SI ST EM KO

  S

  IS T E M K O M P LE M E N

  

Sistem Komplemen

• Kemampuan molekul sistem imun utk mengenal dan berikatan dg benda asing (cth. molekul patogen)  merupakan pusat dari pertahanan imunitas innate/ non spesifik (Kidmose et al. 2012)  salah satunya diperankan oleh komplemen
• Komplemen : mediator humoral utama pd sistem imun non spesifik

  “ Saat ini Komplemen merupakan kelompok protein membran maupun

  plasma yang memegang peranan pada sistem imun non spesifik maupun spesifik “(Atkinson, 2013)

• • Sistem enzimatik yg terdiri dari sejumlah protein > 30 proteins plasma

  (enzymes, receptors, and complement inhibitors/ regulator)

Sifat Komplemen

• • Aktivasi merupakan reaksi cascade : reaksi satu berikatan dengan

  reaksi selanjutnya
• Komplemen yang aktif  sejumlah molekul efektor yg memiliki efek biologik) :
• – Phagocytosis (opsonisasi)
• – MAC (Membrane-Attack Complex)
>Bersirkulasi di plasma darah dalam bentuk inaktif  zymogens (enzymes that must be modified in order to be active)
• Heat labile (inaktif pada 56 C selama 30 min)
• Keberadaannya 10% dari total protein serum • Disintesis di hepatosit, sel T, sel epitel, sel endotel, neuron, dsb.

• • Sistem komplemen berlangsung sgt cepat & efisien tiap reaksinya  menghindari kerusakan jaringan self yg tidak diinginkan

Komponen Komplemen

• T erdiri dari serangkaian kompleks protein (C1-C9)

  C5b – C9 disebut juga komponen komplemen terminal

• M erupakan sistem enzimatik  ada yg bertindak sbg enzim

  dan substrat Komplemen sbg enzim diaktifkan terlebih dulu

• Aktivasi dpt terjadi melalui 3 jalur
• .

  Sistem komplemen memiliki komponen berikut

• (Subowo,2  9) :

  1. Komponen Aktivator

  2. Komponen Komplemen

  3. Komponen Regulator (cth. inhibitor)

  4. Komponen Reseptor Komplemen Komponen Akt ivator

  1. Jalur Klasik : Akt ivator : semua bahan yg bersifat imunogenik , contoh : ant igen beberapa bakteri, M ycoplasma, RNA virus, komponen lipid A bakteri endotoksin; ant igen endogenus spt kristal asam urat , deposit myloid, DNA dan sel yang rusak/ apoptosis (Johnston, 2011)  ant igen ini berikatan dg IgM atau IgG membent uk kompleks imun  memicu akt ivasi

  2. Jalur Alternatif Akt ivator : kompleks imun IgA dan ant igen, ct h ant igen: t ripsin, Liposakarida pd permukaan patogen, asam tekoat atau endotoksin

bakteri, sel yang terinfeksi virus, polisakarida pd perm. sel hewan atau

t umbuhan ( nonpatogen )

  3. Jalur Lektin atau jalur M BL (M annose Binding Lektin) Lektin : protein larut yg mengikat manosa (KH dari dinding sel mikroba)

Akt ivator : molekul mannosa (Karbohidrat ) atau golongan aset il yang terdapat pd perm patogen atau jaringan self yang rusak Komponen Komplemen Komplemen yg terlibat :

  

1. Jalur klasik : C1, C4, C2, C3 – C terminal (C5-C9)

  2. Jalur Alternatif (properdin) : C3, faktor B, properdin, faktor D dan komplemen terminal

  

3. Jalur Lektin : MBL, MASP 1, MASP 2, C4, C2,   dan komplemen terminal Komponen Regulator

• • Aktivasi komplemen sangat cepat dan efisien , saat ini jaringan

  self akan dilindungi oleh protein regulator plasma atau membran

• Normalnya : Komponen komplemen teraktivasi 

  menempel pd perm. Patogen sistem komplemen  teraktivasi  eliminasi antigen

• Namun terkadang terjadi penyimpangan yaitu penempelan

  komplemen teraktivasi pd sel host normal lisis sel tubuh 

diperlukan komponen Regulator

  (dengan menghambat formasi komplemen atau menghancurkan komplemen yang teaktivasi)

• T erdapat beberapa kondisi patologis yang terjadi akibat

  aktivasi komplemen yang berlebihan

Komponen Reseptor Komplemen

• Reseptor berfungsi utk mengenali komplemen pada permukaan sel sasaran

• T erdapat 5 jenis reseptor yg sudah dikenali ; cth : CR1 yang mengenali C3b

Fungsi reseptor komplemen Reseptor Spesifisitas Fungsi Jenis sel CRI C3b, C4b M erangsang fagositosis, t ranspor erit rosit dari kompleks imun.

  Erit rosit , sel makrofag, monosit , PM N, sel B, FDC CR2 (CD21) C3b, Cdg, C3bi,

  Epst rein Barr Virus (EBV) Bagian dari co receptor sel

  

B, EBV reseptor

Sel B, FDC CR3 (CDIIb atau CD18)

  C3bi M erangsang fagositosis Sel makrofag, monosit , PM N, FDC CR4 (CDIIc atau CD18)

  C3bi M erangsang fagositosis Sel makrofag, monosit , PM N CIQ receptor Ciq (Collagen region)

  M engikat kompleks imun unt uk fagositosis Sel B, sel makrofag, monosit , t rombosit , sel endotel

• C : singkatan dari Complement

• Komplemen merupakan sistem enzimatis ada

   komponen yg aktif dan inaktif

• Komponen aktif : terdapat garis diatas huruf , cth : C1
• Komponen inaktif : tambahan huruf i didepan, cth : iC3b
• Angka dibelakang huruf C menunjukkan

  munculnya pada cascade , cth. C5 aktif sebelum

  C6, C6 aktif sebelum C7, dst. Kecuali C4 aktif sebelum C2
• Komponen komplemen yg berfungsi sbg substrat dpt dipecah mjd fragmen yg lebih kecil, cth : C4

  dipecah mjd C4 a dan C4b  fragmen yg lebih

  kecil diberi tambahan huruf a , fragmen yg lebih

  besar di tambahkan huruf

  b, dst  perkecualian utk C2

• Pada jalur alternatif, komponen protein yang terlibat disebut ‘faktor’ (faktor B, faktor D)
• Untuk komponen reseptor disebut dengan singkatan, cth. CR1 (complement reseptor 1)

  

tiga jalur aktivasi komplemen

• Terdapat

Jalur klasik

• Pengaktifan komplemen melalui merupakan bagian dari imun spesifik  bergantung pada kompleks Ag  Ab jalur aktivasi komplemen yg
• Jalur alternatif :

  

ditemukan setelah jalur klasik, tp merupakan jalur

yg paling kuno

• Walaupun pengaktifan komplemen diawali oleh 3 jalur berbeda  berujung pd aktivasi C3b 

MAC lisis

  (membrane attack complex atau )  membran

  

Membrane-Attack Complex

  

Akt ivasi komplemen melalui 3 jalur _{Aktivasi C3 adalah target esensial} t h Kelley's Text book of Rheumatology ,9 ed.; Gary S. Firestein, Ralph C. Budd,

• Akt ivasi komplemen menghasilkan diakt ifkannya komponen komplemen t ert ent u
• Komponen komplemen yg akt if menghasilkan efek biologikal yang berfungsi unt uk:

  1. Lisis sel target

  2. Opsonisasi

  3. M engakt ifkan respon inflamasi

  4. Clearance kompleks imun

• Aktivitas komplemen yg terjadi dipermukaan sel bakteri  membentuk MAC  lisis osmotik sel bakteri

• • Umumnya melisikan bakteri gram negatif krn

  memiliki lapisan peptidoglikan yg tipis  mudah mengalami MAC

• • Komponen komplemen yang berperan tdh lisis

  antigen: komplemen terminal (C5b- C9)

• Opsonin : molekul yang dpt diikat oleh bakteri (antigen) dan oleh reseptornya pada sel fagosit  memudahkan fagositosis
• Opsonin disebut juga binding enhancer pd proses fagositosis
• Bagaimana fagositosis pada respon imun primer 

  fagosit tdk memiliki reseptor kuat pada Fc pd IgM

   opsonisasi sangat terbantu dg adanya komplemen
• Komponen komplemen yang berperan: C3b, C4b

  Skema opsonisasi oleh C3b dan Ab

• Inflamasi terjadi : 1.  suplai darah ke tempat infeksi 2.  permeabilitas kapiler

  3. Migrasi Ab dan sel fagosit atau se efektor inflamasi dari sirkulasi ke sel/ jaringan terinfeksi

• Aktivasi komplemen(C3 dan C5) 

  anafilatoksin C3a, C5a dan C4a 

degranulasi mastosit atau basofil  melepas

histamin

   respon inflamasi

  

• Terjadinya kompleks imun (Ag-Ab) mengendapkan reseptor komplemen di permukaan kompleks tsb

• • Jika kompleks Ag Ab tsb tidak disingkirkan 

  deposit di jaringan yang normal  inflamasi

  dan penyakit autoimun
• C3b dan kompleks imun  selanjutnya diikat reseptor CR1 di eritrosit  hati dan limpa utk dihancurkan
• Komplemen yang teribat : C3b, CR1

  

Komponen Komplemen dan fungsinya Defisiensi komplemen rentan terhadap suat u  • penyakit , atau just ru menimbulkan kerusakan jaringan yang parah

  1. Jalur klasik : defisiensi C1q, C4 dan C2 plg sering terjadi pada pasien SLE

  2. Jalur alternat if : defisiensi C3 terkait dengan infeksi pyogenik berulang defisiensi properdin, faktor B, atau faktor D infeksi

   meningococal, tidak terkait autoimun

   Contoh : defisiensi inhibitor C1 angiodem herediter –  oedem di kulit , saluran cerna dan napas.

   Defisiensi DAF dan CD59 (regulator komplemen) Paroxysmal Nocturnal H emoglobinuria hemolisisRBC

   intermittent karena deposisi yg tdk teratur akibat aktivasi komplemen pada permukaan sel

• C1 C3 merupakan komplemen yang umumnya berfungsi 

  sebagai opsonin

• Defisiensi C1 C3 rentan thd infeksi dari enkapsulasi  

  bakteri, dimana opsonisasi diperlukan pada pertahanan primer host dari enkapsulasi bakteri ; cth : Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes dan H aemophilus influenzae Komplemen terminal berfungsi sbg bakterisida (M AC

   

• Defisiensi C5 C9 : rentan thd infeksi spesies Neisseria 

   bakterisida sgt diperlukan utk pertahanan terhadap bakteri tsb Inflamasi

  

Inflamasi

Inflammare (lat in) t o set on fire

  

• Inflamasi adalah respon protekt if dari t ubuh ut k memast ikan pemusnahan st imuli yang merusak proses

   perbaikan jaringan jaringan yang rusak (Takeuchi and Akira, 2010)

• Inflamasi merupakan fase pertama yang berlangsung segera setelah perlukaan influx neut rofil ke tempat

   terjadinya luka (Babu et al., 2011)

• Inflamasi : proses setelah perlukaan yang bert ujuan unt uk membatasi invasi dan kerusakan jaringan (Bosma-den Boer et al., 2012)
• Dapat terjadi secara lokal, sistemik, akut , kronis serta

  Infeksi Keadaan panas/ Trauma Agen kimia M ikroorganisme dingin

Kerusakan jaringan/ t issue injury

  Tidak ada Inflamasi penyembuhan luka

  Akut

Kronis

• Respon awal terhadap stimuli berbahaya
• Peningkatan plasma dan leukosit ke daerah luka
• Peningkatan berbagai macam tipe sel >Autoimun diseases jaringan luka  destruksi jaringan tsb  wound
• Chronic diseases

W hat Causes Inflammation ?

  Diet Cosmetic Worry ingredients & other chemicals Sunlight

  Infeksi : Stress Pathogens

  (bacteria, Tissue death virus, fungi,

  Injury parasite

  Ionizing radiation Alergens Immunologic causes

  

Tujuan Inflamasi

• Reaksi pertahanan diri terhadap infeksi , maupun

  trauma fisik dan zat kimia yang merusak

• M enghilangkan dan menghancurkan , zat-zat asing,

  memusnahkan sel dan jaringan yang rusak/ nekrosis

• Untuk mempersiapkan perbaikan pada jaringan yang

  mengalami kerusakan dan membantu dalam penyembuhan.

  

Perist iwa biologis yang terjadi saat

inflamasi

  1. Vasodilatasi pembuluh darah lokal

  2. Peningkatan permeabilitas vaskuler  t jd kebocoran/ perpindahan cairan dari pemb. Darah ke jaringan luka

  3. Pembekuan cairan di jaringan sekitar luka krn fibrinogen dan protein lain ↑ dari kebocoran pemb.

  Darah

  4. M igrasi granulosit dan monosit ke dalam jaringan luka

  5. Pembengkakan jaringan (M a’at , 2012).

  (funct io laesa) Peningkatan aliran darah  vasodilatasi ke jaringan luka

  

5 ciri inflamasi/ cardinal sign

• Heat (calor)
• Redness (Rubor)
• Swelling/ Edema (t umor)
• Pain (dolor)
• Loss of Funct ion

  Bocornya plasma dan migrasi sel imun ke jaringan luka Pelepasan komponen humoral dari dalam tubuh  merangsang sel saraf sensori

  

Komponen Inflamasi

• Komponen seluler : leukosit (dalam aliran darah)

   migrasi ke jaringan luka disebut ekstravasasi

   inflamasi akut

• Neutofil, makrofag dan limfosit sel efektor utama
• Sel inflamasi dalam sirkulasi : limfosit , neut rofi, eosinofil, basofil dan t rombosit
• Sel inflamasi dalam jaringan : sel mast dan makrofag
• Sel endotel : Berperan dalam pengat uran tonus vaskuler dan perfusi jaringan melalui pelepasan komponen

  vasodilator (prostasiklin / PGI2, adenosin dan EDRF dan

  komponen vasokont riksi (endotelin)

  M olekul adhesi – M igrasi lekosit

• Pada keadaaan normal, lekosit hanya melekat sedikit pada sel

  endotel , jika terjadi inflamasi, adhesi antara lekosit dan Sel endotel

• Interaksi adhesi (leukosit dan sel endotel) diatur oleh ekspresi

  molekul adhesi ( selektin dan integrin ) di permukaan sel endotel

• Inflamasi akut terkait dg pelepasan mediator
• Pelepasan mediator inflamasi meningkatkan :
• - adhesi - perubahan arus darah - marginasi - migrasi sel sel neutrofil, monosit & eosinofil ke pusat inflamasi

M ediator Inflamasi  Protein plasma seperti komplemen & antibodi

• Protein lain seperti secreted phospholipase A II

  (sPLA2) dan fase akut reaktan.
• Sitokin dan Chemokin (proinflamasi):

IL-1, IL-6 dan TNF- menginduksi perubahan lokal dan sistemik α

• 3 sitokin tsb menginduksi koagulasi

  

• TNF- meningkatkan ekspresi selektin E

  α

• TNF mengaktifkan makrofag dan neutrofil

   α meningkatkan fagositosis

• IL-1 menginduksi ekskresi molekul adhesi pada sel endotel , menginduksi peningkatan ekspresi ICAM -1

M ediator inflamasi

• Lipid seperti prostaglandin dan PAF (platelet-

  activating factor)

• Vasoaktif Amina seperti :
• Histamin  vasodilatasi & kontraksi otot polos
• Prostaglandin vasodilatasi dan peningkatan

   permiabilitas vaskuler  'Gas' seperti NO dan O2-.

• Kinins seperti bradikinin menginduksi vasodilatasi

   dan peningkatan permiabilitas vaskuler  efek anafilatoksin : C3a dan C5a  degranulasi sel mast melepas histamin

  

Inflamasi

Tissue trauma Dilation of arterioles, and capillaries Histamine release Increased capillary permeability M ovement of neutrophils in and out of blood vessels Inflammatory exudate Pyremia - heat Bacteria Fungi Virus Parasit Leukocytosis M onocyte and fibrin

  

Cellular response of leukocytes

Emigration M argination Pavementing Rolling/ Tumbling Adhesion Transmigration Chemotaxis Phagocytosis Opsonization Intracellular microbial killing Oxygen-dependent Oxygen-independent

Intracellular microbial killing:

  

Oxygen-dependent killing is the M OST important

microbial process Phagocytosis activates HM P (hexose monophosphate) shunt oxidative burst suplies electrons to NADPH oxidase

superoxide anion (O

  2 - ) Hydrogen peroxide

  Tahapan inf lamasi

  Proses ini meliputi beberapa tahapan : (1) Initial phases perubahan dalam aliran darah & akumulasi dari sel inflamasi (neutrofil, makrofag, DCs, & limfosit) & molekul plasma

(2) M idle phase resolusi initial insults , mulai dibentuk

molekul anti-inflamasi

(3) Final phase terminasi pada inflamasi dan perbaikan

jaringan

• Sitokin dan kemokin anti Inflamasi (lipoxin/ Lx)

  mampu untuk menghentikan proses pro-inflamasi

  

Perjalanan Inflamasi

   Inflamasi akan terus berlangsung hingga antigen disingkirkan

   Inflamasi akan pulih setelah mediator pro-inflamasi di

non aktifkan, jika hal ini tidak dapat diatasi

   inflamasi kronis  merusak jaringan, sehingga dapat kehilangan fungsi sama sekali

  

Tipe Inflammation

Kronis Akut

• Lokal
• Intens
• Durasi pendek (menit - hari) Dipicu jika fase AKUT tidak

  efektif

• Respon biasanya cepat,

  Intensitasnya rendah

• terutama neutrofil
• Durasi panjang (hari - seumur hidup)
• Akumulasi makrofag dan

  limfosit

• M engarah ke kerusakan jaringan

  

Could not find cit at ion for EID: null

Inflamasi Lokal

  

Inflamasi lokal memberikan proteksi dini terhadap

 infeksi atau cedera jaringan

   Reaksi Lokal  tumor, rubor, kalor, dolor & gangguan fungsi

  

 Respon inflamasi lokal disertai dengan respon fase akut

sistemik ditandai dengan  - demam - peningkatan sintesis hormon ACTH dan hidrokortison - peningkatan produksi lekosit dan APP di hati

  Thank You