Hubungan struktur dan aktivitas agonis k
Hubungan struktur dan aktivitas agonis kolinergik
Asetilkolin merupakan molekul relatif sederhana.kedua kimianya dan uji aktivitasnya mudah
mengikuti sejumlah turunan kimia yg dibuat dan dipelajari.Perubahan pada molekul dapat
dibagi menjadi tiga kategori:gugus onium,fungsi ester dan bagian kolin.
Gugus onium esensial untuk aktivitas intrinsik dan menyumbangkan ke afinitas obat terhadap
reseptor,sebagian melalui energik ikatan dan sebagian karena aksinya sebagai gugus penemu
dan pengarah gugus tometil amonium merupakan gugus fungsional optimal untuk
aktivitas,meskipundiketahui beberapa perbedaan nyata misalnya
pilokarpin,arekolin,nikotin,dan oksitremonium.isoster fosfonium,sulfonium,arsenonium,atau
substituen lebih besardari metil pada nitrogen menaikan ukuran bagian onium menghasilkan
tidak hanya dalam difusi muatan dan pengaruh eterik untuk interaksi obat-reseptor yg tepat
tetapi juga menurunkan afinitas.
Gugus ester dalam asetilkolin menyumbang ikatan senyawa pada ujung sinapsis
parasimpatetik,mungkin karena kapasitas pembentukkan ikatan hidrogen.Perbandingan
aktivitas kolinergik seri senyawa alkil trimetilamonium(R-N+ (CH3)3 R- C1-C9) menunjukkan
bahwa n-amitrimetilamonium yg dipertimbangkan mungkin mempunyai ukuran sama dan
masa seperti asetilkolin,kira-kira satu jarak lebih lemah sebagai muskarinik.Adanya gugus
asetil pada asetilkolin tidak sekritis seperti ukuran molekul.
Pada studi seri garam n-alkil-trimetilamonium dicatat bahwa aktivitas muskarinik maksimal
adalah gugus amonium kuartener diikutin rantai 5 atom:ini dinyatakan sebagai aturan lima
atom.untuk reseptor asetilkolin pada sinapsis ganglionik senyawa dengan panjang rantai
empat atom adalah lebih aktif daripada nsenyawa yg sama dengan panjang rantai lima atom.
Beckett mengamati bahwa gugus trimetilamonium dan oksigen ester terdapat dakan
kebanyakan agonis muskarinik aktif.Disarankan bahwa reseptor muskarin mengandung
tempat ikatan anionik yg menampung gugus kuartener muskarin mendakati 3,0 A dari tempat
ikatan hidrogen untuk oksigen cincin muskarin atau oksigen lain dari bagian kolin.Jarak 5,0 A
memisahkan nitrogen kuartener dari gugus alkohol muskarin yg merupakan lokasi tempat
subsidier.merupakan tempat interaksi dengan gugus karbonil asetilkolin,oksigen eter
dioksolan dan ikatan rangkap furan.
Oksigen terlihat merupakan hal sangat penting untuk aktivitas muskarinik yg tinggi karena
kedua eter etilkolin dan eter B-metilkolin menjadikan aktivitas muskarin tinggi.Baik
memperpendek maupun memperpanjang rantai atom yg memsahkan gugus ester dari bagian
onium mengurangi aktivitas muskarinik.subtitusi alfa pada bagian kolin menurunkan baik
aktivitas nikotinik maupun muskarinik,tetapi aktivitas muskarinik diturunkan lebih besar
.aktivitas nikotinik diturunkan lebih besar oleh substitusi oada B-karbon.
Sebab itu,asetil a-metilkolin mempunyai aktivitas nikotinik tetapi aktivitas muskarinik
kecil.dan asetil B-metilkolin mempunyai sifat bak-muskariniik tetapi aktivitas nikotinik
kecil.Hidrolisis asetilkolinesterase lebih dipengaruhi oleh substitusi pada B-karbon dari
alfa.Laju hidrolisis asetil B-metilkolin rasemik kira-kira 50 persen yg terjadi pada
asetilkolin,asetil a-metilkolin dihidrolisis,kecepatannya kira-kira 90 persen.
Asetilkolin merupakan molekul relatif sederhana.kedua kimianya dan uji aktivitasnya mudah
mengikuti sejumlah turunan kimia yg dibuat dan dipelajari.Perubahan pada molekul dapat
dibagi menjadi tiga kategori:gugus onium,fungsi ester dan bagian kolin.
Gugus onium esensial untuk aktivitas intrinsik dan menyumbangkan ke afinitas obat terhadap
reseptor,sebagian melalui energik ikatan dan sebagian karena aksinya sebagai gugus penemu
dan pengarah gugus tometil amonium merupakan gugus fungsional optimal untuk
aktivitas,meskipundiketahui beberapa perbedaan nyata misalnya
pilokarpin,arekolin,nikotin,dan oksitremonium.isoster fosfonium,sulfonium,arsenonium,atau
substituen lebih besardari metil pada nitrogen menaikan ukuran bagian onium menghasilkan
tidak hanya dalam difusi muatan dan pengaruh eterik untuk interaksi obat-reseptor yg tepat
tetapi juga menurunkan afinitas.
Gugus ester dalam asetilkolin menyumbang ikatan senyawa pada ujung sinapsis
parasimpatetik,mungkin karena kapasitas pembentukkan ikatan hidrogen.Perbandingan
aktivitas kolinergik seri senyawa alkil trimetilamonium(R-N+ (CH3)3 R- C1-C9) menunjukkan
bahwa n-amitrimetilamonium yg dipertimbangkan mungkin mempunyai ukuran sama dan
masa seperti asetilkolin,kira-kira satu jarak lebih lemah sebagai muskarinik.Adanya gugus
asetil pada asetilkolin tidak sekritis seperti ukuran molekul.
Pada studi seri garam n-alkil-trimetilamonium dicatat bahwa aktivitas muskarinik maksimal
adalah gugus amonium kuartener diikutin rantai 5 atom:ini dinyatakan sebagai aturan lima
atom.untuk reseptor asetilkolin pada sinapsis ganglionik senyawa dengan panjang rantai
empat atom adalah lebih aktif daripada nsenyawa yg sama dengan panjang rantai lima atom.
Beckett mengamati bahwa gugus trimetilamonium dan oksigen ester terdapat dakan
kebanyakan agonis muskarinik aktif.Disarankan bahwa reseptor muskarin mengandung
tempat ikatan anionik yg menampung gugus kuartener muskarin mendakati 3,0 A dari tempat
ikatan hidrogen untuk oksigen cincin muskarin atau oksigen lain dari bagian kolin.Jarak 5,0 A
memisahkan nitrogen kuartener dari gugus alkohol muskarin yg merupakan lokasi tempat
subsidier.merupakan tempat interaksi dengan gugus karbonil asetilkolin,oksigen eter
dioksolan dan ikatan rangkap furan.
Oksigen terlihat merupakan hal sangat penting untuk aktivitas muskarinik yg tinggi karena
kedua eter etilkolin dan eter B-metilkolin menjadikan aktivitas muskarin tinggi.Baik
memperpendek maupun memperpanjang rantai atom yg memsahkan gugus ester dari bagian
onium mengurangi aktivitas muskarinik.subtitusi alfa pada bagian kolin menurunkan baik
aktivitas nikotinik maupun muskarinik,tetapi aktivitas muskarinik diturunkan lebih besar
.aktivitas nikotinik diturunkan lebih besar oleh substitusi oada B-karbon.
Sebab itu,asetil a-metilkolin mempunyai aktivitas nikotinik tetapi aktivitas muskarinik
kecil.dan asetil B-metilkolin mempunyai sifat bak-muskariniik tetapi aktivitas nikotinik
kecil.Hidrolisis asetilkolinesterase lebih dipengaruhi oleh substitusi pada B-karbon dari
alfa.Laju hidrolisis asetil B-metilkolin rasemik kira-kira 50 persen yg terjadi pada
asetilkolin,asetil a-metilkolin dihidrolisis,kecepatannya kira-kira 90 persen.