KADAR CEA DAN CA 19-9 DALAM SERUM BERDASARKAN DIFFERENSIASI SEL PADA KANKER KOLOREKTAL TESIS

KADAR CEA DAN CA 19-9 DALAM SERUM BERDASARKAN DIFFERENSIASI SEL PADA KANKER KOLOREKTAL TESIS Oleh ESTER MORINA SILALAHI NIM : 097101001 DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2013

KADAR CEA DAN CA 19-9 DALAM SERUM BERDASARKAN DIFFERENSIASI SEL PADA KANKER KOLOREKTAL TESIS

Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu

Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh ESTER MORINA SILALAHI 097101001 DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2013

Judul Tesis : Kadar CEA Dan CA 19-9 Dalam Serum Berdasarkan

Differensiasi Sel Pada Kanker Kolorektal Nama Mahasiswa : Ester Morina Silalahi NIM : 097101001

Program Studi : Magister Kedokteran Klinik - Spesialis Ilmu Penyakit

Dalam

Menyetujui, Komisi Pembimbing

Prof. dr. Lukman Hakim Zain, Sp.PD-KGEH Pembimbing Tesis I dr. Rustam Effendi Y.S, Sp.PD-KGEH

Pembimbing Tesis II Disahkan oleh:

Ketua Program Studi Ketua TKP - PPDS dr. Zainal Safri, Sp.PD, SpJP dr. Zainuddin Amir, SpP(K)

Tanggal Lulus : 24 Juli 2013

Telah diuji Pada Tanggal : 24 Juli 2013

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP Anggota : dr. Abdurrahim Lubis, SpPD-KGH dr. Alwisyah Abidin, SpPD-KP

Dr. dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH Dr. Santi Syafril, SpPD-KEMD

PERNYATAAN ORISINALITAS Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar Nama : Ester Morina Silalahi NIM : 097101001 Tanda Tangan :

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK

KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini : Nama : Ester Morina Silalahi NIM : 097101001 Program Studi : Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive

Royalty Free Right) atas tesis saya yang berjudul : “Kadar CEA Dan CA 19-9 Dalam Serum Berdasarkan Differensiasi Sel Pada Kanker Kolorektal”

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non- eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/ formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan Pada tanggal : 24 Juli 2013 Yang menyatakan,

( Ester Morina Silalahi)

KATA PENGANTAR

Puji syukur yang tak terhingga senantiasa penulis panjatkan kehadirat Tuhan yang Maha Esa, atas karunia, petunjuk, kekuatan dan kemudahan sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan dari semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada :

1. dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH dan dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP

(K) selaku Kepala dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU

yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberi dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.

2. dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi

Ilmu Penyakit Dalam FK-USU yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing, memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang siap mengabdi pada nusa dan bangsa.

3. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. dr. Lukman Hakim Zain, Sp.PD-KGEH dan dr. Rustam Effendi Y.S, Sp.PD-KGEH selaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama melaksanakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya karya tulis ini. Terima kasih yang tak terhingga penulis ucapkan.

4. dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH (Alm), Dr. dr. Dharma Lindarto,

Sp.PD-KEMD selaku mantan Kepala Program Studi dan mantan Sekretaris

Program Studi Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, saat penulis diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis. Terima kasih atas kesempatan, dukungan dan bimbingan yang telah diberikan.

5. Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH dan dr. Mangara Silalahi,

Sp.PD yang bersedia memberikan rekomendasi kepada penulis untuk

mengikuti ujian masuk Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam serta bimbingan dan dorongan untuk terus berjuang agar penulis bisa mengikuti dan menyelesaikan pendidikan ini.

6. Para Guru Besar : Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, Prof. dr.

Bachtiar Fanani Lubis, Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Habibah Hanum, Sp.PD-KPsi, Prof. dr. Pengarapen Tarigan, Sp.PD-KGEH, Prof. dr.

Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP(K), Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP-

KAI, Sp.MK, Prof. dr. OK. Moehadsyah, Sp.PD-KR, Prof. dr. Lukman Hakim Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M. Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH,

Prof. dr. Abdul Majid, Sp.PD-KKV, AIF, Prof. dr. Azmi S. Kar, Sp.PD-

KHOM, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Harris Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), Prof. dr. Harun Al Rasyid Damanik, Sp.PD, Sp.GK, yang telah memberikan bimbingan dan teladan selama penulis menjalani pendidikan.

7. Seluruh staf pengajar Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, para guru penulis : Prof. dr. Lukman Hakim Zain Sp.PD-KGEH, dr. Rustam

Effendi Y.S Sp.PD-KGEH, dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH (Alm), dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, dr. R. Tunggul Ch. Sukendar, Sp.PD-KGH (Alm), dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP, Dr. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD, dr. Mardianto, Sp.PD-KEMD, dr. Santi Syafril, SpP.D-KEMD, dr. Sri Maryuni Sutadi, Sp.PD-KGEH, dr.

Betthin Marpaung, Sp.PD-KGEH (Alm), dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-

KGEH, Dr. dr. Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH, dr. Leonardo Basa Dairi, Sp.PD-KGEH, dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, Dr. dr. Umar Zein, Sp.PD-KPTI, DTM&H, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI, dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, dr. E.N. Keliat, Sp.PD-KP, dr. Zuhrial Zubir, Sp.PD-KAI, dr. Pirma Siburian,

Sp.PD-KGer, Dr. dr. Blondina Marpaung, Sp.PD-KR, dr. Tambar Kembaren, Sp.PD, dr. Sugiarto Gani, Sp.PD, dr. Savita Handayani, Sp.PD, dr. Imelda Rey, M.Ked (PD), Sp.PD, dr. Safrizal Nasution, M.Ked (PD), Sp.PD serta para guru lainnya yang tidak dapat penulis

sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatiannya senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan. Penulis haturkan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga.

8. Direktur dan mantan Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam

Malik, RSU Dr. Pirngadi, RSU Tembakau Deli, Medan dan RSUD

Sibuhuan yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan yang seluas-

luasnya kepada penulis dalam menjalani pendidikan.

9. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan dan Ketua TKP-PPDS

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan

kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

10. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam penyusunan tesis ini.

11. Teman-teman seangkatan penulis yang memberikan dorongan semangat :

dr. Elisabeth Sipayung, dr. Riki Muljadi, dr. M. Budiman, dr. Wirandi Dalimunthe, dr. Sari Harahap, dr. Naomi Dalimunthe, dr. Doharjo Manullang, dr. Ratna Karmila, dr. Agustina, dr. N. Fitriani, dr. Herlina Yani, dr. Junita, dr. Bayu Rusfandi Nasution, dr. Kathrine, dr. M.

Azhari, serta seluruh rekan seperjuangan peserta PPDS Ilmu Penyakit

Dalam FK-USU, yang telah memberikan banyak dukungan dengan persahabatan, kerja sama serta berbagi dalam suka dan duka dalam menjalani kehidupan sebagai residen.

12. Partner penelitian dr. Adi Sembiring, dr. Dedy Abubakar dan dokter

ruangan di RS H. Adam Malik Medan dan RS Pirngadi Medan yang

membantu mengumpulkan sampel penelitian,

13. Seluruh perawat/paramedis di berbagai tempat di mana penulis pernah bertugas selama pendidikan, terima kasih atas bantuan dan kerja sama yang baik selama ini.

14. Para pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian ini sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud.

15. Syarifuddin Abdullah, Lely Husna Nasution, Deni, Yanti, Wanti, Tika,

Tanti, Erjan Ginting dan seluruh pegawai administrasi Departemen Ilmu

Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan tugas pendidikan.

Sembah sujud dan terima kasih tak terhingga penulis haturkan kepada

kedua orangtua penulis, Ayahanda Apul Silalahi, BBA dan Tiarma

Simangunsong, atas segala jerih payah, pengorbanan, dan kasih sayang tulus

telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tanpa henti, memberikan dukungan moril dan materiil, serta mendorong penulis dalam berjuang. Semoga Tuhan Yang Maha Kuasa senantiasa memberikan kesehatan, rahmat dan karunianya. Teristimewa, penulis menyampaikan terima kasih yang sedalam – dalamnya kepada suami tercinta, dr. Ferdinand David Philips Siregar atas cinta kasih yang tulus, pengertian, perhatian, kesabaran, dukungan moril dan materil serta telah mendukung, mendoakan, serta memberikan semangat bagi penulis. Terima kasih sebesar-besarnya kepada saudara kandung penulis, Tohonan

Silalahi SE, MM, Lisda Silalahi SPd, Ruth Silalahi SE, Saron Silalahi serta

segenap keluarga besar penulis yang telah banyak memberikan bantuan moril, semangat dan doa tanpa pamrih selama pendidikan.

Akhirnya dengan segala kerendahan hati, penulis sampaikan pula terima kasih kepada semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung selama pendidikan maupun dalam penyelesaian tesis ini.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan limpahan rahmat dan karuniaNya kepada kita semua dan semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi kita dan masyarakat.

Medan, Juli 2013 Penulis

Abstrak KADAR CEA DAN CA 19-9 DALAM SERUM BERDASARKAN

DIFFERENSIASI SEL PADA KANKER KOLOREKTAL

1 Ester Morina Silalahi , Lukman Hakim Zain , Rustam Effendi YS ₁ Divisi GastroEnteroHepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang --- Carcinoembryonic Antigen (CEA) dan Carbohydrate Antigen

(CA 19-9) adalah penanda tumor untuk kanker kolorektal (KKR). Keduanya memiliki nilai prognostik. Berdasarkan Colorectal Working Group of the

American Joint Committee on Cancer dikatakan nilai abnormal bila peningkatan

nilai CEA yaitu ≥ 5 µg/l dan peningkatan nilai CA 19-9 yaitu ≥ 37 U/ml.

Tujuan --- Untuk mengetahui perbedaan kadar CEA dan CA 19-9 dalam serum berdasarkan differensiasi sel yang berbeda pada KKR.

Bahan dan Cara --- Sampel studi adalah pasien KKR (n = 40, rerata umur SD

54,67 ± 14,96, 22 pria, 18 wanita) antara Juli 2012 sampai dengan Mei 2013

diperiksa kadar serum CEA dan CA 19-9. Karakteristik klinikopatologis dan data

dasar diperoleh secara cross sectional dengan analisis komparatif. Selanjutnya

dianalisis perbedaan serta korelasi kadar CEA dan CA 19-9 berdasarkan differensiasi sel (derajat histopatologi).

Hasil --- Kadar serum CEA dan CA 19-9 pada KKR berdasarkan differensiasi sel

tidak dijumpai perbedaan bermakna yaitu p value 0,314 (p >0,05) dan p value 0,787 (p > 0,05). Uji Chi-square dan Spearman didapatkan hasil tidak dijumpai hubungan yang significant antara CEA dan CA 19-9 dengan differensiasi sel yaitu

p value 0,475 (p > 0,05) dan p value 0,247 (p > 0,05).

Kesimpulan ---

Kadar CEA dan CA 19-9 pada KKR berdasarkan differensiasi sel tidak dijumpai perbedaan yang bermakna secara statistik.

Kata Kunci : Kanker Kolorektal, CEA, CA 19-9, Differensiasi Sel

Abstract SERUM LEVEL OF CEA AND CA 19-9 BASED ON CELL DIFFERENTIATION

IN COLORECTAL CANCER

1 Ester Morina Silalahi , Rustam Effendi Y.S , Lukman Hakim Zain ₁ Divisi Gastroenterohepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan

Background --- Carcinoembryonic antigen (CEA) and Carbohydrate antigen

(CA 19-9) are the most common tumor markers for colorectal cancer. Both have prognostic value. Recommendation by the Colorectal Working Group of the

American Joint Committee on Cancer (AJCC) that elevated CEA level (defined as ≥ 5 µg/l and elevated CA 19-9 (defined as ≥ 37 U/ml).

Objective --- To evaluate different serum level of CEA and CA 19-9 based on

cell differentiation in colorectal cancer. Materials and Methods --- The study sample was patients (n= 40, 50.78 ± 14.96 years old, 22 males, 18 females) between July 2012 until May 2013 measurement of CEA and CA 19-9. Clinicopathological characteristics and associated follow- up data were cross sectional with comparative analytic. Then to evaluate different

and correlation serum level of CEA and CA 19-9 based on cell differentiation

(histopathologic grading).

Result --- Serum level of CEA and CA 19-9 based on cell differentiation were not

significantly different. Score result p value 0,314 (p > 0,05) and p value 0,787 (p

> 0,05). There was not correlation of CEA and CA 19-9 based on cell

differentiation p value 0,475 (P > 0,05) dan p value 0.247 ( p > 0,05).

Conclusion --- Level of both CEA and CA 19-9 have not significantly different

based on cell differentiation in colorectal cancer.

Key Word : Colorectal Cancer, CEA, CA 19-9, Cell Differentiation

Name : dr. Ester Morina Silalahi Address : Jl. Maplindo / Sekolah No. 15 Medan Institution : Medical Faculty of Universitas Sumatera Utara Email : silalahiester70@yahoo.com

DAFTAR ISI

20 BAB IV METODE PENELITIAN ...........................................................

27 5.3 Pembahasan ..........................................................................

26 5.2 Hasil Penelitian ....................................................................

26 5.1 Karakteristik Dasar dan Populasi Penelitian ........................

25 BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ....................................................

25 4.10 Kerangka Operasional ..........................................................

24 4.9 Ethical clearance dan informed consent ...............................

23 4.8 Analisis Data .......................................................................

23 4.7 Bahan dan Prosedur Penelitian ............................................

23 4.6 Kriteria Eksklusi ..................................................................

4.4 Besar Sampel ........................................................................ 22 4.5 Kriteria Inklusi .....................................................................

22 4.3 Populasi dan Sampel Terjangkau .........................................

22 4.2 Waktu dan tempat penelitian ................................................

22 4.1. Desain Penelitian ..................................................................

20 3.2 Definisi Operasional .............................................................

Halaman Kata Pengantar ............................................................................................... i Abstrak .......................................................................................................... v Abstract .......................................................................................................... vi Daftar Isi ....................................................................................................... vii Daftar Tabel ................................................................................................... viii Daftar Gambar ................................................................................................ ix Daftar Singkatan ............................................................................................ x Daftar Lampiran ............................................................................................. xii BAB I PENDAHULUAN ........................................................................

7 2.1. Kanker Kolorektal ................................................................

1 1.1 Latar Belakang .....................................................................

1.2 Perumusan Masalah ............................................................. 5

1.3 Hipotesis ............................................................................... 5

1.4 Tujuan Penelitian ................................................................. 5

1.5 Manfaat Penelitian ............................................................... 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ..............................................................

7 2.2. Penapisan (screening) Kanker Kolorektal ...........................

20 3.1 Kerangka Konsep .................................................................

9 2.3. CEA (Carsinoembrionic Antigen) ........................................

2.4. CA 19-9 ................................................................................ 13 2.5. Staging ..................................................................................

17 2.6. Klasifikasi Karsinoma Rekti berdasarkan DUKES ..............

17 2.7. Histophatologic Grading .......................................................

19 BAB III KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL ...

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ....................................................

34 6.1 Kesimpulan ...........................................................................

34 6.2 Saran .....................................................................................

34 DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1.1 Gejala klinis yang berhubungan dengan Kanker Kolorektal ...... 8Tabel 2.1.2 Tes Skrining pada KKR .............................................................. 9Tabel 2.1.3 Skrining KKR ............................................................................. 9Tabel 2.6.1 Klasifikasi dan definisi TNM ..................................................... 16Tabel 2.6.2 Sistem TNM Staging untuk klasifikasi DUKES ......................... 17Tabel 5.1.1 Data karakteristik dasar subjek pada KKR ................................. 24Tabel 5.1.2 Hasil kolonoskopi yang dinyatakan KKR berdasarkan lokasi .... 25Tabel 5.2.1 Rerata Usia berdasarkat derajat histopatologi ............................ 28Tabel 5.2.2 Perbandingan kadar CEA dengan differensiasi sel ..................... 29Tabel 5.2.3 Perbandingan kadar CA 19-9 dengan differensiasi sel ............... 29Tabel 5.2.4 Hubungan antara kadar CEA dengan differensiasi sel................ 30Tabel 5.2.5 Hubungan antara kadar CA 19-9 dengan differensiasi sel .......... 31

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.2.1 Algoritma penapisan KKR ......................................................... 10Gambar 2.3.1 Rekomendasi CEA sebagai tumor marker .................................. 12Gambar 2.3.2 Rekomendasi CA 19-9 sebagai marker monitoring.. .................. 12Gambar 2.4.1 Algoritma Evaluasi pada pasien asimptomatik dengan CEA yang meningkat ........................................................................... 15Gambar 2.6.1 Rata-rata kumulatif kelangsungan hidup pada KKR .................. 17Gambar 2.7.1 Differensiasi sel Adenokarsinoma .............................................. 18Gambar 5.2.1 Rerata usia berdasarkan derajat histopatologi .............................. 26Gambar 5.2.2 Perbandingan antara kadar CEA dengan differensiasi sel ........... 29Gambar 5.2.3 Perbandingan antara kadar CA 19-9 dengan differensiasi sel...... 30

DAFTAR SINGKATAN

ASCO : American Society Of Clinical Oncology CA 19-9 : Cancer Antigen 19-9 CEA : Carcinoembrionic Antigen Depkes RI : Departemen Kesehatan Republik Indonesia EUS : Endoscopy Ultrasound FK USU : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara FAP : Familial Adenomatous Polyposis FOBT : Fecal Occult Blood Test G : Grading Hb : Haemoglobulin HNPCC : Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer KGB : Kelenjar Getah Bening KKR : Kanker Kolorektal PA : Patologi Anatomi RFS : Recurrence Free Survival

SLe : Sialyl Lewis a TNM : Tumor Node Metastasis

KADAR CEA DAN CA 19-9 DALAM SERUM BERDASARKAN DIFFERENSIASI SEL PADA KANKER KOLOREKTAL TESIS