus di cairan agregat gastrointestinal disolusi disolusi disolusi Larutan obat dalam cairan gastrointestinal absorpsi Obat dalam darah, cairan tubuh, dan jaringan Gambar 3. Proses perjalanan absorpsi tablet (Proudfoot, 1990)

  Produk obat umumnya mengalami absorpsi sistemik melalui suatu rangkaian proses, yang meliputi disintegrasi produk obat yang diikuti pelepasan obat, pelarutan obat dalam media aqueous, dan absorpsi melewati membran sel menuju sirkulasi sistemik. Di dalam proses disintegrasi obat, pelarutan, dan absorpsi, kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi ditentukan oleh tahap yang paling lambat (rate limiting step) (Shargel, Wu-Pong and Yu, 2005).

  b.

  Mekanisme transpor obat Setelah molekul obat dalam bentuk larutan maka obat harus berdifusi dari cairan gastrointestinal ke membran kemudian berada dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh (Mayersohn, 2002). Membran biologis tersusun dari protein dan membran biologis. Kebanyakan dari obat menembus membran dengan mekanisme yang disebut difusi pasif (Proudfoot, 1990). Difusi pasif menunjukkan perpindahan komponen dari fase aqueous melewati suatu membran dimana membran tersebut bersifat pasif, tenaga penggerak perpindahan tersebut hanya merupakan gradien konsentrasi komponen (Mayersohn, 2002).

  Mekanisme difusi pasif dapat ditunjukkan secara matematis dengan hukum Fick :

  C − C ⎛ ⎞ dQ g b b

  ⎟ = D A R ( ) m m m/aq dt

  (1)

  

g → b ⎜⎜ ⎟

  ⎝ ⎠ dQ b

  X Δ m

  

( ) = kecepatan obat berada di darah (b) setelah berdifusi dari cairan

dt g → b

  saluran cerna (g) D m = koefisien difusi obat melewati membran A = luas permukaan membran yang tersedia untuk proses difusi obat

  m

  R m/aq = koefisien partisi obat antara membran dan cairan aqueous pada saluran cerna C -C = gradien konsentrasi antara konsentrasi obat di cairan saluran cerna

  g b

  (C g ) dengan konsentrasi obat di dalam darah pada tempat absorpsi (C ) b = ketebalan dari membran

  m

  ΔX Pada kondisi dan obat tertentu maka nilai D m , A m , R m/aq , dan m adalah konstan

  ΔX maka dapat digantikan sebagai koefisien permeabilitas (P).

  dQ _b (2)

  = P . C − C

  ( ) ( ) g b dt g → b Volume dimana obat terdistribusi dalam darah jauh lebih besar dibandingkan volume cairan saluran cerna dan karena sirkulasi darah melewati saluran gastrointestinal cepat dan terus menerus membawa obat yang terabsorpsi, maka nilai C >> C g b . Kondisi ini yang disebut kondisi sink (Mayersohn, 2002).

  dQ _b

  (3)

  

≅ P . C

g

  ( ) dt g → b

  c. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Absorpsi dan Bioavailabilitas Obat Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas suatu obat seperti tercantum di bawah ini.

  1). Faktor mekanis Faktor-faktor yang termasuk di dalamnya yaitu :

  a). Rute dan metode pemberian Ketika obat diberikan ke dalam tubuh, obat harus dapat menembus membran hingga dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Contoh rute dan metode pemberian mempengaruhi bioavailabilitas : ada beberapa obat yang tidak terabsorpsi jika diberikan secara oral, ada obat yang bila diberikan secara oral akan mengalami first-pass effect yang berlebihan sehingga hanya sebagian kecil dari obat yang dapat masuk ke dalam sirkulasi sistemik dan akan menghasilkan AUC kecil, sehingga obat perlu diberikan dengan cara lain (Wagner, 1975). b). Dosis dan aturan dosis Dosis dan aturan dosis berkaitan dengan konsentrasi terapeutik yang dapat dicapai suatu obat di dalam plasma, yang berarti berhubungan dengan C maks dan AUC yang dihasilkan (mempengaruhi bioavailabilitas obat) (Shargel et al., 2005).

  c). Efek dari bentuk sediaan.

  Faktor dari bentuk sediaan yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas yaitu: (1). Faktor fisikakimia bahan dalam obat meliputi sebagai berikut.

  Faktor yang mempengaruhi kelarutan Absorpsi obat tergantung seberapa cepat obat larut dalam cairan gastrointestinal, sehingga faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi obat akan mempengaruhi bioavailabilitas obat. Kecepatan disolusi obat ditentukan dari persamaan Noyes dan Whitney (Proudfoot, 1990) :

  (4)

  dm D A ( C C ) = − s dt h

  dm/dt = kecepatan disolusi partikel obat D = koefisien difusi larutan obat di cairan gastrointestinal A = luas permukaan efektif dari partikel obat h = ketebalan lapisan difusi sekitar partikel obat C = kelarutan jenuh obat di lapisan difusi

  s

  C = konsentrasi larutan obat di dalam cairan gastrointestinal

  Faktor-faktor yang mempengaruhi kelarutan obat antara lain : (a). Bentuk kristal

  Polymorphism . Banyak obat dapat berada dalam lebih dari satu

  bentuk kristal. Polimorfi bentuk metastable memiliki kelarutan dalam aqueous dan kecepatan disolusi yang lebih besar dibandingkan polimorfi bentuk stable. Amorphous state. Obat dalam bentuk amorf biasanya lebih mudah larut dan lebih cepat terdisolusi daripada obat dalam bentuk kristal sehingga akan mempengaruhi bioavailabilitas.

  Solvates. Obat bergabung dengan molekul dari pelarut dan

  membentuk bentuk kristal yang disebut solvates. Secara umum, semakin banyak solvasi maka semakin rendah kelarutan dan kecepatan disolusi obat sehingga dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat (Proudfoot, 1990; Wagner, 1975).

  (b). Asam bebas, basa bebas, bentuk garam, nilai pKa Bentuk garam akan lebih cepat larut di larutan aqueous dibandingkan asam atau basa lemah (Wagner, 1975). Jumlah obat asam lemah dan basa lemah yang terionisasi dalam larutan di cairan lambung dan di darah dapat dihitung dengan persamaan Henderson- Hasselbach (Proudfoot, 1990) adalah sebagai berikut.

• A

  [ ] log = pH - pKa

  untuk obat asam lemah (5)

  HA [ ]

• log = pKa - pH

  BH [ ]

  untuk obat basa lemah (6)

  B [ ]

  pH = keasaman media pKa = keasaman senyawa

• [A ] = fraksi terion dari senyawa yang bersifat asam lemah [HA] = fraksi tak terion (molekul) dari senyawa yang bersifat asam lemah
• [BH ] = fraksi terion dari senyawa yang bersifat basa lemah [B] = fraksi tak terion (molekul) dari senyawa yang bersifat basa lemah

  (c). Kompleksasi, larutan solid, dan eutetics Bioavailabilitas tergantung dengan konsentrasi efektif obat.

  Kompleksasi merupakan interaksi fisikakimia yang dapat terjadi antara bahan-bahan di dalam bentuk sediaan atau di dalam cairan gastrointestinal sehingga akan mempengaruhi konsentrasi efektif obat di dalam cairan gastrointestinal (Proudfoot, 1990). Larutan solid dan eutectics menghasilkan efek bervariasi pada kecepatan disolusi karena dapat meningkatkan atau menurunkan kelarutan obat (Wagner, 1975).

  (d). Surfaktan Surfaktan dapat menghasilkan efek bervariasi pada proses disolusi dan absorpsi. Surfaktan dapat menurunkan tegangan permukaan sehingga meningkatkan kecepatan disolusi (Wagner, 1975).

  Faktor yang mempengaruhi transpor obat Faktor utama yang mempengaruhi obat dalam proses absorpsi obat menembus membran adalah koefisien partisi, banyaknya ionisasi dalam cairan biologis yang ditentukan dari nilai pKa, pH cairan medium obat terlarut, dan berat molekul atau volume (Mayersohn, 2002).

  (a). Koefisien partisi Membran biologis merupakan lapisan lipid sehingga obat yang larut dalam lemak (lipofil) lebih dapat menembus membran. K o/w adalah rasio kelarutan obat di dalam minyak (oil) dengan kelarutan obat di dalam air (water). Hal ini berarti obat-obat yang memiliki nilai K o/w lebih besar akan lebih banyak yang dapat menembus membran biologis dan dapat diabsorpsi. Peningkatan nilai K akan

  o/w

  meningkatkan kecepatan absorpsi (Mayersohn, 2002) (b). Nilai pKa, pH, keberadaan muatan akan terionisasi pada cairan biologis. Arti pentingnya ionisasi dalam proses absorpsi obat didasarkan pada observasi dimana obat dalam bentuk non ion memiliki nilai K lebih besar dibandingkan obat

  o/w

  dalam bentuk ion. Hal ini berarti membran bersifat permeabel terhadap bentuk non ion dari obat asam lemah dan basa lemah (Mayersohn, 2002; Proudfoot, 1990).

  (c). Molal volume, difusivitas Difusivitas berkaitan dengan berat molekular. Bentuk misel akan berdifusi lebih lambat dari fase aqueous bulk menuju ke lapisan difusi dan berdifusi lebih lambat dalam melewati lapisan difusi dibandingkan molekul obat monomerik (Wagner, 1975).

  (d). Stagnant water layers / aqueous diffusion layer Proses pelarutan obat diawali dengan pelarutan obat pada permukaan partikel padat yang membentuk larutan jenuh di sekeliling partikel yang disebut stagnant water layers (Shargel et al., 2005). Obat harus berdifusi melewati stagnant water layers yang bersifat aqueous, isi cairan gastrointestinal dan lapisan membran, maka hal ini dapat menjadi rate-limiting step dalam proses absorpsi (Wagner, 1975).

  (2). Faktor farmasetik dan pembuatan obat Faktor-faktor yang termasuk di dalamnya yang mungkin menyebabkan adanya perbedaan pada parameter-parameter bioavailabilitas adalah sebagai berikut. (a). Ukuran partikel dan luas permukaan area

  Peningkatan luas permukaan area obat untuk kontak dengan cairan gastrointestinal akan meningkatkan kecepatan disolusi. Secara umum, semakin kecil ukuran partikel obat, semakin besar luas permukaan area dan semakin besar kecepatan disolusi, yang akan meningkatkan bioavailabilitas (Proudfoot, 1990; Wagner, 1975).

  (b). Static electrification dari obat padat Banyak proses farmasetik seperti blending, pencampuran, coating, dan sebagainya dapat menghasilkan static electrification dari bahan padat. Hal ini dapat menyebabkan terjadinya agregasi dan obat tidak bercampur. Agregasi dapat menurunkan luas permukaan efektif sehingga dapat menurunkan kecepatan disolusi (Wagner, 1975).

  (c). Jenis bentuk sediaan Jenis bentuk sediaan mempengaruhi langkah-langkah obat dari pemberian hingga terlarut dalam cairan gastrointestinal. Semakin bentuk larutan di cairan gastrointestinal, maka makin banyak penghalang absorpsi obat dan akan mempengaruhi bioavailabilitas obat. Bioavailabilitas obat larutan aqueous > suspensi aqueous > kapsul > tablet tidak bersalut > tablet bersalut (Proudfoot, 1990).