Sintesis senyawa 2-(4` klorobenzilidena) sikloheksanadion dari 1,3-sikloheksanadion dan 4-klorobenzaldehid dengan katalis kalium hidroksida - USD Repository

  

SINTESIS SENYAWA 2-(4´-KLOROBENZILIDENA)SIKLOHEKSANADION

DARI 1,3 SIKLOHEKSANADION DAN 4-KLOROBENZALDEHID DENGAN

KATALIS KALIUM HIDROKSIDA

SKRIPSI

  Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Farmasi Oleh:

  Anintia Mara Christy NIM : 078114143

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2011

  

SINTESIS SENYAWA 2-(4´-KLOROBENZILIDENA)SIKLOHEKSANADION

DARI 1,3 SIKLOHEKSANADION DAN 4-KLOROBENZALDEHID DENGAN

KATALIS KALIUM HIDROKSIDA

SKRIPSI

  Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Farmasi Oleh:

  Anintia Mara Christy NIM : 078114143

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2011

  

Persetujuan Pembimbing

SINTESIS SENYAWA 2-(4´-KLOROBENZILIDENA)SIKLOHEKSANADION

DARI 1,3 SIKLOHEKSANADION DAN 4-KLOROBENZALDEHID DENGAN

KATALIS KALIUM HIDROKSIDA

  Skripsi yang diajukan oleh: Anintia Mara Christy

  NIM : 078114143 telah disetujui oleh: Pembimbing Utama Jeffry Julianus, M. Si. pada tanggal 18 Januari 2011

HALAMAN PERSEMBAHAN

   Orang mulia akan mempelajari sesuatu yang belum dipelajarinya dan tak akan berhenti sampai dipahaminya  Orang yang tulus tidak hanya sadar akan dirinya; tetapi dengan kemampuannya, ia mampu menyempurnakan orang lain  Keberhasilan tercapai karena belajar dan latihan terus menerus

  Confucius  Bagaimanapun sulitnya tugas, jika kamu tidak berusaha melaksanakannya bagaimana kamu tahu bahwa kamu tidak dapat melakukannya

  Lie Li  Segala perkara dapat kutanggung dalam Dia yang memberi kekuatan kepadaku

  (Filipi 4: 13)

  Karya ini penulis persembahkan kepada :

“Papa dan Mama” atas semua dukungan materi dan spiritual yang

diberikan

“Adik-adikku” yang kusayangi

  

“Almamaterku” yang membesarkan aku

Dan “Aku” sendiri atas perjuanganku

  

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH

UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma: Nama : Anintia Mara Christy

  Nomor Mahasiswa : 07 8114 143

Demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas

Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul:

  SINTESIS SENYAWA 2-(4´-KLOROBENZILIDENA)SIKLOHEKSANADION DARI 1,3 SIKLOHEKSANADION DAN 4-KLOROBENZALDEHID DENGAN KATALIS KALIUM HIDROKSIDA

  

beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada

Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, mengalihkan dalam bentuk

media lain, mengelolanya dalam bentuk pangkalan data, mendistribusikan secara terbatas,

dan mempublikasikannya di internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu

meminta ijin dari saya ataupun memberi royalti kepada saya selama tetap mencantumkan

nama saya sebagai penulis.

  Demikian pernyataan ini yang saya buat dengan sebenamya. Dibuat di Yogyakarta Pada tanggal: 8 Februari 2011 Yang menyatakan (Anintia Mara Christy)

  

PRAKATA

  Puji syukur kepada Tuhan atas berkat dan kasih-Nya yang memberikan kekuatan bagi penulis untuk menyelesaikan skripsi yang berjudul “Sintesis Senyawa 2-(4´-klorobenzilidena)sikloheksanadion dari 1,3-Sikloheksanadion dan 4- klorobenzaldehid dengan Katalis Kalium Hidroksida” dengan baik. Skripsi ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat dalam memperoleh gelar Sarjana Strata Satu Program Studi Farmasi (S. Farm.) di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

  Skripsi ini tersusun berkat bantuan dari berbagai pihak, oleh karena itu penulis menyampaikan ucapan terimakasi kepada:

  1. Ipang Djunarko, M.Si., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

  2. Jeffry Julianus, M.Si., selaku dosen pembimbing yang telah memberikan bimbingan dan pengarahan kepada penulis sekaligus sebagai dosen penguji atas segala masukan, kritik, dan sarannya.

  3. Dra. M. M. Yetty Tjandrawati, M. Si. selaku dosen penguji atas segala masukan, kritik dan sarannya.

  4. Prof. Dr. Sri Noegrohati, Apt., selaku dosen pembimbing yang telah memberikan bimbingan dan pengarahan sekaligus sebagai dosen penguji atas segala masukan, kritik, dan sarannya.

  5. Rini Dwi Astuti, M.Si, Apt., selaku kepala laboratorium Farmasi, atas ijin yang diberikan kepada penulis untuk melakukan penelitian di laboratorium Farmasi.

  6. Christine Patramurti, M.Si. Apt, atas bantuannya kepada tim peneliti dalam melakukan penelitian atas beberapa masukan, kritik, dan saran yang telah diberikan kepada tim penelitii.

  7. Staf Laboratorium Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma yang telah menemani dan membantu penulis selama melakukan penelitian.

  8. Teman-teman yang sering menemani penulis ngobrol : Tiwi, Lia, Yunita, Dinar, Siwi, Eka, Oki, Reka, Evina, Cintya, Aji, Nana, Ridho, Ferdian, Sin-sin atas dukungan dan semangatnya

  9. Teman-teman satu tim penelitian : Ardi, Wiwid, dan Fandri, atas dukungan dan bantuannya selama penulis melakukan penelitian

  10. Inta, Santi, Ipin, sebagai sahabat yang selalu memberikan doa dan semangat kepada penulis.

  11. Jefta Teguh Saroso yang selalu bersedia menemani penulis dalam suka maupun duka, dan tanpa lelah untuk selalu memberikan masukan yang membangun kepada penulis dalam menghadapi setiap persoalan dan dalam menyikapi beberapa hal.

  12. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu, yang telah membantu terselesaikannya skripsi ini.

  Penulis menyadari bahwa dalam penulisan skripsi ini banyak kesalahan dan kekurangan mengingat keterbatasan kemampuan dan pengetahuan penulis. Untuk itu penulis mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari semua pihak. Akhir kata semoga skripsi ini dapat berguna bagi pembaca.

  Penulis

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA

  Saya menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang saya tulis ini tidak memuat karya atau bagian karya orang lain, kecuali yang telah disebutkan dalam kutipan dan daftar pustaka, sebagaimana layaknya karya ilmiah.

  Yogyakarta, 1 Januari 2011 Penulis

  Anintia Mara Christy

  

DAFTAR ISI

  Halaman HALAMAN SAMPUL ……………………………………………………….. i HALAMAN JUDUL ………………………………………………………….. ii HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ……………………………… iii HALAMAN PENGESAHAN ………………………………………………… iv HALAMAN PERSEMBAHAN ……………………………………………… v LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS.........

  ………………………………. vi PRAKATA

  ……………………………………………………………………. vii PERNYATAAN K

  EASLIAN KARYA ………………………………………. x DAFTAR ISI ........................................................................................................ xi DAFTAR TA

  BEL …………………………………………………………….. xv DAFTAR GAMBAR ………………………………………………………….. xvi DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………………….. xviii

  INTISARI ……………………………………………………………………... xvix

  ABSTRACT

  ……………………………………………………………………. xx BAB I. PENGANTAR ……………………………………………………….. 1 A.

  Latar Belakang …………………………………………………... 1 1.

  Permasalahan ………………………………………………... 4 2. Keaslian penelitian …………………………………………... 4 3. Manfaat penelitian …………………………………………… 4

  B.

  Tujuan Penelitian ………………………………………………… 5

  BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA ………………………………………… 6 A. Kurkumin sebagai Senyawa Penuntun (Senyawa Induk) ……….. 6 B. Sintesis Senyawa 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion …… 7 C. Analisis Pendahuluan …………………………………………… 9 1.

  Pemeriksaan organoleptis …………………………………... 9 2. Pemeriksaan kelarutan ……………………………………… 9

  D. Pemurnian dan Pemeriksaan Kemurnian Senyawa Hasil Sintesis 10 1.

  Rekristalisasi ……………………………………………….. 10 2. Pemeriksaan titik lebur ……………………………………... 12 3. Kromatografi Lapis Tipis (KLT) ……………………………. 14

  4. Gas Chromatography-Mass Spectra (GC-MS) ……………... 15 E.

  Elusidasi Struktur ………………………………………………. 15 1.

  Spektrofotometri Inframerah (IR) ………………………….. 15 2. Spektroskopi Massa ………………………………………… 17 F. Landasan Teori …………………………………………………. 20 G. Hipotesis ………………………………………………………... 21

  BAB III. METODE PENELITIAN …………………………………………... 22 A.

  Jenis dan Rancangan Penelitian ………………………………... 22 B. Definisi Operasional ……………………………………………. 22 C. Bahan Penelitian ………………………………………………... 22 D. Alat Penelitian ………………………………………………….. 23

  E.

  Tata Cara Penelitian ……………………………………………. 23

  1. Sintesis 2,4 Klorobenzilidena sikloheksanadion …………… 23 2.

  Isolasi senyawa hasil sintesis ……………………………….. 24 3. Kristalisasi (pendesakan padatan) ………………………….. 24 4. Analisis senyawa hasil sintesis ……………………………... 25 5. Elusidasi struktur senyawa hasil sintesis …………………… 26

  F. Analisis H asil …………………………………………………... 27

1. Rendemen ………………………………………………….. 27 2.

  Analisis pendahuluan ………………………………………. 28 3. Pemeriksaan kemurnian senyawa hasil sintesis …………….. 28 4. Elusidasi struktur …………………………………………… 28

  BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ……………………………………... 29 A. Sintesis 2- (4’-klorobenzilidena) sikloheksanadion ……………… 29 B. Analisis Pendahuluan ……………………………………………. 35 1.

  Pemeriksaan organoleptis …………………………………… 35 2. Pemeriksaan kelarutan ………………………………………. 36

  3. Pemeriksaan senyawa hasil sintesis dengan kromatografi lapis Tipis (

  KLT) ………………………………………………….. 37 4. Uji titik lebur senyawa hasil sintesis ………………………… 39 C. Elusidasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ………………………. 40 1.

  Pengujian senyawa hasil sintesis dengan spektroskopi IR …... 40

  2. Pengujian senyawa hasil sintesis dengan GC-MS …………… 43

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ……………………………………… 52 A. Kesimpulan ……………………………………………………… 52 B. Saran …………………………………………………………….. 52 DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………………… 53 LAMPIRAN …………………………………………………………………. 55 BIOGRAFI PENULIS ……………………………………………………….. 65

  DAFTAR TABEL

  Tabel I. Istilah kelarutan menurut Farmakope Indonesia IV ……………….. 10 Tabel II. Perbandingan organoleptis senyawa hasil sintesis dengan starting ma-

  terial

  ………………………………………………………………… 35 Tabel III. Perbandingan kelarutan senyawa hasil sintesis dengan starting ma-

  terial

  ………………………………………………………………… 36 Tabel IV. Keterangan gambar kromatogram senyawa hasil sintesis ………… 38 Tabel V. Interpretasi spektra inframerah senyawa hasil sintesis ……………. 41 Tabel VI. Perbedaan Interpretasi Spektra Starting Material dengan Senyawa

  Hasil Sintesis ……………………………………………………... 43

  DAFTAR GAMBAR

  Gambar 1. Senyawa kurkumin sebagai senyawa penuntun dibagi menjadi tiga gugus farmakofor A, B, dan C …………………………………… 2

  Gambar 2. Struktur senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion …………… 3

  Gambar 3. Struktur senyawa 2-(4´-klorobenzilidena)sikloheksanadion …….. 3

  Gambar 4. Senyawa kurkumin sebagai senyawa penuntun dibagi menjadi tiga gugus farmakofor A, B, dan C …………………………………… 6

  Gambar 5. Macam ikatan yang dipengaruhi oleh frekuensi …………………. 16

  Gambar 6. Penataan ulang McLafferty ………………………………………. 20 Gambar 7. Reaksi umum sintesis senyawa 2-(4´-klorobenzilidena) siklohek- sanadion dengan katalis basa KOH

  ………………………………. 21 Gambar 8. Dua hidrogen

  α pada 1,3-sikloheksandion ……………………….. 29

  Gambar 9. 4- klorobenzaldehid ………………………………………………. 29 Gambar 10. Mekanisme reaksi pembentukan ion enolat ……………………… 30 Gambar 11. Mekanisme reaksi sintesis senyawa 2-(4´-klorobenzilidena)

  Sikloheksanadion ……………………………………………… 31

  Gambar 12. Foto senyawa hasil sintesis dan starting material

  35 ……………. Gambar 13. Kemungkinan interaksi yang terjadi antara senyawa senyawa 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion dengan kloroform ...

  37 Gambar 14. Kromatogram senyawa hasil sintesis ………………………….. 38 Gambar 15. Spektra

  40 infra merah senyawa hasil sintesis …………………… Gambar 16. Spektra Infra merah 4-klorobenzaldehid ………………………...

  42 Spektra Infra merah 1,3-sikloheksanadion

  42 Gambar 17. ……………………...

  Gambar 18. Kromatogram Gas-Chromatography senyawa hasil sintesis

  44 …

  Gambar 19. Spektra Mass Spektroscopy senyawa hasil sintesis pada wak- tu retensi 19,656 ……………………………………………….. 44

  Gambar 20. Interpretasi pelepasan molekul senyawa 2,4-(klorobenzilidena) sikloheksanadion menjadi fragmen- 47 fragmennya …………….. Gambar 21. Spektra Mass Spektroscopy senyawa hasil sintesis pada wak- tu retensi 26,568 menit

  ………………………………………… 48 Gambar 22. Struktur senyawa (4 Z)-4-(4-klorobenzilidena)-2-(3-oksosiklo- heks-1-enil)sikloheksan-1,3-dio n (hasil reaksi samping) ……... 48

  Gambar 23. Interpretasi pelepasan molekul senyawa 2,4-(klorobenzilidena) sikloheksanadion menjadi fragmen- fragmennya ………………. 49

  Gambar 24. Mekanisme reaksi pembentukan (4 Z)-4-(4-klorobenzilidena)-2

• (3-oksosikloheks-1-enil)sikloheksan-1,3-dion

  51 ………………...

DAFTAR LAMPIRAN

  Lampiran 1. Perhitungan crude product senyawa hasil sintesis dan perkiraan Rendemen ………………………………………………………. 50

  Lampiran 2. Kromatogram KLT senyawa hasil sintesis dan perhitungan R

  f

  … 52 Lampiran 3. Perhitungan kepolaran fase gerak KLT dan log P senyawa hasil

  Sintesis………………………………. ………………………… 52 Lampiran 4. Hasil uji titik lebur ……………………………………………… 53 Lampiran 5. Spektra IR senyawa hasil sintesis ……………………………….. 54 Lampiran 6. Spektra Infra Merah Senyawa 1,3-sikloheksanadion dan interpretasi gugusnya

  ………………………………………………………… 61 Lampiran 7. Spektra Infra Merah Senyawa 4-klorobenzaldehid dan interpretasi gugusnya

  …………………………………………………………. 62 Lampiran 8. Kromatogram GC senyawa hasil sintesis ……………………….. 63 Lampiran 9. Spektra massa senyawa hasil sintesis

  …………………………… 64 Lampiran 8. Spektra massa senyawa hasil reaksi samping …………………… 64

  

INTISARI

  Senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion dilaporkan dapat beraktivitas sebagai inhibitor angiogenesis. Salah satu senyawa yang dapat dikembangkan sebagai inhibitor angiogenesis adalah 2-(4´-klorobenzilidena)sikloheksanadion. Senyawa ini merupakan modifikasi dari 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion, dengan menambahkan gugus kloro pada cincin benzenanya. Gugus kloro diduga dapat memperkuat aktivitas senyawa 2-(4´-klorobenzilidena)sikloheksanadion sebagai inhibitor angiogenesis karena dapat membuat posisi beta menjadi semakin positif.

  Sintesis 2-(4´-klorobenzilidena)sikloheksanadion dilakukan dengan mereaksikan 1,3 sikloheksanadion 3mmol dan 4-klorobenzaldehid 3mmol menggunakan katalis KOH melalui reaksi kondensasi aldol silang. Analisis untuk senyawa hasil sintesis meliputi: uji organoleptis, uji kelarutan, uji Kromatografi Lapis Tipis (KLT), uji titik lebur, elusidasi struktur dengan spektroskopi infra-red (IR) dan kromatografi gas-spektrometri massa (GC-MS), dan uji kualitatif dengan menghitung

  crude product .

  Senyawa hasil sintesis berupa serbuk halus, berwarna putih, tidak berbau, larut dalam kloroform dan tidak larut dalam aquadest, agak larut dalam metanol dan etanol, jarak lebur antara 217-221 C dan crude product 0,363g. Hasil uji KLT dengan fase gerak kloroform : etil asetat (9 : 1) dan fase diam silika gel GF 254 adalah R f sebesar 0,370. Berdasarkan hasil kromatogram GC senyawa hasil sintesis, terlihat bahwa selain terdapat senyawa 2-(4´-klorobenzilidena)sikloheksanadion sebesar 10,27%, juga terdapat senyawa hasil reaksi samping yaitu (4Z)-4-(4- klorobenzilidena)-2-(3-oksosikloheks-1-enil)sikloheksan-1,3-dion sebesar 89,07%. Keberadaan dua senyawa tersebut dipertegas melalui hasil spektra IR dan MS. Kata kunci : 1,3-sikloheksanadion, 4-klorobenzaldehid, 2-(4´- klorobenzilidena)sikloheksanadion, inhibitor angiogenesis, reaksi kondensasi aldol silang.

  

ABSTRACT

  Compound of 2-benzilidenecyclohexane-1,3-dion is known to have activity as an angiogenesis inhibitor. One of compound which can be developed as angiogenesis inhibitor is 2-(4´-chlorobenzilidene)cyclohexanadion. This compound was modificated from 2-benzilidenecyclohexane-1,3-dion by adding cloro group on benzene. Cloro’s group predicted to increase the activity 2-(4´- chlorobenzilidene)cyclohexanadion as an angiogenesis inhibitor because can cause the beta position became more positive.

  Synthesis 2-(4´-chlorobenzilidene)cyclohexanadion carried out using cyclohexane-1,3-dion 3mmol and 4-clorobenzaldehyde 3mmol with potassium hydroxide as the catalyst through crossed aldol condensation reaction. Analysis of compound synthesizing by : organoleptic test, solubility test, Thin Layer Chromatograpy test, melting point test, and elucidation with Infra Red (IR) spectroscopy and Gas Chromatography-Mass Spectroscopy (GC-MS) and quantitative test involved the calculation of the crude product.

  The result of this synthesis is a compound with fine powder form, white colors, odorless, soluble in chloroform, slightly soluble in aquadest, freely soluble in methanol and ethanol, melting point between 217-221 C, the crude product is 0,363g. TLC test with chloroform : acetic ethyl (9 : 1) as mobile phase and gel silica GF 254 with R f value was 0,370. Based on the results of the GC chromatograms of compounds synthesized, we have seen that in addition to compound 2-(4´- chlorobenzilidene)cyclohexanadion amounted to 10,27%, there are also compounds the side reactions are (4Z)-4-(4-clorobenzilidene)-2-(3-oxocyclohex-1- enil)cyclohexane-1,3-dion amount of 89,08%. The presence of two compounds were confirmed by the results of IR and MS spectra. Key words : cyclohexane-1,3-dion, 4-clorobenzaldehyde, 2-(4´- chlorobenzilidene)cyclohexanadion, angiogenesis inhibitor, crossed aldol condensation reaction

BAB I PENGANTAR A. Latar Belakang Angiogenesis merupakan suatu proses pembentukan pembuluh darah baru,

  yang dalam kondisi normal akan sangat penting peranannya dalam memproduksi sel, pengembangan dan penyembuhan luka. Akan tetapi, proses ini juga diketahui merupakan satu hal yang berperan penting dalam pertumbuhan dan metastasis suatu tumor. Tumor tidak dapat membesar lebih dari 1-2 mm jika tidak memiliki vaskularisasi yang baik. Zona 1-2 mm merupakan jarak maksimal nutrisi dan oksigen yang berasal dari pembuluh darah dapat terdifusikan ke jaringan sekitarnya. Ukuran tumor yang lebih besar dari 1-2 mm memerlukan suatu neovaskularisasi (angiogenesis). Oleh karena itu, pada dasarnya pertumbuhan tumor sangat dipengaruhi oleh keseimbangan faktor angiogenik dan faktor yang dapat menghambat angiogenik (Chrestella, 2009). Proses angiogenesis untuk dapat mempertahankan pertumbuhan tumor didukung oleh dua faktor, yaitu Vascular Endothelial Growth

  Factor (VEGF) dan Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) (Anonim, 2003).

  Robinson et al. (2003) merancang senyawa-senyawa enon aromatik dan dienon aromatik yang merupakan analog kurkumin, yang mempunyai aktivitas sebagai inhibitor angiogenesis. Senyawa ini dapat menghambat proses inisiasi, promosi, dan metastasis dalam suatu tumor. Senyawa enon aromatik dan dienon aromatik tersebut dilaporkan aktif sebagai inhibitor angiogenesis dengan

  2 penghambatan antara 87,1% - 98,2% pada konsentrasi 3μg/mL dan antara 90,4% - 98,1% pada konsentrasi 6μg/mL.

  

Gambar 1. Senyawa kurkumin sebagai senyawa penuntun dibagi menjadi tiga gugus

farmakofor A, B, dan C (Robinson et al., 2003)

  Senyawa lain yang diduga memiliki aktivitas sebagai inhibitor angiogenesis adalah 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion, telah berhasil disintesis oleh Istyastono E.P, Nunung Y., dan Jumina (2009). Salah satu senyawa yang dapat dikembangkan sebagai inhibitor angiogenesis adalah senyawa 2-(4´- klorobenzilidena)sikloheksanadion. Senyawa ini merupakan modifikasi struktur dari senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion, yaitu dengan menambahkan gugus kloro pada cincin aromatiknya. Adanya penambahan gugus kloro ini diduga dapat meningkatkan aktivitas senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion sebagai inhibitor

  

angiogenesis . Pada dasarnya senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion dapat

  beraktivitas sebagai inhibitor angiogenesis karena memiliki atom C-beta (

  β) positif,

  akibat pengaruh adanya gugus C=O. Gugus kloro yang ditambahkan pada cincin aromatiknya diduga akan dapat meningkatkan aktivitasnya sebagai inhibitor

  

angiogenesis . Gugus kloro merupakan gugus penarik elektron sehingga elektron pada

  cincin benzena akan ditarik dengan mekanisme induksi. Cincin benzena yang

  3 kekurangan elektron akan menarik elektron tetangganya, sehingga pada posisi

  β, yang

  tadinya telah bermuatan positif menjadi lebih elektropositif. Hasil modifikasi senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion adalah senyawa 2-(4´- klorobenzilidena)sikloheksanadion.

  Enadion _O

  

O

Gambar 2. Struktur senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion

  Enadion _O

  Cl O

Gambar 3. Struktur senyawa 2-(4´-klorobenzilidena)sikloheksanadion

  Sintesis senyawa 2-(4´-klorobenzilidena)sikloheksanadion dapat dilakukan dengan mereaksikan 1,3 sikloheksanadion dan 4 klorobenzaldehid dengan katalis basa kalium hidroksida (KOH). Reaksi yang terjadi pada sintesis 2-(4´- klorobenzilidena)sikloheksanadion adalah reaksi kondensasi aldol silang.

  Katalis diperlukan dalam sintesis untuk menurunkan energi aktifasi suatu reaksi sehingga dapat mempersingkat suatu reaksi. Dengan kata lain, kecepatan suatu reaksi organik dapat ditingkatkan dengan adanya suatu katalis. Pada sintesis 2-(4´- klorobenzilidena) sikloheksanadion digunakan katalis basa KOH yang merupakan suatu basa kuat. Penggunaan KOH pada penelitian ini adalah karena adanya basa

  4 KOH akan membuat hidrogen pada posisi alfta

  (α) yang dimiliki oleh 1,3- sikloheksanadion lebih dapat tertarik sehingga akan dihasilkan suatu intermediet ion enolat yang lebih reaktif dan reaksi kondensasi aldol silang dapat berlangsung dengan cepat serta rendemen yang dihasilkan akan lebih banyak.

  1. Permasalahan

  Apakah 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion dapat disintesis dari 1,3 sikloheksanadion dan 4-kloro benzaldehid dengan menggunakan katalis kalium hiroksida (KOH)? 2.

   Keaslian Penelitian

  Sejauh pengetahuan peneliti, sintesis senyawa 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion dari 1,3 sikloheksanadion dan 4-kloro benzaldehid dengan menggunakan katalis kalium hidroksida berdasarkan prinsip reaksi kondensasi aldol silang belum pernah dilakukan.

  3. Manfaat Penelitian

  a. Penulisan ini dapat memberikan manfaat teoritis, yaitu untuk : Memberikan informasi mengenai sintesis 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion dari 1,3 sikloheksanadion dan 4-kloro benzaldehid dengan menggunakan katalis kalium hiroksida (KOH).

  5 b. Manfaat metodologinya adalah untuk:

  Memberikan pengetahuan tentang cara sintesis 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion dengan menggunakan reaksi kondensasi aldol silang.

  c. Manfaat praktisnya adalah untuk: Memberikan informasi tentang adanya pengembangan senyawa analog kurkumin yang dapat meningkatkan aktifitas farmakologinya.

B. Tujuan Penelitian

  Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui sintesis senyawa 2-(4´- klorobenzilidena) sikloheksanadion dari 1,3 sikloheksanadion dan 4-kloro benzaldehid dengan menggunakan katalis kalium hiroksida (KOH).

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA A. Kurkumin sebagai Senyawa Penuntun (Senyawa Induk) Robinson et al. (2003) membagi molekul kurkumin menjadi tiga bagian

  farmakofor yaitu bagian A, B, dan C. Bagian A dan C merupakan gugus aromatis dan B adalah ikatan dien-dion. Dua gugus aromatis tersebut baik simetris maupun tidak simetris menentukan potensi ikatan antara senyawa obat dengan reseptor. Oleh karena itu modifikasi dilakukan pada farmakofor A, B dan C. Modifikasi pada farmakofor A dan C adalah dengan mensubstitusi cincin aromatis pada farmakofor tersebut dengan gugus yang lain. Beberapa hasil pengujian membuktikan bahwa analog kurkumin dengan modifikasi pada farmakofor A dan C dengan substituen berbeda maupun modifikasi pada farmakofor B menjadi monoketon, menunjukkan hasil modifikasi memiliki potensi penghambatan pertumbuhan sel kanker yang lebih baik/poten dari kurkumin itu sendiri.

  

Gambar 4. Senyawa kurkumin sebagai senyawa penuntun dibagi menjadi tiga gugus

farmakofor A, B, dan C (Robinson et al., 2003)

  Analog kurkumin merupakan senyawa

  α, β tak jenuh yang dapat dihasilkan

  dari mekanisme dehidrasi suatu

  β-hidroksi karbonil. Senyawa β-hidroksi karbonil

  7 dapat dihasilkan dari reaksi kondensasi antara suatu senyawa aldehid dengan suatu senyawa yang mengandung gugus karbonil melalui reaksi kondensasi dengan menggunakan katalis asam atau basa (Fessenden dan Fessenden, 1994).

  Robinson et al. (2003) telah membuktikan perubahan gugus struktur

  β-

  diketon pada struktur kurkumin menjadi ikatan

  α,β tak jenuh monoketon menjadikan

  senyawa analog kurkumin dapat beraktivitas sebagai penghambat sel kanker, bahkan pada beberapa senyawa menunjukkan aktivitas yang lebih baik dibandingkan kurkumin. Berdasarkan analisis hubungan struktur dan aktivitas dibuktikan bahwa struktur dienon simetris memiliki potensi lebih baik untuk dikembangkan sebagai senyawa antikanker.

  B.

  

Sintesis Senyawa 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion

  Senyawa 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion dapat disintesis dari

  

starting material 1,3 sikloheksanadion dan 4-kloro benzaldehid dengan katalis basa

  KOH. Senyawa 1,3 sikloheksanadion merupakan senyawa golongan keton sedangkan 4-klorobenzaldehid adalah suatu aldehid aromatis dengan substituen golongan halogen, yaitu kloro.

  Reaksi yang mendasari sintesis senyawa 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion adalah reaksi kondensasi aldol silang, yaitu reaksi antara senyawa aldehid dan karbonil yang memiliki hidrogen alfa. Prinsip reaksi ini adalah reaksi adisi, dimana dua molekul atau lebih akan bergabung menjadi satu molekul yang lebih besar, dengan disertai atau tanpa disertai hilangnya suatu molekul kecil. Produk

  8 reaksi kondensasi aldol silang adalah suatu senyawa enon berkonjugasi alfa-beta (Fessenden dan Fessenden, 1994).

  Di dalam suasana basa KOH, hidrogen alfa pada 1,3 sikloheksanadion akan terdeprotonasi membentuk ion enolat yang berperan sebagai nukleofil. Pembentukan ion enolat akan meningkatkan nukleofilisitas dari C alfa 1,3 sikloheksanadion dan dapat beresonansi membentuk karbanion yang kemudian menyerang atom C karbonil dari 4-kloro benzaldehid. Dari reaksi tersebut akan terbentuk produk senyawa aldol yang mudah terhidrasi sehingga menghasilkan senyawa enon 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion.

  Katalis yang digunakan dalam sintesis 2-(4´-klorobenzilidena) sikloheksanadion adalah KOH. Katalis diperlukan dalam sintesis untuk menurunkan energi aktifasi suatu reaksi sehingga dapat mempersingkat suatu reaksi. Dengan kata lain, kecepatan suatu reaksi organik dapat ditingkatkan dengan adanya suatu katalis.

  Pada umumnya, katalis yang digunakan adalah suatu nukleofil seperti KOH atau elektrofil seperti asam klorida (HCl). Pada sintesis 2-(4´-klorobenzilidena)

• sikloheksanadion dibutuhkan katalis basa jenis OH (nukleofil kuat), yaitu KOH. Dengan menggunakan katalis basa akan dihasilkan suatu intermediet ion enolat yang lebih reaktif daripada intermediet enol yang dihasilkan dari katalis asam. Produk intermediet yang lebih reaktif ini diharapkan dapat mempercepat reaksi dan rendemen yang dihasilkan lebih banyak (Keenan,C.W.,Donald,dan Jesse, 1995). Pada penelitian ini, katalis yang digunakan merupakan suatu basa kuat, diharapkan adanya basa yang

  9 kuat ini cukup kuat untuk menarik atom H pada posisi alfa pada senyawa 1,3- sikloheksanadion.

  C.

  

Analisis Pendahuluan

  Analisis hasil ditujukan untuk mengetahui karakteristik dari senyawa hasil reaksi. Analisis pendahuluan yang dilakukan antara lain adalah:

  1. Pemeriksaan Organoleptis

  Uji ini merupakan uji yang paling sederhana dan memuat paparan mengenai suatu zat secara umum meliputi bentuk, warna, dan bau. Dalam pemeriksaan organoleptis tidak dapat digunakan menjadi suatu bukti yang cukup kuat sebagai syarat baku. Akan tetapi secara tidak langsung pemeriksaan ini dapat membantu dalam penilaian pendahuluan terhadap zat yang bersangkutan (Dirjen POM RI, 1995).

  Pemeriksaan organoleptis berfungsi sebagai panduan awal yang dapat menyatakan senyawa hasil sintesis sudah terbentuk, dimana pada uji ini akan dapat diketahui perbedaan senyawa hasil sintesis dengan starting material dari segi karakteristik fisiknya (bentuk, warna, dan bau).

  2. Pemeriksaan Kelarutan

  Tujuan dari pemeriksaan ini adalah untuk mengetahui sifat fisik suatu zat (padat). Pemeriksaan kelarutan zat padat dalam cairan dilakukan dengan melarutkan zat hingga larutan tepat jenuh pada suhu terkontrol. Dalam setiap pemeriksaan

  10 kelarutan, kemurnian zat yang diperiksa dan pelarut harus benar-benar terjamin karena adannya sedikit pengotor dapat menyebabkan terjadinya variasi hasil (Jenkins, G.L., Knevel, A. M., Digangi, F.E., 1965).

  Tabel I. Istilah kelarutan menurut Farmakope Indonesia IV

Istilah Kelarutan Jumlah bagian pelarut (ml)

yang digunakan untuk melarutkan 1 bagian zat (gram)

  Sangat mudah larut Kurang dari 1 Mudah larut 1 sampai 10 Larut 10 sampai 30 Agak sukar larut 30 sampai 100 Sukar larut 100 sampai 1000 Sangat sukar larut 1000 sampai 10.000 Praktis tidak larut Lebih dari 10.000 (Dirjen POM RI, 1995)

  D.

  

Pemurnian dan Pemeriksaan Kemurnian Senyawa Hasil Sintesis

1. Rekristalisasi

  Pemurnian padatan dengan rekristalisasi didasarkan pada perbedaan kelarutannya dalam pelarut atau campuran pelarut (Anwar, Pranowo, dan Wahyuni, 1994). Rekristalisasi merupakan proses pemurnian suatu zat padat dengan cara melarutkan zat tersebut dengan pelarut panas kemudian didinginkan. Dengan pemanasan maka kelarutan akan meningkat dan ketika didinginkan kelarutan akan berkurang secara cepat dan senyawa mulai mengendap dalam bentuk kristal (Bresnick, 1996).

  11 Tujuan yang paling utama dari rekristalisasi adalah untuk mengkristalkan kembali suatu senyawa dalam bentuk kristal yang baik, bukan dalam bentuk endapan yang halus yang dapat menarik kotoran karena permukaannya yang luas. Maka untuk menghindarkan adanya kotoran yang mengganggu proses rekristalisasi, pengotor harus larut dalam pelarut untuk rekristalisasi agar pengotor tidak akan ikut mengkristal (Bresnick, 1996).

  Metode rekristalisasi ada beberapa macam dan digunakan sesuai dengan kondisi atau sifat dari zat yang akan direkristalisasi. Beberapa metode rekristalisasi tersebut antara lain adalah :

  a. Mengkristalkan kembali secara langsung dari cairan pelarut. Metode ini dilakukan dengan melarutkan zat ke dalam suatu pelarut kemudian disaring dan dikristalkan dengan cara didiamkan pada suhu dingin.

  b. Mengkristalkan kembali dengan asam dan basa. Prinsip dari metode ini adalah pembentukan kristal dengan menetralkan sifat senyawa. Senyawa yang sesuai direkristalisasi dengan metode ini adalah senyawa-senyawa yang bersifat asam atau basa. Senyawa yang bersifat asam dilarutkan dalam natrium hidroksida atau amonium hidroksida encer kemudian direkristalisasi dengan mentralisir pelarut. Senyawa yang bersifat basa dilarutkan dalam asam klorida atau asam sulfat kemudian direkristalisasi dengan menetralisir pelarut.

  c. Mengkristalkan kembali secara presipitasi dengan pelarut kedua. Metode ini merupakan cara yang paling sederhana dengan hasil yang tidak memuaskan karena kristal yang dihasilkan pada umumnya masih mengandung pengotor. Cara

  12 melakukan metode ini adalah dengan melarutkan senyawa yang akan direkristalisasi dalam suatu pelarut, kemudian dipilih pelarut kedua yang bercampur sempurna denagn pelarut pertama namun tidak dapat melarutkan senyawa yang direkristalisasi. Zat akan mengendap setelah penambahan pelarut kedua pada pelarut pertama.

  Ada beberapa syarat yang harus dipenuhi oleh suatu pelarut agar dapat digunakan untuk merekristalisasi dengan hasil yang optimal. Pelarut yang baik untuk merekristalisasi adalah :

  a. Dapat melarutkan senyawa dalam jumlah banyak pada pemanasan suhu tinggi dan sedikit melarutkan pada pemanasan suhu rendah.

  b. Harus dapat melarutkan pengotor dengan segera pada temperature rendah atau tidak sama sekali dapat melarutkan atau hanya dapat sedikit melarutkan.

  c. Dapat menghasilkan bentuk kristal yang baik dari senyawa yang dimurnikan serta mudah dipisahkan dari bahan utama (mempunyai titik didih yang relatif rendah).