LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASI FARMAKOKINE INDONESIA
LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASI-FARMAKOKINETIKA
FARMAKOKINETIKA SEDIAAN INTRAVENA
(MONO KOMPARTEMEN DAN MULTI KOMPARTEMEN)
Disusun Oleh:
Isman Maulia Reza A.
(10060314140)
Andri Nopriansyah
(10060314141)
Reza Nurwahyuni
(10060314143)
Sri Novi Mutmainah
(10060314144)
Adela Nursya’bani
(10060314145)
Humairani Rahman
(10060314146)
Safira Salsabila A.
(10060314147)
Shift/Kelompok
: D-2 (12.30-16.30)
Hari/TanggalPraktikum
:Selasa, 28 November 2017
Hari/tanggal Penyerahan laporan
:Selasa, 05 Desember 2017
Nama Asisten
: Wulan Putri Saraswati, S.Farm
LABORATORIUM FARMASI TERPADU UNIT E
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS ISLAM BANDUNG
2017 M / 1439 H
FARMAKOKINETIKA SEDIAAN INTRAVENA
(MONO DAN MULTI KOMPARTEMEN)
I. Tujuan Percobaan
-
Dapat memahami dan menganalisa : definisi dan perhitungan parameterparameter farmakokinetika
-
Dapat membandingkan antara model satu dan dua kompartemen sediaan
intravena
II. Prinsip Percobaan
Prinsip dari percobaan ini adalah untuk untuk menentukan parameter
farmakokinetik dan menentukan pemodelan farmakokinetik suatu obat dengan
menggunakan data yang diberikan.
III. Teori Dasar
Farmakokinetik didefinisikan sebagai perubahan-perubahan kuantitatif
dan tergantung kepada waktu dari konsentrasi obat dalam plasma dan jumlah total
obat di dalam tubuh yang terjadi setelah pemberian obat dengan cara yang
bermacam-macam (dua cara pemberian yang paling biasa adalah infusintravena
dan regimen oral dengan dosis interval yang tetap, misalnya suatu tablet setiap 4
jam. (Mycek, 2004).
Fase farmakokinetik berkaitan dengan masuknya zat aktif ke dalam
tubuh. Pemasukan in vivo tersebut secara keseluruhan merupakan fenomena fisiko
– kimia yang terpadu di dalam organ penerima obat. Fase farmakokinetik ini
merupakan salah satu unsur penting yang menentukan profil keadaan zat aktif
pada tingkat biofase dan yang selanjutnya menetukan aktivitas terapetik obat
(Devissaguet, Aiache, 1993).
Farmakokinetika meneliti perjalanan obat, mulai dari saat pemberiannya,
bagaimana absorbsi dari usus, transport dalam darah, dan distribusinya ke tempat
kerjanya
dan
(biotranformasi)
jaringan
lain.
dan
akhirnya
Begitu
pula
ekskresinya
bagaimana
oleh
perombakannya
ginjal.
Singkatnya
farmakokinetika mempelajari segala sesuatu tindakan yang dilakukan tubuh
terhadap obat (Tan. H.T, 2002).
Faktor fisiopatologik yang berpengaruh pada fase farmakokinetik dan
farmakodinamik suatu obat di dalam tubuh (Devissaguet, Aiache, 1993).
Keturunan
Posisi tubuh
pH air kemih
Jenis kelamin
Aktivitas relative
Aliran air kemih
Umur
Keadaan gizi
Aliran darah
Morfologi
Kehamilan
Lingkungan
Farmakogenetik
Menopause
Keadaan patologi
Kronofarmakologo
Suhu
Efek non spesifik
Pelepasan obat dari sediaan dalam perkembangan pengetahuan
biofarmasi sekarang sudah dapat dikontrol, demikian juga absorbsi obat sudah
dapat dipertimbangkan dengan seksama faktor – faktor yang mempengaruhinya.
Kecepatan eliminai obat dari tubuh sangat ditentukan
oleh parameter
farmakokinetik obat tersebut. Dalam mengatur kecepatan pelepasan obat,
diharapkan kita akan dapat suatu blood level yang terkontrol (Syukri, 2002).
Persamaan kinetika obat dalam darah pada pemberian bolus intravena
dengan satu dosis D yang mengikuti model satu kompartemen diberikan dengan
persamaan :
Cp = C0 . e-k.t
Dimana Cp adalah kadar obat dalam waktu tertentu, C0 adalah kadar obat
pada waktu 0, k atau ke adalah konstanta kecepatan eliminasi obat. Dengan
menggunakan kadar obat pada berbagai waktu, harga C0 dan k dapat dihitung
dengan cara regresi linier setelah persamaan ditransformasikan ke dalam nilai
logaritmik :
LnCp = LnC0 – k.t
Model Farmakokinetika untuk obat yang diberikan dengan injeksi IV
cepat. DB : obat dalam tubuh ; Vd : Volume distribusi ; K : tetapan laju eliminasi.
Setelah ditentukan nilai C0 dan k, berbagai parameter farmakokinetik
obat yang berkaitan dengan cara pemberian obat secara bolus intravena dapat
dihitung, seperti :
· volume distribusi (Vd): volume dalam tubuh di mana obat terlarut,
· klirens (cl),
· waktu paruh eliminasi (t ½)
· Luas di bawah kurva dalam plasma (AUC)
· Bioavalaibilitas (ketersediaan hayati)
Dosis
Vd = Cp
Cl = Vd.k
0,693
t½= K
Absorbsi adalah transfer suatu obat dari tempat pemberian ke dalam
aliran darah. Kecepatan dan efisiensi absorbsi tergantung pada cara pemberian.
Untuk intra vena, absorbsi sempurna yaitu dosis total obat seluruhnya mencapai
sirkulasi sistemik. Pemberian obat dengan sirkulasi lain hanya bisa menghasilkan
absorbsi yang parsial dan karena itu merendahkan ketersediaan hayati. Tergantung
pada sifat-sifat kimianya, obat-obat bisa diabsorbsi dari saluran cerna secara difusi
pasif atau transpor aktif (Mycek, 2004).
Jika obat diberikan secara suntikan intravena, maka obat masuk ke dalam
darah dan secara cepat terdistribusi ke jaringan. Penurunan konsentrasi obat dalam
plasma dari waktu ke waktu (yaitu kecepatan eliminasi obat) dapat diukur dengan
mengambil sampel darah secara berulang. Pada awalnya seringkali konsentrasi
menurun dengan cepat, namun kemudiankecepatan penurunan berkurang secara
progresif. Kuva tersebut disebut eksponensial, dan hal ini berarti pada waktu
tertentu terdapat eliminasi fraksi konstan obat dalam suatu satuan waktu. Banyak
obat menunjukkan suatu penurunan eksponensial dalam konsentrasi plasma
karena kecepatan kerja proses eliminasi obat biasanya proporsional terhadap
konsentrasi obat dalam plasma yang terlibat adalah (Michael , 2006) :
1. Eliminasi melalui urin oleh filtrasi glomerulus
2. Metabolisme, biasanya oleh hati
3. Ambilan oleh hati dan selanjutnya dieliminasi memalui empedu.
Volume
distribusi
yang
nyata
adalah
hitungan
nilai
yang
menggambarkan sifat distribusi obat. Vd adalah volume yang dibutuhkan untuk
membuat dosis yang diberikan jika dosis itu didistribusikan dengan merata pada
konsentrasi yang diukur di dalam plasma (Olson, 2002).
Kurva kadar plasma – waktu dihasilkan dengan mengukur konsentrasi
obat dalam cuplikan plasma yang diambil pada berbagai jarak waktu setelah
pemeberian suatu produk obat. Konsentrasi obat dalam tiap cuplikan plasma
digambar pada koodinat kertas grafik rektangular terhadap waktu pengambilan
cuplikan plasma. Selama obat mencapai sirkulasi umum sistemik, konsentrasi
obat dalam plasma akan naik sampai maksimum. Pada umumnya absorbsi suatu
obat terjadi lebih cepat dari pada eliminasi. Selama obat diabsorbsi ke dalam
sirkulasi sistemik, obat didistribusikan ke semua jaringan dalam tubuh dan juga
secara serentak dieliminasi. Eliminasi suatu obat dapat tercapai melalui ekskresi
atau biotransformasi atau kombinasi dari keduanya (Shargel, 2012).
Waktu kerja obat sama dengan waktu yang diperlukan obat untuk
mencapai MEC (Minumum Effective Consentration). Intensitas efek farmakologik
adalah sebanding dengan jumlah reseptor obat yang ditempati, yang dicerminkan
dalam pengamatan, di mana konsentrasi obat salam plasma lebih tinggi
menghasilkan respons farmakologik yang lebih besar, sampai maksimum. Lama
kerja obat adalah selisih waktu antara waktu mula kerja obat dan waktu yang
diperlukan obat turun lagi ke MEC. Waktu yang kadar puncak dalam plasma
adalah waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentarsi obat maksimum dalam
plasma yang secara kasar sebanding dengan laju absorbsi obat rata – rata. Kadar
puncak dalam plasma atau konsentrasi maksimum obat biasanya dikaitkan
dengan dosis atau tetapan laju absorbsi dan eliminasi obat. Sedangkan AUC
dikaitkan dengan jumlah obat yang terabsorbsi secara sistemik (Shargel, 2012).
Dengan infus intravena yang kontinue, kecepatan obat masuk ke dalam
tubuh adalah tetap. Dalam kebanyakan kasus eliminasi obat adalah first order
artinya suatu fraksi obat yang tetap dibersihkan persatuan waktu. Oleh karena itu,
kecepatan keluarnya obat dari tubuh meningkatkan secara proporsional bila
konsentrasi plasma meningkat dan pada setiap saat selalu proporsional terhadap
konsentrasi obat dalam plasma (Mycek, 2004).
Dengan model farmakokinetik yang kompleks dapat digunakan program
computer untuk menghitung semua parameter menjadi jumlah titik data,
seharusnya selalu melebihi jumlah parameter dalam model. Model farmakokinetik
berguna untuk :
1. Memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan dan urin pada berbagai
pengaturan dosis.
2. Memperkirakan model kemungkinan akumulasi obat dan atau metabolitmetabolit.
3. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara individual
4. Menghubungkan
konsentrasi
obat
dengan
aktifitas
farmakologik
atau
toksikologik.
5. Menilai perbedaan laju atau tingkat availabilitas antara formulasi (bioekivalen).
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorpsi atau
eliminasi obat.
7. Menjelaskan interaksi obat. (Syukri, 2002)
Tubuh kita dapat dianggap sebagai ruang yang besar yang terdiri dari
beberapa kompartimen (bagian) berisi cairan, dan antar kompartemen tersebut
dipisahkan oleh membrane sel. Kompartemen yang terpenting adalah antara lain
saluran lambung usus, system peredaran darah, ruang ekstra sel, ruang intra sel
dan ruang cerebrospinal dan sumsum tulang belakang. Resorbsi, distribusi dan
ekskresi obat di dalam tubuh pada hakikatnya berlangsung dengan mekanisme
yang sama, karena semua proses ini tergantung dari lintasan obat melalui
serangkaian membrane sel tersebut (Tan. H. T, 2002).
Jenis – jenis model farmakokinetik tubuh manusia. Model 1
kompartemen. Menurut model ini, tubuh dianggap sebagai 1 kompartemen tempat
obat menyebar dengan seketika dan merata ke selruh cairan dan jaringan tubuh.
Model ini terlalu sederhana sehingga untuk kebanyakan obat kurang tepat
(Ganiswarna, 1995) .
Model 2 kompartemen. Tubuh dianggap terdiri atas kompartemen sentral
dan kompartemen perifer. Kompartemen sentral terdiri dari darah dan berbagai
jaringan yang banyak dialiri darah seperti jantung, paru, hati, ginjal dan kelenjar –
kelenjar endokrin. Kompartemen perifer adalah berbagai jaringan yang kurang
dialiri darah misalnya otot, kulit, dan jaringan lemak. Model 2 kompartemen ini
pada prinsipnya sama dengan model kompartemen 1, bedanya hanya dalam proses
distribusi karena adanya kompartemen perifer, eliminasi tetap dari kompartemen
sentral. Model ini ternyata cocok untuk banyak obat (Ganiswarna, 2005).
Model 3 kompartemen, Kompartemen perifer dibagi atas kompartemen
perifer yang dangkal dan kompartemen perifer yang dalam. Model mana yang
cocok untuk suatu obat dan dapat diperkirakan dari profil kurva kadar obat dalam
plasma terhadap waktu (Ganiswarna, 2005).
Respon biologis terhadap suatu obat, merupakan suatu hasil interaksi
antara obat dengan molekul-molekul yang penting secara fungsional dalam sistem
hidup atau reseptor. Respon disebabkan oleh suatu perubahan dalam suatu proses
biologis yang ada sebelum pemberian obat. Besar respon berhubungan dengan
konsentrasi obat yang dicapai pada tempat obat tersebut bekerja. Konsentrasi ini
tergantung pada banyaknya dosis obat yang diberikan, besarnya absorbsi dan
distribusi ke tempat tersebut dan laju serta besarnya obat yang dieliminasikan di
dalam atau dari tubuh (Ansel, 1989).
Selama obat mencapai sirkulasi umum (sistemik), konsentrasi obat dalam
plasma akan naik sampai maksimum. Pada umumnya absorbsi suatu obat terjadi
lebih cepat daripada eliminasi. Selama obat diabsorbsi ke dalam sirkulasi sistrmik,
obat didistribusikan kesemua jaringan dalam tubuh dan juga secara serentak
dieliminasi.
Eliminasi
sutu
obat
dapat
terjadi
melalui
biotransformasi atau kombinasi dari keduanya (Shargel, 2012).
ekskresi
atau
IV.
Prosedur Percobaan
Dilakukan Persamaan Regresi antara ln Cp dan waktu ditiap
pengujian obat dan ditentukan nilai R serta model
kompartemen (Mono atau Multi)
Mono Kompartemen
Multi Kompartemen
Didapatkan hasil persamaan
regresi : y = bx + a
Ln Ct = Ke.Ln Cp0
Didapatkan hasil persamaan
regresi : y = bx + a
Ln Ct = Ke.Ln Cp0
Nilai R = Mendekati 1
Nilai R = Tidak mendekati 1
Kemudian
ditentukan
parameter
Farmkokinetika
meliputi nilai : Ke, t½,
lnCo,Dosis,Vd ,Cl dan AUC
Dibuat kurva kalibrasi Post
Distribusi
dengan
diregresikan antara waktu
dengan LnCp0 dimulai dari
waktu 36 jam.
Dihitung nilai Ln C’ dan C’ (C extrapolasi) dengan menggunakan
persamaan regresi dari Post Distribusi (Eleminasi). Nilai x
digantikan dengan nilai waktu 6,12 dan 18. Setelah itu Ln C’
diubah menjadi C’.
Selanjutnya, dihitung nilai Cr dan Ln Cr (C residual) dan dibuat
kurva kalibarasii antara waktu 6, 12 dan 18 jam dengan LnCr
nya. Lalu,ditentukan Parameter Farmakokinetikanya.
V.
Hasil Pengamatan
5.1 Pengamatan Mono Kompartemen
5.1.1. Tabel Data Mono Kompartemen
Time (menit)
30
60
120
150
240
360
480
Cp (ng/mL)
699
622
413
292
152
60
24
Ln Cp (ng/mL)
6,5497
6,4329
6,0234
5,6768
5,0239
4,0943
3,1781
5.1.2. Kurva kalibrasi Mono Kompartemen Oxpranolol
Monokompartemen - Oxpranolol
7.0000
f(x) = − 0.01 x + 6.86
R² = 1
6.0000
Cp (ng/ml)
5.0000
4.0000
Oxpranolol
Linear (Oxpranolol)
3.0000
2.0000
1.0000
0.0000
0
100 200 300 400 500 600
t (menit)
5.1.3. Tabel Parameter farmakokinetik dan Hasil
Parameter Farmakokinetik
Ke(/menit)
Hasil
0,0076
t1/2(menit)
91,184211
Ln Cpo (ng/mL)
6,8564
Co(ng/mL)
949,94112
Dosis (ng)
160000000
Vd (mL)
168431,49
Cl (mL/menit)
1280,0793
AUCo~(ng/mL.Menit
124992,25
5.2. Perhitungan Mono Kompartemen
5.2.1. Regresi Mono Kompartemen
Dilakukan Regresi Linear antara lnCp dengan t didapatkan persamaan :
y = bx + a y = -0,0076x + 6,8564
r = 0,9984
bila dimasukan kedalam persamaan farmkokinetika :
Ct = Cp0. e-Kt
Ln Cp = Ln C0 . e-k.t
Ln Cp = 6,8564 – 0,0076x
Cp
= C0 . e-k.t
Cp
= anti Ln C0 . e-k.t
Cp
= 949,9411 ng/mL
Didapatkan nilai : Ln Cp0= 6,8564 ng/ml dan Ke = 0,0076 /menit
5.2.1. Parameter Farmakokinetika
Ke (Kecepatan Eliminasi) = b = 0,0076 /menit
Ln Cp0 = 6,8564 ng/ml
ln 2
0,693
=91,1842 menit
t ½ (Waktu Paruh) = Ke =
0,0076 ❑ menit
❑
Cp0= anti Ln 6,8564 ng/ml = 949,9411ng/ml
Dosis = 160 mg 160 x 106= 160x106nanogram
Dosis 160000000 ng
Vd (Volume Distribusi ) = Cp 0 = 949,9411 ng /ml =168431,4954 ml
0,0076
Cl (Klirens) = Vd x Ke=168431,4954 ml x menit =1280,0793ml /menit
Dosis
160000000 nanogram
ng
= 0,0076
=124992,2563 mL . menit
Ke
x
Vd
AUC =
menit x 168431,4954 ml
~
O
5.3. Pengamatan Multi Kompartemen
5.3.1. Tabel Data Multi Kompartemen
wakt
u
(jam)
Cp (μg/
mL)
Ln Cp
(μg/mL
Ln C'
C'
Cr
LnCr
)
6
360
5,8861
2,0944
8,1206
12
18
36
48
60
72
90
70
15
2
1,2
0,46
0,36
0,15
4,2485
2,7081
0,6931
0,1823
-0,7765
-1,0217
-1,8971
1,8052
1,516
6,0812
4,5540
5.3.2. Kurva Kalibrasi Obat Methotrexate
351,879
4
63,9188
10,4460
-
5,8633
4,1576
2,3462
Multi Kompartemen - Methotrexate
7.0000
6.0000
f(x) = − 0.29 x + 7.64
R² = 1
f(x) = − 0.09 x + 4.95
R² = 0.89
Cp (μg/mL)
5.0000
4.0000
3.0000
2.0000
1.0000
f(x) = − 0.05 x + 2.38
R² 50
= 0.98
0
10
20
30
40
60 70 80 90 100
-1.0000
0.0000
Methotrexate
Linear (Methotrexate)
Eliminasi
Linear (Eliminasi)
Disrtibusi
Linear (Disrtibusi)
-2.0000
-3.0000
t (menit)
5.3.3. Tabel Distribusi dan Eliminasi
y = -0,2931x + 7,6394
Parameter Farmakokinetik
α
Ln A
Hasil
0,2931
7,6394
Ln Ct =αLn A
A
Anti Ln7,6394 = 2078,4963
Eliminasi
β
Ln B
0,0482
2,3836
B
Anti Ln 2,3836 = 10,8439
Dosis (µg)
10000000μg
Distribusi
(Post Distribusi)
y
= -0,0482x + 2,3836
Ln Ct =
β Ln B
5.3.4. Tabel Parameter Farmakokinetik dan Hasil Multi Kompartemen
Parameter Farmakokinetik
Hasil
K (/Jam)
0,2856
K12 (/Jam)
0,0063
K21(/Jam)
0,0495
t1/2 (jam)
14,3776
Vp(mL)
4786,1999
AUCo~(µg/mL.jam)
7316,4005
Cl (mL/Jam)
1366,7923
5.4. Perhitungan Multi Kompartemen
5.4.1. Persamaan regresi Multi Kompartemen Methotrexate antara
waktu dengan Ln Cp dimulai dari 6-90 jam:
y = -0,0865x + 4,9496
R² = 0,9457 Tidak mendekati 1 (MultiKompartemen)
5.4.2. Persamaan regresi untuk eliminasi antara waktu dengan LnCp
dimulai dari waktu 36-90 jam:
y = -0,0482x + 2,3836
R² = 0,9775 Post Distribusi atau Fase Eleminasi
5.4.3.
LnC’ atau C ektrapolasi
Didapat dari persamaan y = -0,0482x + 2,3836
dimana nilai x sebagai nilai waktu 6,12 dan 18 sehingga didapatkan nilai
LnC’ dan C’ persamaan sebagai berikut :
lnC’ = -0,0482 (6) + 2,3836 = 2,0944 C’ = AntiLn 2,0944 = 8,1206
lnC’ = -0,0482 (12) + 2,3836 = 1,8052 C’ = AntiLn 1,8052 = 6,0812
lnC’ = -0,0482 (18) + 2,3836 = 1,516 C’ = AntiLn 1,516 = 4,5540
5.4.4. Cr dan Ln Cr (C Residual)
Cresidual = C Distribusi / C Observasi – Cp Extrapolasi (C’)
Cr(t=6) = 360 μg/mL – 8,1206 = 351,8794 μg/mL Ln Cr =5,8652
Cr(t=12) = 70 μg/mL – 6,0812 = 63,9188 μg/mL Ln Cr = 4,1576
Cr(t=18) = 15 μg/mL – 4,5540 = 10,4460 μg/mL Ln Cr = 2,3462
5.4.5. Persamaan regresi untuk distribusi antara waktu dengan Ln Cr
dimulai dari waktu ke 6-18 jam:
y = -0,2931x + 7,6394
R2 = 0,9997 Fase Distribusi
5.4.6. Fase Distribusi dan Fase Eliminasi
a. Fase Distribusi ( α )
y = -0,2931x + 7,6394
R2 = 0,9997 Fase Distribusi
α =
b
= 0,2931
Ln A =
a
= 7,6394
A=
antiLn A
= 2078,4963
b. Fase Eliminasi ( β )
y = -0,0482x + 2,3836
R² = 0,9775
β =
b
= 0,0482
Ln B =
a
= 2,3836
B=
antiLn B
= 10,8438
c. Dosis
400 mg/kgBB X 25 kgBB pasien = 1000 x 103=10000000μg
5.4.7. Parameter Farmakokinetika
K (/jam) =
αβ (A + B) 0,2931. 0,0482 ( 2078,4963+10,8439 ) 0,0141 ( 2089,3402 )
=
=
=¿
( Aβ+ Bα )
( 2078,4963 . 0,0482+10,8439 .0,2931 )
( 103,3619 )
29,5169
¿
=0,2856/ jam
103,3619
K12 (/jam) =
AB ( β−α ) 2
2078,4963 x 10,8439 ( 0,0482−0,2931 ) 2
=
( A+ B ) ( Aβ+ Bα ) ( 2078,4963+10,8439 ) ( 2078,4963 x 0,0482+ 10,8439 x 0,2931 )
22539,0060 ( 0,0599 )
( 2089,3402 x 103,3618 )
¿
1350,0864
=0,0063/ jam
215970,4999
Aβ+ Bα ( 2078,4963 x 0,0482+10,8439 x 0,2931 )
K21 (/jam) ¿ A+ B =
( 2078,4963+10,8439 )
¿
¿
103,3618
=0,0495/ jam
2089,3402
t ½ distribusi (Jam) =
0,693 0,693
=
=2,3644 jam
α
0,2931
t ½ eliminasi (Jam) =
Vp (mL) ¿
AUC0~
0,693 0,693
=
=14,3776 jam
β
0,0482
Dosis
10 x 106 µg
10 x 106
=
= 2089,3402 =4786,1999 ml
( A+ B) ( 2078,4963+10,8439 ) µg /ml
Dosis
10 x 106 µg
10 x 106 µg
µg
¿ K x Vp =
=
=7316,4005 ml . jam
0,2856 / jamx 4786,1999 ml 1366,729ml / jam
Cl ( mL/jam) = Vp x K =4786,1999 ml x 0,2856 / jam=1366,7922ml / jam
VI.
Pembahasan
Pada praktikum kali ini dilakukan dilaboraturium komputer dengan
menggunakan aplikasi software microsoft excel untuk melilhat farmakokonetika
sediaan intravena seperti zat aktif oxpranolol dan metrotreksat termasuk dalam
mono kompartemen atau multi kompartemen. Tujuan dari penyederhaan
farmakokinetika diantaranya untuk menggabrkan suatu sistem biologis yang
kompleks berkaitan dengan pergerakan obat dalam tubuh dimana sebagian besar
model farmakokinetika menganggap bahwa konsentrasi obat dalam plasma
mencerminkan konsentrasi obat dalam tubuh secara global atau keseleruhan
(Shargel., et al, 2012 : 11).
Manfaat
dari
penyederhanaan
farmakokinetika
tersebut
untuk
memprediksi kadar obat dalam plasma, jaringan dan urine pada berbagai
pengaturan dosis dimana pengaturan dosis yang berbeda walau bentuk sediaan
sama kemungkinana kadar obat akan berbeda pula. Menghubungkan kosentrasi
yang ada dengan efek farmakologi atau toksikologi dimana obat tersebut harus
dapat memberikan efek terapi yang diharapkan dan jangan sampai mencapai
konsentrasi toksik atau racun. Berkaitan dengan menghitung pengaturan dosis
optimum secara individual karena kondisi fisiologi individula setiap ras asia arau
ras eropa atau afrika atau amerika akan menunjukan kondisi yang berbeda maka
pengaturan dosis optimum akan berbeda pula (Shargel., et al, 2012 : 10-11).
Penelitian farmakokinetik dalam suatu zat aktif merupakan penelitian
identifikasi dan penetapan konsentrasi obat dalam tubuh sebagai fungsi waktu
sehingga dapat menggambarkan model matematik. Model tersebut dapat berupa
model satu kompartemen atau multi kompartemen yang sangat tergantung pada
proses yang dialami zat aktif selama dalam tubuh, jika obat tersebut ketika
dimasukan kedalam tubuh langsung tersebar, seketika juga mengalami eliminasi
dan dari hasil perhitungan mendapatkan kurva yang linier maka obat tersebut
mengikuti model kompartemen 1. Dimana jika obat tersebut ketika dimasukan
kedalam tubuh obat tersebut akan masuk kedalam kompartemen sentral setelah itu
masuk kekompartemen perifer lalu kembali lagi kekompartemen sentral lalu
mengalami eliminasi, dimana suatu zat tersebut tidak lain dan tidak bukan bahwa
zat tersebut mengalami distribusi lalu mengalami eliminasi dapat dilihat dari
grafik yang tidak linier.
Monokompartemen
Pada model satu kompartemen tubuh dianggap sebagai satu kesatuan. Jadi
obat masuk dan secara cepat terdistribusi ke semua bagian lalu obat juga dapat
keluar dari tubuh karena merupakan kompartemen terbuka. jika tubuh
diasumsikan sebagai satu kompartemen, tidak berarti bahwakadar obat sama di
dalam setiap jaringan atau organ, namun asumsi yang berlaku pada model tersebut
ialah bahwa perubahan kadar obat di dalam darah mencerminkan perubahan kadar
obat di jaringan. laju eliminasi (metabolism danekskresi) obat dari tubuh setiap
saat sebanding dengan jumlah atau kadar obatyang tersisa di dalam tubuh pada
saat itu
pada praktikum kali ini dilakukan simulasi in vitro model kompartemen
satu terbuka dengan reaksi orde kesatu. Simulasi dilakukan baik dalam rute
intravaskuler maupun rute ekstravaskuler. Rute intravaskuler dimodelkan untuk
obat-obat intra vena dan rute ekstravaskuler dimodelkan untuk obat obat yang
biasanya melalui fase absorpsi, seperti obat oral.
Jalur pemberian obat ada 2 yaitu intravaskular dan ekstravaskular. Pada
pemberian secara intravaskular, obat akan langsung berada di sirkulasi
sistemik tanpa
mengalami
absorpsi,
sedangkan
pada
pemberian
secara
ekstravaskular umumnya obat mengalami absorpsi. Setelah obat masuk dalam
sirkulasi sistemik,obat akan didistribusikan, sebagian mengalami pengikatan
dengan protein plasma dan sebagian dalam bentuk bebas. Obat bebas selanjutnya
didistribusikan sampai ditempat kerjanya dan menimbulkan efek. Kemudian
dengan atau tanpa biotransformasi obat diekskresikan dari dalam tubuh melalui
organ-organ ekskresi,terutama ginjal. Seluruh proses yang meliputi absorpsi,
distribusi, metabolisme dan ekskresi disebut proses farmakokinetik dan proses ini
berjalan serentak. Perbedaan jalur pemberian obat menyebabkan ketersediaan
obat dalam aliran tubuh berbeda pula. Intravascular memiliki bioavailibilitas yang
lebih tinggi (100%) karena obat langsung didistribusikan ke sistemik. Sedangan
pada ekstravaskular, bioavailibilitasnya lebih rendah dibanding intravaskular. hal
ini dikarenakan obat mengalami proses absorpsi terlebi dahulu.
Monokompartemen - Oxpranolol
7.0000
f(x) = − 0.01 x + 6.86
R² = 1
Cp (ng/ml)
6.0000
5.0000
4.0000
Oxpranolol
Linear (Oxpranolol)
3.0000
2.0000
1.0000
0.0000
0
100 200 300 400 500 600
t (menit)
Gambar diatas diumpamakan obat disuntikkan secara langsung ke dalam
kompartemen ini (injeksi intravena) dan obat langsung masuk ke sistemik, tidak
melalui proses absorpsi dulu
mendistribusikan ke seluruh kompartemen.
Konsentrasi obat pada waktu nol (Co) dapat dihitung dengan cara besarnya dosis
obat (D) dibagi dengan besarnya volume distribusi.
Parameter yang digunakan adalah tetapan kecepatan absorpsi (ka)
Absorpsi adalah proses perpindahan obat dari tempat pemberian/aplikasi menuju
ke sirkulasi/peredaran darah yang selanjutnya menCapai target aksi obat. Tetapan
keCepatan absorbs (ka") menggambarkankecepatan absorbsi, yaitu masuknya obat
ke dalam sirkulasi sistemik dari absorbsinya (saluran cerna pada pemberian oral,
jaringan otot pada pemberianintramuskular). Parameter inilah yang membedakan
antara ekstravaskular dengan intravaskular.
Proses distribusi diilustrasikan oleh larutan dalam gelas beker. Parameter
farmakokinetika yang digunakan yaitu volume distribusi (vd) merupakan volume
hipotesis cairan tubuh yang akan diperlukan untuk melarutkan jumlah total
obat pada konsentrasi yang sama seperti yang ditemukan dalam darah. Digunakan
satu wadah sebagai ilustrasi model kompartemen satu terbuka. Model ini
menganggap
bahwa
berbagai
perubahan
kadar
obat
dalam
plasma
mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan.
Klirens merupakan parameter farmakokinetika yang menggambarkan
eliminasi obat yang merupakan jumlah volume cairan yang mengandung obat
yang dibersihkan dari kompartemen tubuh setiap waktu tertentu. Secara umum
eliminasi obat terjadi pada ginjal dan hati yang sering dikenal dengan istilah
klirens total yang merupakan jumlah dari klirens ginjal (renalis) dan hati (hepatik)
Perbedaan model satu
kompartemen dan 2 kompartemen yaitu Pada
model 1 kompartemen, obat menganggap tubuh seperti 1 ruang yang sama dimana
obat secara cepat terdistribusi ke semua jaringan, sehingga obat langsung di
distibusikan tanpa proses abssorpsi. Sedangkan pada model 2 kompartemen, obat
menganggap tubuh seperti 2 bagian:
Kompartemen sentral: organ2 dimana perfusi darahnya cepat (misalnya
hati, ginjal)
Kompartemen perifer: organ2 dimana perfusi darahnya lambat (misalnya
otot, lemak)
Sehingga obat masuk mengalami fase absorpsi, sehingga distribusi obat kedalam
darah lambat.
Manfaat pemodelan farmakokinetik
memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada berbagai
pengaturan dosis,
menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
individu,
memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau metabolitmetabolit,
menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau
toksikologik,
menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika dan hayati
antar formulasi,
menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi
absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat,
menjelaskan interaksi obat.
Multi Kompartemen
Pada praktikum biofarmasi-farmakokinetika kali ini melakukan percobaan
farmakokinetika sediaan intravena. Praktikum kali ini bertujuan agar dapat
memahami dan menganalisa : definisi dan perhitungan parameter-parameter
farmakokinetika dan dapat membandingkan antara model satu dan dua
kompartemen sediaan intravena.
Penelitian farmakokinetik suatu zat aktif merupakan penelitian identifikasi
dan penetapan konsentrasi obat dalam tubuh sebagai fungsi waktu sehingga dapat
menggambarkan model parmakokinetik yang khas. Farmakokinetik adalah ilmu
yang mempelajari kinetik zat aktif dalam tubuh (in vivo) dimulai dari absorpsi,
distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Obat yang masuk ke dalam tubuh akan
mengikuti suatu model farmakokinetik yang khas. Model tersebut dapat berupa
model satu kompartemen atau multi kompartemen yang sangat tergantung pada
proses yang dialami zat aktif selama dalam tubuh (Shargel, 2005).
Ada
beberapa
faktor
yang
mempengaruhi
sifat
farmakokinetik
dan
farmakodinamik suatu obat dalam tubuh yaitu keturunan, jenis kelamin, umur,
lingkungan, kondisi menopause, suhu, aliran darah, keadaan gizi, keadaan
patologi, efek non spesifik, dan kehamilan (Shargel, 2005).
Penetapan kompartemen farmakokinetik dari obat pada setiap tahap perlu
ditetapkan secara kuantitatif dan dijelaskan dengan bantuan parameter
farmakokinetik. Parameter farmakokinetik ditentukan dengan perhitungan
matematika dari data kinetika obat di dalam plasma atau di dalam urin yang
diperoleh setelah pemberian obat melalui berbagai rutepemberian, baik secara
intravaskular atau ekstravaskular. Parameter farmakokinetik dapat digunakan
sebagai klasifikasi farmakokinetik dari obat-obatan yang digunakan dimana
akhirnya akan berguna dalam penggunaannya dalam terapi pengobatan (Shargel,
2005).
Kemudian pada data methotreaxeta obat yang diberikan secara injeksi IV
dengan dosis 400mg/kg dosis kepada anak laki-laki umur 12 tahun dengan berat
badan 25 kg. Pertama-tama data pengamatan antara waktu dan kadar obat dalam
plasma (Cp) mula-mula data Cp di lon (Ln)-kan terlebih dahulu yang kemudian
dicari kurva, dimana dilihat dari kurva obat methotreaxeta bekerja pada multi
kompartemen.
Multi Kompartemen - Methotrexate
7.0000
6.0000
Cp (μg/mL)
5.0000
4.0000
3.0000
f(x) = − 0.29 x + 7.64
R² = 1
f(x) = − 0.09 x + 4.95
R² = 0.89
2.0000
1.0000
f(x) = − 0.05 x + 2.38
R² = 0.98
-1.0000 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0.0000
Methotrexate
Linear (Methotrexate)
Eliminasi
Linear (Eliminasi)
Disrtibusi
Linear (Disrtibusi)
-2.0000
-3.0000
t (menit)
Multi kompartemen dianggap bahwa obat terdistribusi ke dalam dua
kompartemen. Dua kompartemen tersebut merupakan kompartemen sentral dan
kompartemen perifer. Kompartemen sentral yaitu darah, cairan ekstraseluler dan
jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi.
Kompartemen sentral secara cepat
terdifusi oleh obat. Sedangkan kompartemen perifer yang berisi jaringan-jaringan
yang berkesetimbangan lebih lambat dengan obat. Model ini menganggap bahwa
obat dieleminasi dari kompartemen sentral. Pada multi kompartemen obat tidak
langsung tereleminasi. Akan tetapi ada fase terdistribusi dan tereleminasi.
(Shargel, 2005).
Setelah diketahui pemodelannya maka dilakukan perhitungan parameterparameter farmakokinetika untuk multi kompartemen yang meliputi : Ln C’, C’,
Cr’, Ln Cr yang diambil data dari waktu 6,12, 18 untuk menentukan nilai dari
distribusi obat dari methotrexate. Kemudian K (/jam), K12 (/jam), K21 (/jam), t1/2
eleminasi (/jam), Vp (mL), AUC0~ (mg/mL.jam), Cl (ml/jam), t1/2 distribusi (/jam).
Dari hasil data pengamatan pemodelan farmakokinetika yang dilakukan
dari methotreaxeta dengan dosis 400 mg/kg, diperoleh waktu paruh eleminasi obat
yaitu 14,3776/jam dengan laju eleminasinya 0,2856/jam. Waktu paruh terminal
yang dilaporkan untuk methotreaxeta kira-kira 3-10 jam untuk pasien yang
menerima
pengobatan
psoriasis,
atau
rheumatoid
arthritis
atau
terapi
antineoplastik dosis rendah (kurangnya 30 mg). Bagi pasien yang menerima
methotreaxeta dpsis tinggi, waktu paruh adalah 8-15 jam. (Roxane Labolatories.
lnc, 2007)
Model multi kompartemen beranggapan bahwa pada t=0 tidak ada obat
dalam kompartemen jaringan. Setelah dosis IV, obat secara cepat dipindahkan ke
dalam kompartemen jaringan, sedangkan kadar dalam darah menurun dengan
cepat sehubungan dengan eliminasi obat dan pemindahan obat keluar dari
kompartemen sentral ke dalam berbagai jaringan. Kadar obat dalam jaringan
akhirnya akan mencapai puncak dan kemudian mulai menurun sehubungan
dengan perbedaan konsentrasi antara dua kompartemen yang kecil. Konsentrasi
obat dalam kompartemen jaringan merupakan konsentrasi obat rata-rata dalam
suatu kelompok jaringan, dan bukan merupakan konsentrasi obat yang sebenarnya
dalam tiap jaringan anatomik. Konsentrasi obat yang sebenarnya dalam jaringan
kadang-kadang
dapat
dihitung
dengan
penambahan
kompartemen-
kompartemen ke dalam model sampai diperoleh suatu kompartemen yang
menyerupai
konsentrasi
jaringan
percobaan.
kalaupun
kompartemen-
kompartemen jaringan bersifat hipotetik. Kadar dalam jaringanteoritik masih
merupakan
suatu
informasi
yang
berhar ga
untuk
para
dokter.
Konsentrasi dalam jaringan teoritik dan konsentrasi dalam darah,
merupakan cara yang teliti untuk menghitung jumlah keseluruhan obat
yang tertinggal dalam tubuh pada setiap waktu. (Shargel, 2005).
Parameter farmakokinetika model multi kompartemen
Kompartemen jaringan merupakan konsentrasi obat rata-rata dalam suatu
kelompok jaringan dan bukan merupakan konsetrasi obat yang sebenarnya dalam
tiap jaringan anatomik.
Volume kompartemen sentral berguna untuk menggambarkan perubahan
kosentrasi obat, oleh karena itu kompartemen sentral umumnya merupakan
kompartemen yang diambil sebagai kompartemen cuplikan
a. Volume distribusi
Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna dengan
mengaitkan konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Untuk
suatu obat yang dianga mengikuti model multi kompartemen, ada
beberapa volume distribusi yang dapat diperhitungkan.
Volume distribusi dalam keadaan tunak
Obat masuk ke dalam kompartemen jaringan dari kompartemen sentral
adalah sama dengan laju obat yang keluar dari kompartemen jaringan ke
dalam kmpartemen sentral. Laju pemindahan obat ini dinyatakan sebagai :
Dt K21 = Dp K12
Jumlah total obat dalam tubuh pada keadaan tunak adalah sama dengan
jumlah obatdalam kompartemen jaringan. Dt dan jumlah obat dalam
kompartemen sentral.
Volume distribusi yang dieksplorasikan
Persamaan ini menunjukan bahwa suatu perubahan dalam distribusi obat
yang teramati dengan adanya perubahan dalam harga Vn akan
mencerminkan perubahan. (Shargel, 2005).
b. Klirens/bersihan (Cl)
menunjukkan berapa banyak urin yang dikeluarkan per waktu /
kemampuan mengeliminasi (satuannya: volume/waktu). (Shargel, 2005).
c. T1/2 Eleminasi
Jika terjadi gangguan pada ginjal yang menyebabkan clearance terganggu
maka waktu paruh juga terpengaruh
Jika Clearance naik maka t1/2 turun -> karena obat cepet dieksresi
Jika Clearance turun maka t1/2 naik -> karena obat lama dieksresi
(Shargel, 2005).
d. Tetapan laju eliminasi
Dalam model kompartemen dua (pemberian IV) tetapan laju
eliminasi K menyatakan eliminasi obat dari kompartemen
sentral, sedangkan b menyatakan eliminsai obat dari seluruh
tubuh setelah obat yang berdifusi mengalami kestimbangan. Oleh
karena itu b berguna dalam perhitungan t1/2 dengan pengaturan dosis.
(Shargel, 2005).
VII.
Kesimpulan
1) Pemodelan farmakokinetik adalah untuk mengukur
absorbsi,
distribusi, metabolisme dan ekskresi obat di dalam tubuh yang
diberikan secara intravena
2) Perbedaan satu kompartemen dan dua atau multi kompartemen yaitu
fase
absorpsi.
Distribusi
satu
kompartemen
lebih
cepat
dibandingkan dengan dua kompartemen
3) Oxpranolol mengikuti model kompartemen satu terbuka karena
terbentuk kurva yang linier r = 0.9984
4) Methothrexate mengikuti model kompartemen dua terbuka karena
kurva tidak menunjukkan linier serta adanya fase distribusi dan
eliminasi.
DAFTAR PUSTAKA
Ansel.,Howard., C. 2004. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. UI Press. Jakarta.
Devissaguet., Aiache. 1982. Farmaseutika 2 Biofarmasi Edisi ke-2. Tehnique et
Documentation 11 Rue Lavoiser . Air langga University Press
Ganiswarna., 2005. Farmakologi Dan Terapi. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran.
Universitas Indonesia. Jakarta.
Michael., J., Neal. 2006. At a Glance Farmakologi Medis Edisi ke Lima. Penerbit Erlangga
PT Gelora Aksara Pratama. Jakarta.
Mycek., 2004. Farmakologi Ulasan Bergambar. Widya Medika. Jakarta.
Olson James. 2004. Belajar Mudah Farmakologi. Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Jakarta. Hal 5
Shargel, Leon. 2012. Biofarmasetika Dan Farmakokinetika Terapan. Air Langga
University. Jakarta.
Syukri.,Y. 2002. Biofarmasetika. UI Press. Yogyakarta.
Tan., H., Tjay dan Kirana Rahardja. 2002. Obat – Obat Penting. Elex Media
Komputindo. Jakarta.
Wattimena. 1987. Farmakodinamik dan Terapi Antibiotik. Gajah Mada Universitas Press.
Yogyakarta.
FARMAKOKINETIKA SEDIAAN INTRAVENA
(MONO KOMPARTEMEN DAN MULTI KOMPARTEMEN)
Disusun Oleh:
Isman Maulia Reza A.
(10060314140)
Andri Nopriansyah
(10060314141)
Reza Nurwahyuni
(10060314143)
Sri Novi Mutmainah
(10060314144)
Adela Nursya’bani
(10060314145)
Humairani Rahman
(10060314146)
Safira Salsabila A.
(10060314147)
Shift/Kelompok
: D-2 (12.30-16.30)
Hari/TanggalPraktikum
:Selasa, 28 November 2017
Hari/tanggal Penyerahan laporan
:Selasa, 05 Desember 2017
Nama Asisten
: Wulan Putri Saraswati, S.Farm
LABORATORIUM FARMASI TERPADU UNIT E
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS ISLAM BANDUNG
2017 M / 1439 H
FARMAKOKINETIKA SEDIAAN INTRAVENA
(MONO DAN MULTI KOMPARTEMEN)
I. Tujuan Percobaan
-
Dapat memahami dan menganalisa : definisi dan perhitungan parameterparameter farmakokinetika
-
Dapat membandingkan antara model satu dan dua kompartemen sediaan
intravena
II. Prinsip Percobaan
Prinsip dari percobaan ini adalah untuk untuk menentukan parameter
farmakokinetik dan menentukan pemodelan farmakokinetik suatu obat dengan
menggunakan data yang diberikan.
III. Teori Dasar
Farmakokinetik didefinisikan sebagai perubahan-perubahan kuantitatif
dan tergantung kepada waktu dari konsentrasi obat dalam plasma dan jumlah total
obat di dalam tubuh yang terjadi setelah pemberian obat dengan cara yang
bermacam-macam (dua cara pemberian yang paling biasa adalah infusintravena
dan regimen oral dengan dosis interval yang tetap, misalnya suatu tablet setiap 4
jam. (Mycek, 2004).
Fase farmakokinetik berkaitan dengan masuknya zat aktif ke dalam
tubuh. Pemasukan in vivo tersebut secara keseluruhan merupakan fenomena fisiko
– kimia yang terpadu di dalam organ penerima obat. Fase farmakokinetik ini
merupakan salah satu unsur penting yang menentukan profil keadaan zat aktif
pada tingkat biofase dan yang selanjutnya menetukan aktivitas terapetik obat
(Devissaguet, Aiache, 1993).
Farmakokinetika meneliti perjalanan obat, mulai dari saat pemberiannya,
bagaimana absorbsi dari usus, transport dalam darah, dan distribusinya ke tempat
kerjanya
dan
(biotranformasi)
jaringan
lain.
dan
akhirnya
Begitu
pula
ekskresinya
bagaimana
oleh
perombakannya
ginjal.
Singkatnya
farmakokinetika mempelajari segala sesuatu tindakan yang dilakukan tubuh
terhadap obat (Tan. H.T, 2002).
Faktor fisiopatologik yang berpengaruh pada fase farmakokinetik dan
farmakodinamik suatu obat di dalam tubuh (Devissaguet, Aiache, 1993).
Keturunan
Posisi tubuh
pH air kemih
Jenis kelamin
Aktivitas relative
Aliran air kemih
Umur
Keadaan gizi
Aliran darah
Morfologi
Kehamilan
Lingkungan
Farmakogenetik
Menopause
Keadaan patologi
Kronofarmakologo
Suhu
Efek non spesifik
Pelepasan obat dari sediaan dalam perkembangan pengetahuan
biofarmasi sekarang sudah dapat dikontrol, demikian juga absorbsi obat sudah
dapat dipertimbangkan dengan seksama faktor – faktor yang mempengaruhinya.
Kecepatan eliminai obat dari tubuh sangat ditentukan
oleh parameter
farmakokinetik obat tersebut. Dalam mengatur kecepatan pelepasan obat,
diharapkan kita akan dapat suatu blood level yang terkontrol (Syukri, 2002).
Persamaan kinetika obat dalam darah pada pemberian bolus intravena
dengan satu dosis D yang mengikuti model satu kompartemen diberikan dengan
persamaan :
Cp = C0 . e-k.t
Dimana Cp adalah kadar obat dalam waktu tertentu, C0 adalah kadar obat
pada waktu 0, k atau ke adalah konstanta kecepatan eliminasi obat. Dengan
menggunakan kadar obat pada berbagai waktu, harga C0 dan k dapat dihitung
dengan cara regresi linier setelah persamaan ditransformasikan ke dalam nilai
logaritmik :
LnCp = LnC0 – k.t
Model Farmakokinetika untuk obat yang diberikan dengan injeksi IV
cepat. DB : obat dalam tubuh ; Vd : Volume distribusi ; K : tetapan laju eliminasi.
Setelah ditentukan nilai C0 dan k, berbagai parameter farmakokinetik
obat yang berkaitan dengan cara pemberian obat secara bolus intravena dapat
dihitung, seperti :
· volume distribusi (Vd): volume dalam tubuh di mana obat terlarut,
· klirens (cl),
· waktu paruh eliminasi (t ½)
· Luas di bawah kurva dalam plasma (AUC)
· Bioavalaibilitas (ketersediaan hayati)
Dosis
Vd = Cp
Cl = Vd.k
0,693
t½= K
Absorbsi adalah transfer suatu obat dari tempat pemberian ke dalam
aliran darah. Kecepatan dan efisiensi absorbsi tergantung pada cara pemberian.
Untuk intra vena, absorbsi sempurna yaitu dosis total obat seluruhnya mencapai
sirkulasi sistemik. Pemberian obat dengan sirkulasi lain hanya bisa menghasilkan
absorbsi yang parsial dan karena itu merendahkan ketersediaan hayati. Tergantung
pada sifat-sifat kimianya, obat-obat bisa diabsorbsi dari saluran cerna secara difusi
pasif atau transpor aktif (Mycek, 2004).
Jika obat diberikan secara suntikan intravena, maka obat masuk ke dalam
darah dan secara cepat terdistribusi ke jaringan. Penurunan konsentrasi obat dalam
plasma dari waktu ke waktu (yaitu kecepatan eliminasi obat) dapat diukur dengan
mengambil sampel darah secara berulang. Pada awalnya seringkali konsentrasi
menurun dengan cepat, namun kemudiankecepatan penurunan berkurang secara
progresif. Kuva tersebut disebut eksponensial, dan hal ini berarti pada waktu
tertentu terdapat eliminasi fraksi konstan obat dalam suatu satuan waktu. Banyak
obat menunjukkan suatu penurunan eksponensial dalam konsentrasi plasma
karena kecepatan kerja proses eliminasi obat biasanya proporsional terhadap
konsentrasi obat dalam plasma yang terlibat adalah (Michael , 2006) :
1. Eliminasi melalui urin oleh filtrasi glomerulus
2. Metabolisme, biasanya oleh hati
3. Ambilan oleh hati dan selanjutnya dieliminasi memalui empedu.
Volume
distribusi
yang
nyata
adalah
hitungan
nilai
yang
menggambarkan sifat distribusi obat. Vd adalah volume yang dibutuhkan untuk
membuat dosis yang diberikan jika dosis itu didistribusikan dengan merata pada
konsentrasi yang diukur di dalam plasma (Olson, 2002).
Kurva kadar plasma – waktu dihasilkan dengan mengukur konsentrasi
obat dalam cuplikan plasma yang diambil pada berbagai jarak waktu setelah
pemeberian suatu produk obat. Konsentrasi obat dalam tiap cuplikan plasma
digambar pada koodinat kertas grafik rektangular terhadap waktu pengambilan
cuplikan plasma. Selama obat mencapai sirkulasi umum sistemik, konsentrasi
obat dalam plasma akan naik sampai maksimum. Pada umumnya absorbsi suatu
obat terjadi lebih cepat dari pada eliminasi. Selama obat diabsorbsi ke dalam
sirkulasi sistemik, obat didistribusikan ke semua jaringan dalam tubuh dan juga
secara serentak dieliminasi. Eliminasi suatu obat dapat tercapai melalui ekskresi
atau biotransformasi atau kombinasi dari keduanya (Shargel, 2012).
Waktu kerja obat sama dengan waktu yang diperlukan obat untuk
mencapai MEC (Minumum Effective Consentration). Intensitas efek farmakologik
adalah sebanding dengan jumlah reseptor obat yang ditempati, yang dicerminkan
dalam pengamatan, di mana konsentrasi obat salam plasma lebih tinggi
menghasilkan respons farmakologik yang lebih besar, sampai maksimum. Lama
kerja obat adalah selisih waktu antara waktu mula kerja obat dan waktu yang
diperlukan obat turun lagi ke MEC. Waktu yang kadar puncak dalam plasma
adalah waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentarsi obat maksimum dalam
plasma yang secara kasar sebanding dengan laju absorbsi obat rata – rata. Kadar
puncak dalam plasma atau konsentrasi maksimum obat biasanya dikaitkan
dengan dosis atau tetapan laju absorbsi dan eliminasi obat. Sedangkan AUC
dikaitkan dengan jumlah obat yang terabsorbsi secara sistemik (Shargel, 2012).
Dengan infus intravena yang kontinue, kecepatan obat masuk ke dalam
tubuh adalah tetap. Dalam kebanyakan kasus eliminasi obat adalah first order
artinya suatu fraksi obat yang tetap dibersihkan persatuan waktu. Oleh karena itu,
kecepatan keluarnya obat dari tubuh meningkatkan secara proporsional bila
konsentrasi plasma meningkat dan pada setiap saat selalu proporsional terhadap
konsentrasi obat dalam plasma (Mycek, 2004).
Dengan model farmakokinetik yang kompleks dapat digunakan program
computer untuk menghitung semua parameter menjadi jumlah titik data,
seharusnya selalu melebihi jumlah parameter dalam model. Model farmakokinetik
berguna untuk :
1. Memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan dan urin pada berbagai
pengaturan dosis.
2. Memperkirakan model kemungkinan akumulasi obat dan atau metabolitmetabolit.
3. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara individual
4. Menghubungkan
konsentrasi
obat
dengan
aktifitas
farmakologik
atau
toksikologik.
5. Menilai perbedaan laju atau tingkat availabilitas antara formulasi (bioekivalen).
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorpsi atau
eliminasi obat.
7. Menjelaskan interaksi obat. (Syukri, 2002)
Tubuh kita dapat dianggap sebagai ruang yang besar yang terdiri dari
beberapa kompartimen (bagian) berisi cairan, dan antar kompartemen tersebut
dipisahkan oleh membrane sel. Kompartemen yang terpenting adalah antara lain
saluran lambung usus, system peredaran darah, ruang ekstra sel, ruang intra sel
dan ruang cerebrospinal dan sumsum tulang belakang. Resorbsi, distribusi dan
ekskresi obat di dalam tubuh pada hakikatnya berlangsung dengan mekanisme
yang sama, karena semua proses ini tergantung dari lintasan obat melalui
serangkaian membrane sel tersebut (Tan. H. T, 2002).
Jenis – jenis model farmakokinetik tubuh manusia. Model 1
kompartemen. Menurut model ini, tubuh dianggap sebagai 1 kompartemen tempat
obat menyebar dengan seketika dan merata ke selruh cairan dan jaringan tubuh.
Model ini terlalu sederhana sehingga untuk kebanyakan obat kurang tepat
(Ganiswarna, 1995) .
Model 2 kompartemen. Tubuh dianggap terdiri atas kompartemen sentral
dan kompartemen perifer. Kompartemen sentral terdiri dari darah dan berbagai
jaringan yang banyak dialiri darah seperti jantung, paru, hati, ginjal dan kelenjar –
kelenjar endokrin. Kompartemen perifer adalah berbagai jaringan yang kurang
dialiri darah misalnya otot, kulit, dan jaringan lemak. Model 2 kompartemen ini
pada prinsipnya sama dengan model kompartemen 1, bedanya hanya dalam proses
distribusi karena adanya kompartemen perifer, eliminasi tetap dari kompartemen
sentral. Model ini ternyata cocok untuk banyak obat (Ganiswarna, 2005).
Model 3 kompartemen, Kompartemen perifer dibagi atas kompartemen
perifer yang dangkal dan kompartemen perifer yang dalam. Model mana yang
cocok untuk suatu obat dan dapat diperkirakan dari profil kurva kadar obat dalam
plasma terhadap waktu (Ganiswarna, 2005).
Respon biologis terhadap suatu obat, merupakan suatu hasil interaksi
antara obat dengan molekul-molekul yang penting secara fungsional dalam sistem
hidup atau reseptor. Respon disebabkan oleh suatu perubahan dalam suatu proses
biologis yang ada sebelum pemberian obat. Besar respon berhubungan dengan
konsentrasi obat yang dicapai pada tempat obat tersebut bekerja. Konsentrasi ini
tergantung pada banyaknya dosis obat yang diberikan, besarnya absorbsi dan
distribusi ke tempat tersebut dan laju serta besarnya obat yang dieliminasikan di
dalam atau dari tubuh (Ansel, 1989).
Selama obat mencapai sirkulasi umum (sistemik), konsentrasi obat dalam
plasma akan naik sampai maksimum. Pada umumnya absorbsi suatu obat terjadi
lebih cepat daripada eliminasi. Selama obat diabsorbsi ke dalam sirkulasi sistrmik,
obat didistribusikan kesemua jaringan dalam tubuh dan juga secara serentak
dieliminasi.
Eliminasi
sutu
obat
dapat
terjadi
melalui
biotransformasi atau kombinasi dari keduanya (Shargel, 2012).
ekskresi
atau
IV.
Prosedur Percobaan
Dilakukan Persamaan Regresi antara ln Cp dan waktu ditiap
pengujian obat dan ditentukan nilai R serta model
kompartemen (Mono atau Multi)
Mono Kompartemen
Multi Kompartemen
Didapatkan hasil persamaan
regresi : y = bx + a
Ln Ct = Ke.Ln Cp0
Didapatkan hasil persamaan
regresi : y = bx + a
Ln Ct = Ke.Ln Cp0
Nilai R = Mendekati 1
Nilai R = Tidak mendekati 1
Kemudian
ditentukan
parameter
Farmkokinetika
meliputi nilai : Ke, t½,
lnCo,Dosis,Vd ,Cl dan AUC
Dibuat kurva kalibrasi Post
Distribusi
dengan
diregresikan antara waktu
dengan LnCp0 dimulai dari
waktu 36 jam.
Dihitung nilai Ln C’ dan C’ (C extrapolasi) dengan menggunakan
persamaan regresi dari Post Distribusi (Eleminasi). Nilai x
digantikan dengan nilai waktu 6,12 dan 18. Setelah itu Ln C’
diubah menjadi C’.
Selanjutnya, dihitung nilai Cr dan Ln Cr (C residual) dan dibuat
kurva kalibarasii antara waktu 6, 12 dan 18 jam dengan LnCr
nya. Lalu,ditentukan Parameter Farmakokinetikanya.
V.
Hasil Pengamatan
5.1 Pengamatan Mono Kompartemen
5.1.1. Tabel Data Mono Kompartemen
Time (menit)
30
60
120
150
240
360
480
Cp (ng/mL)
699
622
413
292
152
60
24
Ln Cp (ng/mL)
6,5497
6,4329
6,0234
5,6768
5,0239
4,0943
3,1781
5.1.2. Kurva kalibrasi Mono Kompartemen Oxpranolol
Monokompartemen - Oxpranolol
7.0000
f(x) = − 0.01 x + 6.86
R² = 1
6.0000
Cp (ng/ml)
5.0000
4.0000
Oxpranolol
Linear (Oxpranolol)
3.0000
2.0000
1.0000
0.0000
0
100 200 300 400 500 600
t (menit)
5.1.3. Tabel Parameter farmakokinetik dan Hasil
Parameter Farmakokinetik
Ke(/menit)
Hasil
0,0076
t1/2(menit)
91,184211
Ln Cpo (ng/mL)
6,8564
Co(ng/mL)
949,94112
Dosis (ng)
160000000
Vd (mL)
168431,49
Cl (mL/menit)
1280,0793
AUCo~(ng/mL.Menit
124992,25
5.2. Perhitungan Mono Kompartemen
5.2.1. Regresi Mono Kompartemen
Dilakukan Regresi Linear antara lnCp dengan t didapatkan persamaan :
y = bx + a y = -0,0076x + 6,8564
r = 0,9984
bila dimasukan kedalam persamaan farmkokinetika :
Ct = Cp0. e-Kt
Ln Cp = Ln C0 . e-k.t
Ln Cp = 6,8564 – 0,0076x
Cp
= C0 . e-k.t
Cp
= anti Ln C0 . e-k.t
Cp
= 949,9411 ng/mL
Didapatkan nilai : Ln Cp0= 6,8564 ng/ml dan Ke = 0,0076 /menit
5.2.1. Parameter Farmakokinetika
Ke (Kecepatan Eliminasi) = b = 0,0076 /menit
Ln Cp0 = 6,8564 ng/ml
ln 2
0,693
=91,1842 menit
t ½ (Waktu Paruh) = Ke =
0,0076 ❑ menit
❑
Cp0= anti Ln 6,8564 ng/ml = 949,9411ng/ml
Dosis = 160 mg 160 x 106= 160x106nanogram
Dosis 160000000 ng
Vd (Volume Distribusi ) = Cp 0 = 949,9411 ng /ml =168431,4954 ml
0,0076
Cl (Klirens) = Vd x Ke=168431,4954 ml x menit =1280,0793ml /menit
Dosis
160000000 nanogram
ng
= 0,0076
=124992,2563 mL . menit
Ke
x
Vd
AUC =
menit x 168431,4954 ml
~
O
5.3. Pengamatan Multi Kompartemen
5.3.1. Tabel Data Multi Kompartemen
wakt
u
(jam)
Cp (μg/
mL)
Ln Cp
(μg/mL
Ln C'
C'
Cr
LnCr
)
6
360
5,8861
2,0944
8,1206
12
18
36
48
60
72
90
70
15
2
1,2
0,46
0,36
0,15
4,2485
2,7081
0,6931
0,1823
-0,7765
-1,0217
-1,8971
1,8052
1,516
6,0812
4,5540
5.3.2. Kurva Kalibrasi Obat Methotrexate
351,879
4
63,9188
10,4460
-
5,8633
4,1576
2,3462
Multi Kompartemen - Methotrexate
7.0000
6.0000
f(x) = − 0.29 x + 7.64
R² = 1
f(x) = − 0.09 x + 4.95
R² = 0.89
Cp (μg/mL)
5.0000
4.0000
3.0000
2.0000
1.0000
f(x) = − 0.05 x + 2.38
R² 50
= 0.98
0
10
20
30
40
60 70 80 90 100
-1.0000
0.0000
Methotrexate
Linear (Methotrexate)
Eliminasi
Linear (Eliminasi)
Disrtibusi
Linear (Disrtibusi)
-2.0000
-3.0000
t (menit)
5.3.3. Tabel Distribusi dan Eliminasi
y = -0,2931x + 7,6394
Parameter Farmakokinetik
α
Ln A
Hasil
0,2931
7,6394
Ln Ct =αLn A
A
Anti Ln7,6394 = 2078,4963
Eliminasi
β
Ln B
0,0482
2,3836
B
Anti Ln 2,3836 = 10,8439
Dosis (µg)
10000000μg
Distribusi
(Post Distribusi)
y
= -0,0482x + 2,3836
Ln Ct =
β Ln B
5.3.4. Tabel Parameter Farmakokinetik dan Hasil Multi Kompartemen
Parameter Farmakokinetik
Hasil
K (/Jam)
0,2856
K12 (/Jam)
0,0063
K21(/Jam)
0,0495
t1/2 (jam)
14,3776
Vp(mL)
4786,1999
AUCo~(µg/mL.jam)
7316,4005
Cl (mL/Jam)
1366,7923
5.4. Perhitungan Multi Kompartemen
5.4.1. Persamaan regresi Multi Kompartemen Methotrexate antara
waktu dengan Ln Cp dimulai dari 6-90 jam:
y = -0,0865x + 4,9496
R² = 0,9457 Tidak mendekati 1 (MultiKompartemen)
5.4.2. Persamaan regresi untuk eliminasi antara waktu dengan LnCp
dimulai dari waktu 36-90 jam:
y = -0,0482x + 2,3836
R² = 0,9775 Post Distribusi atau Fase Eleminasi
5.4.3.
LnC’ atau C ektrapolasi
Didapat dari persamaan y = -0,0482x + 2,3836
dimana nilai x sebagai nilai waktu 6,12 dan 18 sehingga didapatkan nilai
LnC’ dan C’ persamaan sebagai berikut :
lnC’ = -0,0482 (6) + 2,3836 = 2,0944 C’ = AntiLn 2,0944 = 8,1206
lnC’ = -0,0482 (12) + 2,3836 = 1,8052 C’ = AntiLn 1,8052 = 6,0812
lnC’ = -0,0482 (18) + 2,3836 = 1,516 C’ = AntiLn 1,516 = 4,5540
5.4.4. Cr dan Ln Cr (C Residual)
Cresidual = C Distribusi / C Observasi – Cp Extrapolasi (C’)
Cr(t=6) = 360 μg/mL – 8,1206 = 351,8794 μg/mL Ln Cr =5,8652
Cr(t=12) = 70 μg/mL – 6,0812 = 63,9188 μg/mL Ln Cr = 4,1576
Cr(t=18) = 15 μg/mL – 4,5540 = 10,4460 μg/mL Ln Cr = 2,3462
5.4.5. Persamaan regresi untuk distribusi antara waktu dengan Ln Cr
dimulai dari waktu ke 6-18 jam:
y = -0,2931x + 7,6394
R2 = 0,9997 Fase Distribusi
5.4.6. Fase Distribusi dan Fase Eliminasi
a. Fase Distribusi ( α )
y = -0,2931x + 7,6394
R2 = 0,9997 Fase Distribusi
α =
b
= 0,2931
Ln A =
a
= 7,6394
A=
antiLn A
= 2078,4963
b. Fase Eliminasi ( β )
y = -0,0482x + 2,3836
R² = 0,9775
β =
b
= 0,0482
Ln B =
a
= 2,3836
B=
antiLn B
= 10,8438
c. Dosis
400 mg/kgBB X 25 kgBB pasien = 1000 x 103=10000000μg
5.4.7. Parameter Farmakokinetika
K (/jam) =
αβ (A + B) 0,2931. 0,0482 ( 2078,4963+10,8439 ) 0,0141 ( 2089,3402 )
=
=
=¿
( Aβ+ Bα )
( 2078,4963 . 0,0482+10,8439 .0,2931 )
( 103,3619 )
29,5169
¿
=0,2856/ jam
103,3619
K12 (/jam) =
AB ( β−α ) 2
2078,4963 x 10,8439 ( 0,0482−0,2931 ) 2
=
( A+ B ) ( Aβ+ Bα ) ( 2078,4963+10,8439 ) ( 2078,4963 x 0,0482+ 10,8439 x 0,2931 )
22539,0060 ( 0,0599 )
( 2089,3402 x 103,3618 )
¿
1350,0864
=0,0063/ jam
215970,4999
Aβ+ Bα ( 2078,4963 x 0,0482+10,8439 x 0,2931 )
K21 (/jam) ¿ A+ B =
( 2078,4963+10,8439 )
¿
¿
103,3618
=0,0495/ jam
2089,3402
t ½ distribusi (Jam) =
0,693 0,693
=
=2,3644 jam
α
0,2931
t ½ eliminasi (Jam) =
Vp (mL) ¿
AUC0~
0,693 0,693
=
=14,3776 jam
β
0,0482
Dosis
10 x 106 µg
10 x 106
=
= 2089,3402 =4786,1999 ml
( A+ B) ( 2078,4963+10,8439 ) µg /ml
Dosis
10 x 106 µg
10 x 106 µg
µg
¿ K x Vp =
=
=7316,4005 ml . jam
0,2856 / jamx 4786,1999 ml 1366,729ml / jam
Cl ( mL/jam) = Vp x K =4786,1999 ml x 0,2856 / jam=1366,7922ml / jam
VI.
Pembahasan
Pada praktikum kali ini dilakukan dilaboraturium komputer dengan
menggunakan aplikasi software microsoft excel untuk melilhat farmakokonetika
sediaan intravena seperti zat aktif oxpranolol dan metrotreksat termasuk dalam
mono kompartemen atau multi kompartemen. Tujuan dari penyederhaan
farmakokinetika diantaranya untuk menggabrkan suatu sistem biologis yang
kompleks berkaitan dengan pergerakan obat dalam tubuh dimana sebagian besar
model farmakokinetika menganggap bahwa konsentrasi obat dalam plasma
mencerminkan konsentrasi obat dalam tubuh secara global atau keseleruhan
(Shargel., et al, 2012 : 11).
Manfaat
dari
penyederhanaan
farmakokinetika
tersebut
untuk
memprediksi kadar obat dalam plasma, jaringan dan urine pada berbagai
pengaturan dosis dimana pengaturan dosis yang berbeda walau bentuk sediaan
sama kemungkinana kadar obat akan berbeda pula. Menghubungkan kosentrasi
yang ada dengan efek farmakologi atau toksikologi dimana obat tersebut harus
dapat memberikan efek terapi yang diharapkan dan jangan sampai mencapai
konsentrasi toksik atau racun. Berkaitan dengan menghitung pengaturan dosis
optimum secara individual karena kondisi fisiologi individula setiap ras asia arau
ras eropa atau afrika atau amerika akan menunjukan kondisi yang berbeda maka
pengaturan dosis optimum akan berbeda pula (Shargel., et al, 2012 : 10-11).
Penelitian farmakokinetik dalam suatu zat aktif merupakan penelitian
identifikasi dan penetapan konsentrasi obat dalam tubuh sebagai fungsi waktu
sehingga dapat menggambarkan model matematik. Model tersebut dapat berupa
model satu kompartemen atau multi kompartemen yang sangat tergantung pada
proses yang dialami zat aktif selama dalam tubuh, jika obat tersebut ketika
dimasukan kedalam tubuh langsung tersebar, seketika juga mengalami eliminasi
dan dari hasil perhitungan mendapatkan kurva yang linier maka obat tersebut
mengikuti model kompartemen 1. Dimana jika obat tersebut ketika dimasukan
kedalam tubuh obat tersebut akan masuk kedalam kompartemen sentral setelah itu
masuk kekompartemen perifer lalu kembali lagi kekompartemen sentral lalu
mengalami eliminasi, dimana suatu zat tersebut tidak lain dan tidak bukan bahwa
zat tersebut mengalami distribusi lalu mengalami eliminasi dapat dilihat dari
grafik yang tidak linier.
Monokompartemen
Pada model satu kompartemen tubuh dianggap sebagai satu kesatuan. Jadi
obat masuk dan secara cepat terdistribusi ke semua bagian lalu obat juga dapat
keluar dari tubuh karena merupakan kompartemen terbuka. jika tubuh
diasumsikan sebagai satu kompartemen, tidak berarti bahwakadar obat sama di
dalam setiap jaringan atau organ, namun asumsi yang berlaku pada model tersebut
ialah bahwa perubahan kadar obat di dalam darah mencerminkan perubahan kadar
obat di jaringan. laju eliminasi (metabolism danekskresi) obat dari tubuh setiap
saat sebanding dengan jumlah atau kadar obatyang tersisa di dalam tubuh pada
saat itu
pada praktikum kali ini dilakukan simulasi in vitro model kompartemen
satu terbuka dengan reaksi orde kesatu. Simulasi dilakukan baik dalam rute
intravaskuler maupun rute ekstravaskuler. Rute intravaskuler dimodelkan untuk
obat-obat intra vena dan rute ekstravaskuler dimodelkan untuk obat obat yang
biasanya melalui fase absorpsi, seperti obat oral.
Jalur pemberian obat ada 2 yaitu intravaskular dan ekstravaskular. Pada
pemberian secara intravaskular, obat akan langsung berada di sirkulasi
sistemik tanpa
mengalami
absorpsi,
sedangkan
pada
pemberian
secara
ekstravaskular umumnya obat mengalami absorpsi. Setelah obat masuk dalam
sirkulasi sistemik,obat akan didistribusikan, sebagian mengalami pengikatan
dengan protein plasma dan sebagian dalam bentuk bebas. Obat bebas selanjutnya
didistribusikan sampai ditempat kerjanya dan menimbulkan efek. Kemudian
dengan atau tanpa biotransformasi obat diekskresikan dari dalam tubuh melalui
organ-organ ekskresi,terutama ginjal. Seluruh proses yang meliputi absorpsi,
distribusi, metabolisme dan ekskresi disebut proses farmakokinetik dan proses ini
berjalan serentak. Perbedaan jalur pemberian obat menyebabkan ketersediaan
obat dalam aliran tubuh berbeda pula. Intravascular memiliki bioavailibilitas yang
lebih tinggi (100%) karena obat langsung didistribusikan ke sistemik. Sedangan
pada ekstravaskular, bioavailibilitasnya lebih rendah dibanding intravaskular. hal
ini dikarenakan obat mengalami proses absorpsi terlebi dahulu.
Monokompartemen - Oxpranolol
7.0000
f(x) = − 0.01 x + 6.86
R² = 1
Cp (ng/ml)
6.0000
5.0000
4.0000
Oxpranolol
Linear (Oxpranolol)
3.0000
2.0000
1.0000
0.0000
0
100 200 300 400 500 600
t (menit)
Gambar diatas diumpamakan obat disuntikkan secara langsung ke dalam
kompartemen ini (injeksi intravena) dan obat langsung masuk ke sistemik, tidak
melalui proses absorpsi dulu
mendistribusikan ke seluruh kompartemen.
Konsentrasi obat pada waktu nol (Co) dapat dihitung dengan cara besarnya dosis
obat (D) dibagi dengan besarnya volume distribusi.
Parameter yang digunakan adalah tetapan kecepatan absorpsi (ka)
Absorpsi adalah proses perpindahan obat dari tempat pemberian/aplikasi menuju
ke sirkulasi/peredaran darah yang selanjutnya menCapai target aksi obat. Tetapan
keCepatan absorbs (ka") menggambarkankecepatan absorbsi, yaitu masuknya obat
ke dalam sirkulasi sistemik dari absorbsinya (saluran cerna pada pemberian oral,
jaringan otot pada pemberianintramuskular). Parameter inilah yang membedakan
antara ekstravaskular dengan intravaskular.
Proses distribusi diilustrasikan oleh larutan dalam gelas beker. Parameter
farmakokinetika yang digunakan yaitu volume distribusi (vd) merupakan volume
hipotesis cairan tubuh yang akan diperlukan untuk melarutkan jumlah total
obat pada konsentrasi yang sama seperti yang ditemukan dalam darah. Digunakan
satu wadah sebagai ilustrasi model kompartemen satu terbuka. Model ini
menganggap
bahwa
berbagai
perubahan
kadar
obat
dalam
plasma
mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan.
Klirens merupakan parameter farmakokinetika yang menggambarkan
eliminasi obat yang merupakan jumlah volume cairan yang mengandung obat
yang dibersihkan dari kompartemen tubuh setiap waktu tertentu. Secara umum
eliminasi obat terjadi pada ginjal dan hati yang sering dikenal dengan istilah
klirens total yang merupakan jumlah dari klirens ginjal (renalis) dan hati (hepatik)
Perbedaan model satu
kompartemen dan 2 kompartemen yaitu Pada
model 1 kompartemen, obat menganggap tubuh seperti 1 ruang yang sama dimana
obat secara cepat terdistribusi ke semua jaringan, sehingga obat langsung di
distibusikan tanpa proses abssorpsi. Sedangkan pada model 2 kompartemen, obat
menganggap tubuh seperti 2 bagian:
Kompartemen sentral: organ2 dimana perfusi darahnya cepat (misalnya
hati, ginjal)
Kompartemen perifer: organ2 dimana perfusi darahnya lambat (misalnya
otot, lemak)
Sehingga obat masuk mengalami fase absorpsi, sehingga distribusi obat kedalam
darah lambat.
Manfaat pemodelan farmakokinetik
memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada berbagai
pengaturan dosis,
menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
individu,
memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau metabolitmetabolit,
menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau
toksikologik,
menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika dan hayati
antar formulasi,
menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi
absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat,
menjelaskan interaksi obat.
Multi Kompartemen
Pada praktikum biofarmasi-farmakokinetika kali ini melakukan percobaan
farmakokinetika sediaan intravena. Praktikum kali ini bertujuan agar dapat
memahami dan menganalisa : definisi dan perhitungan parameter-parameter
farmakokinetika dan dapat membandingkan antara model satu dan dua
kompartemen sediaan intravena.
Penelitian farmakokinetik suatu zat aktif merupakan penelitian identifikasi
dan penetapan konsentrasi obat dalam tubuh sebagai fungsi waktu sehingga dapat
menggambarkan model parmakokinetik yang khas. Farmakokinetik adalah ilmu
yang mempelajari kinetik zat aktif dalam tubuh (in vivo) dimulai dari absorpsi,
distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Obat yang masuk ke dalam tubuh akan
mengikuti suatu model farmakokinetik yang khas. Model tersebut dapat berupa
model satu kompartemen atau multi kompartemen yang sangat tergantung pada
proses yang dialami zat aktif selama dalam tubuh (Shargel, 2005).
Ada
beberapa
faktor
yang
mempengaruhi
sifat
farmakokinetik
dan
farmakodinamik suatu obat dalam tubuh yaitu keturunan, jenis kelamin, umur,
lingkungan, kondisi menopause, suhu, aliran darah, keadaan gizi, keadaan
patologi, efek non spesifik, dan kehamilan (Shargel, 2005).
Penetapan kompartemen farmakokinetik dari obat pada setiap tahap perlu
ditetapkan secara kuantitatif dan dijelaskan dengan bantuan parameter
farmakokinetik. Parameter farmakokinetik ditentukan dengan perhitungan
matematika dari data kinetika obat di dalam plasma atau di dalam urin yang
diperoleh setelah pemberian obat melalui berbagai rutepemberian, baik secara
intravaskular atau ekstravaskular. Parameter farmakokinetik dapat digunakan
sebagai klasifikasi farmakokinetik dari obat-obatan yang digunakan dimana
akhirnya akan berguna dalam penggunaannya dalam terapi pengobatan (Shargel,
2005).
Kemudian pada data methotreaxeta obat yang diberikan secara injeksi IV
dengan dosis 400mg/kg dosis kepada anak laki-laki umur 12 tahun dengan berat
badan 25 kg. Pertama-tama data pengamatan antara waktu dan kadar obat dalam
plasma (Cp) mula-mula data Cp di lon (Ln)-kan terlebih dahulu yang kemudian
dicari kurva, dimana dilihat dari kurva obat methotreaxeta bekerja pada multi
kompartemen.
Multi Kompartemen - Methotrexate
7.0000
6.0000
Cp (μg/mL)
5.0000
4.0000
3.0000
f(x) = − 0.29 x + 7.64
R² = 1
f(x) = − 0.09 x + 4.95
R² = 0.89
2.0000
1.0000
f(x) = − 0.05 x + 2.38
R² = 0.98
-1.0000 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0.0000
Methotrexate
Linear (Methotrexate)
Eliminasi
Linear (Eliminasi)
Disrtibusi
Linear (Disrtibusi)
-2.0000
-3.0000
t (menit)
Multi kompartemen dianggap bahwa obat terdistribusi ke dalam dua
kompartemen. Dua kompartemen tersebut merupakan kompartemen sentral dan
kompartemen perifer. Kompartemen sentral yaitu darah, cairan ekstraseluler dan
jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi.
Kompartemen sentral secara cepat
terdifusi oleh obat. Sedangkan kompartemen perifer yang berisi jaringan-jaringan
yang berkesetimbangan lebih lambat dengan obat. Model ini menganggap bahwa
obat dieleminasi dari kompartemen sentral. Pada multi kompartemen obat tidak
langsung tereleminasi. Akan tetapi ada fase terdistribusi dan tereleminasi.
(Shargel, 2005).
Setelah diketahui pemodelannya maka dilakukan perhitungan parameterparameter farmakokinetika untuk multi kompartemen yang meliputi : Ln C’, C’,
Cr’, Ln Cr yang diambil data dari waktu 6,12, 18 untuk menentukan nilai dari
distribusi obat dari methotrexate. Kemudian K (/jam), K12 (/jam), K21 (/jam), t1/2
eleminasi (/jam), Vp (mL), AUC0~ (mg/mL.jam), Cl (ml/jam), t1/2 distribusi (/jam).
Dari hasil data pengamatan pemodelan farmakokinetika yang dilakukan
dari methotreaxeta dengan dosis 400 mg/kg, diperoleh waktu paruh eleminasi obat
yaitu 14,3776/jam dengan laju eleminasinya 0,2856/jam. Waktu paruh terminal
yang dilaporkan untuk methotreaxeta kira-kira 3-10 jam untuk pasien yang
menerima
pengobatan
psoriasis,
atau
rheumatoid
arthritis
atau
terapi
antineoplastik dosis rendah (kurangnya 30 mg). Bagi pasien yang menerima
methotreaxeta dpsis tinggi, waktu paruh adalah 8-15 jam. (Roxane Labolatories.
lnc, 2007)
Model multi kompartemen beranggapan bahwa pada t=0 tidak ada obat
dalam kompartemen jaringan. Setelah dosis IV, obat secara cepat dipindahkan ke
dalam kompartemen jaringan, sedangkan kadar dalam darah menurun dengan
cepat sehubungan dengan eliminasi obat dan pemindahan obat keluar dari
kompartemen sentral ke dalam berbagai jaringan. Kadar obat dalam jaringan
akhirnya akan mencapai puncak dan kemudian mulai menurun sehubungan
dengan perbedaan konsentrasi antara dua kompartemen yang kecil. Konsentrasi
obat dalam kompartemen jaringan merupakan konsentrasi obat rata-rata dalam
suatu kelompok jaringan, dan bukan merupakan konsentrasi obat yang sebenarnya
dalam tiap jaringan anatomik. Konsentrasi obat yang sebenarnya dalam jaringan
kadang-kadang
dapat
dihitung
dengan
penambahan
kompartemen-
kompartemen ke dalam model sampai diperoleh suatu kompartemen yang
menyerupai
konsentrasi
jaringan
percobaan.
kalaupun
kompartemen-
kompartemen jaringan bersifat hipotetik. Kadar dalam jaringanteoritik masih
merupakan
suatu
informasi
yang
berhar ga
untuk
para
dokter.
Konsentrasi dalam jaringan teoritik dan konsentrasi dalam darah,
merupakan cara yang teliti untuk menghitung jumlah keseluruhan obat
yang tertinggal dalam tubuh pada setiap waktu. (Shargel, 2005).
Parameter farmakokinetika model multi kompartemen
Kompartemen jaringan merupakan konsentrasi obat rata-rata dalam suatu
kelompok jaringan dan bukan merupakan konsetrasi obat yang sebenarnya dalam
tiap jaringan anatomik.
Volume kompartemen sentral berguna untuk menggambarkan perubahan
kosentrasi obat, oleh karena itu kompartemen sentral umumnya merupakan
kompartemen yang diambil sebagai kompartemen cuplikan
a. Volume distribusi
Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna dengan
mengaitkan konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Untuk
suatu obat yang dianga mengikuti model multi kompartemen, ada
beberapa volume distribusi yang dapat diperhitungkan.
Volume distribusi dalam keadaan tunak
Obat masuk ke dalam kompartemen jaringan dari kompartemen sentral
adalah sama dengan laju obat yang keluar dari kompartemen jaringan ke
dalam kmpartemen sentral. Laju pemindahan obat ini dinyatakan sebagai :
Dt K21 = Dp K12
Jumlah total obat dalam tubuh pada keadaan tunak adalah sama dengan
jumlah obatdalam kompartemen jaringan. Dt dan jumlah obat dalam
kompartemen sentral.
Volume distribusi yang dieksplorasikan
Persamaan ini menunjukan bahwa suatu perubahan dalam distribusi obat
yang teramati dengan adanya perubahan dalam harga Vn akan
mencerminkan perubahan. (Shargel, 2005).
b. Klirens/bersihan (Cl)
menunjukkan berapa banyak urin yang dikeluarkan per waktu /
kemampuan mengeliminasi (satuannya: volume/waktu). (Shargel, 2005).
c. T1/2 Eleminasi
Jika terjadi gangguan pada ginjal yang menyebabkan clearance terganggu
maka waktu paruh juga terpengaruh
Jika Clearance naik maka t1/2 turun -> karena obat cepet dieksresi
Jika Clearance turun maka t1/2 naik -> karena obat lama dieksresi
(Shargel, 2005).
d. Tetapan laju eliminasi
Dalam model kompartemen dua (pemberian IV) tetapan laju
eliminasi K menyatakan eliminasi obat dari kompartemen
sentral, sedangkan b menyatakan eliminsai obat dari seluruh
tubuh setelah obat yang berdifusi mengalami kestimbangan. Oleh
karena itu b berguna dalam perhitungan t1/2 dengan pengaturan dosis.
(Shargel, 2005).
VII.
Kesimpulan
1) Pemodelan farmakokinetik adalah untuk mengukur
absorbsi,
distribusi, metabolisme dan ekskresi obat di dalam tubuh yang
diberikan secara intravena
2) Perbedaan satu kompartemen dan dua atau multi kompartemen yaitu
fase
absorpsi.
Distribusi
satu
kompartemen
lebih
cepat
dibandingkan dengan dua kompartemen
3) Oxpranolol mengikuti model kompartemen satu terbuka karena
terbentuk kurva yang linier r = 0.9984
4) Methothrexate mengikuti model kompartemen dua terbuka karena
kurva tidak menunjukkan linier serta adanya fase distribusi dan
eliminasi.
DAFTAR PUSTAKA
Ansel.,Howard., C. 2004. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. UI Press. Jakarta.
Devissaguet., Aiache. 1982. Farmaseutika 2 Biofarmasi Edisi ke-2. Tehnique et
Documentation 11 Rue Lavoiser . Air langga University Press
Ganiswarna., 2005. Farmakologi Dan Terapi. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran.
Universitas Indonesia. Jakarta.
Michael., J., Neal. 2006. At a Glance Farmakologi Medis Edisi ke Lima. Penerbit Erlangga
PT Gelora Aksara Pratama. Jakarta.
Mycek., 2004. Farmakologi Ulasan Bergambar. Widya Medika. Jakarta.
Olson James. 2004. Belajar Mudah Farmakologi. Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Jakarta. Hal 5
Shargel, Leon. 2012. Biofarmasetika Dan Farmakokinetika Terapan. Air Langga
University. Jakarta.
Syukri.,Y. 2002. Biofarmasetika. UI Press. Yogyakarta.
Tan., H., Tjay dan Kirana Rahardja. 2002. Obat – Obat Penting. Elex Media
Komputindo. Jakarta.
Wattimena. 1987. Farmakodinamik dan Terapi Antibiotik. Gajah Mada Universitas Press.
Yogyakarta.