Hubungan Fungsi Kognitif Berdasarkan Informant Questionnaire On Cognitive Decline In The Elderly Dengan Kadar Estradiol Serum Pada Tenaga Medis Usia Menopause di RSUP H. Adam Malik

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Menopause
Sutanto (2005), mendefinisikan menopause proses alami dari

penuaan, yaitu ketika wanita tidak lagi haid selama 1 tahun. Berhentinya
haid karena ovarium tidak lagi memproduksi hormon estrogen dan
progesteron. Webster’s Ninth New Collegiate Dictionary mendefinisikan
menopause sebagai suatu periode berhentinya haid secara alamiah dan
biasanya terjadi antara usia 45 dan 50 tahun.9
Menopause terjadi akibat produksi sel telur habis sama sekali dan
biasanya terjadi pada usia 45-50 tahun. Diagnosis menopause ditegakkan
setelah dijumpai amenorrea (tidak haid) sekurang-kurangnya 1 tahun.
Menurut Shimp dan Smith (2000) menopause didefinisikan sebagai akhir
periode menstruasi, tetapi seorang wanita tidak diperhitungkan berada
pada postmenopause sampai wanita tersebut telah 1 tahun mengalami
amenorea. Berhentinya haid sebelumnya dapat didahului oleh siklus haid
yang lebih panjang dengan perdarahan yang berkurang. Operasi atau

radiasi dapat menyebabkan menopause yang umumnya menimbulkan
keluhan lebih banyak dibanding menopause secara alami.10
Menopause adalah salah satu fase dari kehidupan normal seorang
wanita. Pada masa ini, kapasitas reproduksi seorang wanita berhenti.
Ovarium tidak lagi berfungsi, sementara produksi hormon steroid dan
peptida

berangsur-angsur

hilang

yang

berakibat

pada

sejumlah

6

Universitas Sumatera Utara

perubahan fisiologik. Perubahan ini sebagian diakibatkan oleh fungsi
ovarium yang terhenti dan sebagian lagi disebabkan oleh proses penuaan.
Banyak wanita yang mengalami gejala dan keluhan akibat perubahan
tersebut

di

atas,

namun

biasanya

berangsur-angsur

menghilang.

Walaupun tidak menyebabkan kematian, namun menimbulkan rasa tidak
nyaman dan kadang-kadang menyebabkan gangguan dalam pekerjaan
sehari-hari.11,12,13
Keluhan-keluhan yang biasa dialami pada masa ini antara lain
mudah tersinggung, depresi, kelelahan, kurang bersemangat, sulit tidur,
hot flush, berkeringat, rasa dingin, dan sakit kepala. Ketika memasuki
masa menopause, seorang wanita biasanya merasakan ketidaknyamanan
fisik seperti rasa kaku dan linu yang dapat terjadi secara tiba-tiba di
sekujur tubuh. Rasa kaku ini terkadang disertai rasa panas atau dingin,
pening, kelelahan, resah, kesal, cepat marah, dan berdebar-debar.
Setelah menopause, wanita akan mengalami masa senile. Pada masa ini
tercapai keseimbangan hormonal yang baru sehingga tidak ada lagi
gangguan vegetatif maupun psikis.9

2.1.1. Gejala Menopause
Bentuk

dari

gejala-gejala

yang

dijumpai

merupakan

dasar

diagnosis. Gejala-gejala yang dijumpai bervariasi diantara wanita-wanita.
Oleh karena itu diperlukan pendekatan secara individual dalam penilaian
dan pengobatan.

10,14,15

A. Ketidakstabilan vasomotor

7

Universitas Sumatera Utara



Hot flushes



Keringat malam



Gangguan tidur

Hot

flushes

diduga

meruapakan

akibat

mekanisme

yang

berhubungan dengan penurunan kadar katekolamin hipotalamus
dan labilnya pusat termoregulator tubuh di hipotalamus yang
diinduksi oleh penurunan kadar estrogen dan progesteron.
B. Gangguan psikologis/kognitif


Depresi



Irritabilitas



Perubahan mood



Kurang konsentrasi, pelupa.

C. Gangguan seksual


Kejadian gangguan seksual pada wanita perimenopause
bervariasi dan meningkat dengan bertambahnya umur.



Gejala-gejala

berupa;

berkurangnya

lubrikasi

vagina,

menurunnya libido, dispareuni dan vaginismus.
D. Gejala-gejala somatik


Sakit kepala



Pembesaran mammae dan nyeri



Palpitasi



Pusing

E. Sindroma urogenital

8

Universitas Sumatera Utara

Secara embrional uretra dan vagina sama-sama berasal dari sinus
urogenital dan duktus Muller. Selain itu pula, di uretra dan vagina banyak
dijumpai reseptor estrogen, sehingga kedua organ tersebut mudah
mengalami gangguan begitu kadar estrogen serum mulai berkurang.
Gangguan–gangguan tersebut dapat berupa berkurangnya aliran darah,
turgor,

dan

jaringan

kolagen.

Kekurangan

estrogen

juga

dapat

menyebabkan mitosis sel dan pemasukan asam amino ke dalam sel
berkurang. Pada vulva terjadi atrofi sel dan epitel vulva menipis. Dijumpai
fluor dan perdarahan subepitelial (kolpitis senilis), vagina menjadi kering,
mudah terjadi iritasi, dan infeksi.

2.1.2. Penuaan (Aging) dan Menopause.
Pada saat lahir bayi wanita memiliki sekitar 770.000 sel telur yang
belum berkembang. Pada fase pubertas, yaitu usia 8-12 tahun, aktivitas
ringan dari fungsi endokrin reproduksi mulai terjadi. Pada usia 12-13 tahun
umumnya seorang wanita akan mendapatkan menarche (haid pertama

kalinya) yang dikenal sebagai masa pubertas, dimana organ reproduksi
wanita

mulai

berfungsi

optimal

secara

bertahap.

Ovarium

mulai

mengeluarkan sel-sel telur yang siap untuk dibuahi yang disebut dengan
fase reproduksi atau periode fertil yang berlangsung hingga usia sekitar
45 tahun. Periode fertil ketika telur dibuahi, akan terjadi kehamilan.16
Menopause biasanya terjadi pada umur akhir 40-an atau awal 50an. Menurut WHO, menopause adalah berhentinya menstruasi secara
permanen disebabkan oleh hilangnya aktifitas folikel ovarium dimana

9

Universitas Sumatera Utara

estrogen disekresikan oleh folikel primordial ovarium. Meskipun ovarium
dari wanita eumenorrheic mengandung rata-rata 1.000 folikel, pada saat
masa transisi (perimenopause) jumlah folikel ini akan berkurang sekitar 10
kali lipat, dan hampir tidak ada folikel yang ditemukan dalam ovarium
pasca menopause. Mekanisme penurunan folikel dan menopause belum
diketahui.

Hal

ini

menimbulkan

pertanyaan

apakah

menopause

merupakan konsekuensi dari proses penuaan atau defisiensi endokrin
atau kombinasi dari kedua faktor tesebut.17

2.2.

Fungsi Kognitif Secara Umum
Fungsi kognitif, dimasukkan ke dalam konteks yang paling dasar,

adalah kemampuan untuk belajar, mempertahankan, dan mengingat
informasi. Pada manusia, hal itu juga merupakan kompleks, set
multidimensi fungsi intelektual seperti penilaian dan evaluasi. Dengan
demikian, dalam konteks yang lebih luas, kognisi mencakup semua
kemampuan mental dan proses yang terkait dengan pengetahuan
termasuk, namun tidak terbatas pada, perhatian, memori, penalaran,
pemahaman dan produksi bahasa.18
Semakin lambatnya proses pengolahan informasi merupakan
penanda penurunan kognitif paling awal. Hal ini akan memicu suatu
kaskade perubahan yang akhirnya berujung pada penurunan fungsi
ingatan, konsentrasi, IQ, dan perubahan temperamen. Hormon memiliki
potensi

untuk

meningkatkan

kecepatan

otak.

Beberapa

hormone

dihubungkan dengan neurogenesis, sehingga bukan suatu kebetulan

10

Universitas Sumatera Utara

bahwa kecepatan otak meningkat secara signifikan sekitar usia 13, ketika
tingkat hormon steroid meningkat secara drastis.23
Kognisi merupakan istilah yang digunakan untuk menggambarkan
suatu proses mental yang terkait dengan beberapa fungsi seperti
konsentrasi, persepsi, memori bekerja (working memory/WM), fungsi
eksekutif, kemampuan spasial, bahasa, belajar, dan ingatan (visual dan
verbal). Proses belajar dan ingatan merupakan dua fungsi kognitif yang
sering dibahas pada wanita pasca menopause, namun fungsi kognitif juga
mencakup beberapa proses mental penting yang lain termasuk WM dan
fungsi eksekutif. Memori bekerja memungkinkan suatu bentuk informasi
yang disimpan sementara dan dimanipulasi untuk tugas kognitif yang
kompleks, misalnya belajar. Sementara fungsi eksekutif mencakup
kemampuan untuk berpikir secara abstrak serta merencanakan, memulai,
memantau, dan menghentikan suatu tindakan.6,20,21
Penurunan fungsi kognitif; terutama ingatan, fungsi psikomotor,
konsentrasi, dan kemampuan visuospasial dan vasomotor; terjadi seiring
dengan proses penuaan. Kemampuan yang lain, seperti kosa kata, relatif
terjaga dengan baik. Walaupun fungsi kognitif diatas dipengaruhi oleh
penuaan, gejala yang bisa menunjukkan adanya perubahan dari proses
penuaan yang normal ke kondisi dimana gangguan kognitif sudah terjadi
sampai saat ini masih sulit untuk ditentukan. Sejauh ini, dari seluruh
parameter yang dievaluasi pada pengujian kognitif, fungsi ingatan
dianggap sebagai indikator terjadinya progresifisitas dari perubahan
kognitif yang biasa menuju kondisi patologis yang lebih serius.6,20,21

11

Universitas Sumatera Utara

2.3.

Keseimbangan Hormon dan Kesehatan Otak
Kaplan dan Sadock menyebutkan ada dua faktor yang merangsang

neurogenesis yaitu antidepresan dan hormon pertumbuhan. Keduanya
terkait dengan peningkatan kognitif termasuk peningkatan kecepatan otak.
Selain

hormon

pertumbuhan,

yang

bersama

dengan

pregnolone

tampaknya paling efektik didalam memulihkan kembali fungsi otak,
banyak hormon lain yang terkait dengan neurogenesis, termasuk hormon
tiroid, estrogen, DHEA, dan banyak hormon lain.22
Kecepatan otak dapat diukur dengan memakai gelombang P300,
suatu energi potensial yang dapat direkam melalui EEG sebagai
penyimpangan voltase positif pada latensi sekitar 300 ditambah umur
(dalam tahun) millidetik.22
2.3.1. Hormon paratiroid
Kadar hormon paratiroid (PTH) akan meningkat seiring dengan
bertambahnya usia. Peningkatan kadarnya yang berlebihan didalam
darah, atau hiperparatiroidisme dapat mengakibatkan kalsifikasi diseluruh
tubuh, termasuk otak. Proses kalsifikasi di otak akan mengganggu
penghantaran sinyal di otak. Oleh karenanya, pengendalian kadar
paratiroid penting untuk mencegah kondisi – kondisi dimana fungsi kognitif
turun, terutama yang terkait dengan pertambahan usia, seperti dementia.
Hal ini dapat dicapai dengan memicu umpan balik negatif untuk
menurunkan produksi endogen PTH dengan cara suplementasi PTH. 22,23

12

Universitas Sumatera Utara

2.3.2. Estrogen
Estrogen diketahui berinteraksi dengan sistem kolinergik dan pada
dasarnya merupakan obat hormonal kolinergik. Pada masa menopause
kadar estrogen mengalami penurunan yang berakibat pada penurunan
fungsi kognitif. Kondisi lain yang menyebabkan penurunan kadar
estrogen, seperti pasca operasi ooforektomi, dapat mengakibatkan
dementia parsial, dimana kecepatan otak didalam memproses informasi
akan langsung berkurang sebanyak 10 ms. Oleh karenanya, terapi
penggantian estrogen secara signifikan dapat memperbaiki proses
penghantaran informasi pada saraf.22
2.3.3. Hormon tiroid
Hypothyroidism

dikaitkan

dengan

konsentrasi

yang

buruk,

gangguan memori, depresi, dan penurunan fungsi kognitif. Hal ini juga
terkait dengan peningkatan latensi P300. Hormon tiroid telah ditunjukkan
berguna untuk memodulasi neurogenesis hippokampus dewasa dalam
studi pada tikus.22
2.3.4. Hormon pertumbuhan
Penelitian telah menunjukkan bahwa terapi penggantian hormon
pertumbuhan menurunkan latensi P300. Hormon pertumbuhan mungkin
adalah bahan kimia terbesar yang kita miliki untuk membalikkan
penurunan kognitif. Hormon pertumbuhan sebenarnya bukan istilah yang
tepat - hormon perbaikan adalah nama yang jauh lebih akurat. 22

13

Universitas Sumatera Utara

2.3.5. Melatonin
Kekurangan melatonin menghalangi orang dari perlindungan
antioksidan, dan juga mengakibatkan hilangnya tidur dan / atau kualitas
tidur yang buruk. Kurang tidur telah terbukti meningkatkan latensi P300.22

Gambar 1. Hormon-Hormon yang Dapat Berpengaruh Terhadap
Gangguan Kognitif22

2.4.

Estrogen dan Fungsi Kognitif

2.4.1. Fisiologi Estrogen pada Sistem Saraf
Estrogen telah terbukti mempengaruhi fungsi otak, termasuk efek
fisiologis pada otak serta efek pada kognisi, tidur, mood, dan demensia
karena AD. Efek estrogen pada fungsi saraf melibatkan beberapa
mekanisme. Saat ini dijumpai bukti kuat bahwa reseptor estrogen (ER)
berlokasi di daerah otak vital yang terlibat dalam kognisi. Reseptor ini
diekspresikan dalam neuron dan sel glial pada seluruh tingkatan rostralekor dari otak dan sumsum tulang belakang. Korteks serebral dan
hippokampus

keduanya

mengandung

ERs.

Estrogen

diduga

meningkatkan fungsi kognitif, sebagian oleh modulasi aktivitas asetilkolin

14

Universitas Sumatera Utara

di basal neuron otak depan (sistem ini proyek untuk hippocampus dan
korteks serebral dan terlibat dalam pembelajaran dan memori). Shughrue
dan Merchenthaler melaporkan bahwa ERs biologis aktif yang terletak di
otak depan basal, sebuah temuan yang mendukung kemungkinan bahwa
aktivitas estrogen dalam otak depan basal terlibat dalam proses
pembelajaran dan memori.21,24,25
Disfungsi kolinergik telah terlibat dalam etiologi gangguan memori
yang berhubungan dengan usia dan Penyakit Alzheimers. Estrogen
diduga berdampak pada kedua fungsi kesejahteraan dan kognitif
psikologis. Meskipun tidak sepenuhnya dipahami, dasar biologis dari
dampak estrogen pada fungsi kognitif, serta kesejahteraan psikologis
mungkin melibatkan interaksi dengan sistem serotonergik pusat. Dalam
sebuah studi cross-sectional kecil, van Amelsvoort et al. mempelajari efek
pemberian estrogen jangka panjang pada tonus serotonergik pusat wanita
pascamenopause sehat, dan membandingkan temuan tersebut dengan
wanita muda. Dalam penelitian ini, sekresi prolaktin dianggap sebagai
indeks

tingkat

responsivisitas

dan

aktivitas

serotonergik

dan

menyimpulkan bahwa sekresi prolaktin secara signifikan menurun pada
wanita yang tidak diberikan estrogen. Hasil ini menunjukkan bahwa tonus
serotonergik sentral berkurang pada wanita pascamenopause sehat yang
tidak diberikan estrogen, tapi tidak pada wanita pasca menopause
diberikan estrogen jangka panjang. Dengan demikian, estrogen dapat
memodulasi perubahan terkait usia pada tonus serotonergik. Reseptor
serotonin 2A di daerah prefrontal otak dapat mempengaruhi fungsi

15

Universitas Sumatera Utara

kognitif, seperti memori kerja dan kefasihan lisan, dan suasana hati.
Reseptor ini dapat ditingkatkan dengan pemberian estrogen. Kugaya et al.
melakukan studi neuroimaging antara 10 wanita menopause untuk
menyelidiki efek dari estrogen pada transmisi serotonin dan dampak yang
berpengaruh pada kognisi dan mood.21,26
Reseptor serotonin 2A pada daerah prefrontal otak dapat
mempengaruhi fungsi kognitif, seperti WM, kelancaran berbicara dari
mood, dimana jumlahnya meningkat dengan pemberian estrogen. Hal ini
terbukti dalam penelitian oleh Kugaya et al yang melaporkan bahwa
pengikatan reseptor serotonin 2A di daerah kortex prefrontal kanan
(precentral kanan, frontal inferior, dan girus frontal medial, serta kortex
singulata anterior) secara signifikan meningkat pada 10 wanita pasca
menopause setelah pemberian estrogen. Khusus didaerah girus frontal
inferior, meningkatnya regulasi reseptor tersebut berhubungan secara
signifikan dengan perubahan kadar estradiol plasma (P=0.022).21,26
Functional magnetic resonance imaging (MRI) dapat mendeteksi
perbedaan dalam sifat magnetik darah beroksigen dibandingkan dengan
darah terdeoksigenasi. Pada saat satu tugas kognitif berlangsung, aliran
darah dan konsentrasi oksigen (yang keduanya merupakan bukti adanya
aktivitas otak) mengalami perubahan didaerah area otak yang diduga
terlibat terlibat dalam tugas kognitif tersebut.21,27

16

Universitas Sumatera Utara

2.4.2. Estrogen dan Gangguan Kognitif
Estrogen bekerja pada reseptor estrogen (ER) melalui mekanisme
genomik “tradisional” dan efek cepat “non tradisional” pada membran.
Pada model tradisional dari kerja estrogen, estrogen berikatan dengan
ERα or ERβ di nucleus, sehingga estrogen terdimerisasi dan berikatan
dengan elemen yang respon terhadap estrogen (ERE) pada DNA,
ataupun berinteraksi dengan satu faktor transkipsi pada gen target,
sehingga menginisiasi transkipsi gen dan protein yang sensitif terhadap
estrogen.28,29
Estrogen juga dapat menghasilkan efek yang cepat dari proses
yang tidak tergantung pada mekanisme genomik yang tradisional. Dalam
mekanisme yang tidak klasik ini, estrogen berikatan dengan reseptor
terikat-membran, termasuk reseptor estrogen yang terikat pada protein-G
(GPER) yang dapat mengaktivasi sistem second messenger, sehingga
menyebabkan respon cepat yang bervariasi dari detik ke menit.
Sementara aktivasi ERα or ERβ nukleus akan berakibat pada respon
genomik tradisional, reseptor ini, ataupun bentuk modifikasi dari
proteinnya juga berkontribusi terhadap efek cepat estradiol terhadap
plastisitas sinaps. Bukti menunjukkan bahwa harus ada kombinasi dari
kerja genomik maupun yang diinisiasi oleh membran yang terjadi secara
bersamaan atau berkelanjutan pada reseptor estrogen agar dapat
mempengaruhi transkipsi.29,30

17

Universitas Sumatera Utara

2.4.2.1.Memori Bekerja dan Dopamin
Memori bekerja (WM) merupakan kemampuan kognitif dasar yang
menunjang berlangsungnya sejumlah kemampuan kompleks yang lain,
mulai dari pemecahan masalah sampai fluid intelligence. Sinyal Dopamin
(DA) di kortex prefrontal (PFC) sangat penting untuk fungsi WM.
Hubungan DA dengan performansi tugas kognitif yang dimediasi oleh
daerah frontal bersifat tidak linear; fungsi DA mengikuti kurva U terbalik,
dimana kadar DA yang optimal akan berakibat pada fungsi PFC yang
maksimal sementara kadar yang tidak memadai atau berlebihan akan
berakibat pada disfungsi PFC. Sehingga, dengan memperhitungkan kadar
DA basal sangat penting untuk memprediksi augmentasi DA (misalnya,
melalui obat) akan mempengaruhi performansi kognitif. Setiap orang
dapat dijumpai dengan jalur PFC DA yang berbeda-beda; hal ini sebagian
merupakan akibat perubahan genetik yang mempengaruhi sistem DA.
Gen catechol-Omethyltransferase (COMT) merupakan kode untuk suatu
enzim yang memetabolisir DA. Enzim COMT penting untuk mengatur
transmisi frontal DA, yang mencakup + 60% dari total pemrosesan DA di
PFC (dibandingkan 15% proses yang sama di striatum).31,32
Estradiol meningkatkan sintesis, pelepasan, dan pemrosesan DA
dan memodifikasi tingkat pembakaran basal neuron DA melalui reseptor
estrogen membran. Sejumlah bukti menghubungkan estrogen dan fungsi
WM; misalnya, perbaikan WM telah diamati pada wanita pasca
menopause yang diberikan terapi penggantian estrogen dibandingkan
dengan yang bukan pengguna, namun data yang dijumpai tidak konsisten.

18

Universitas Sumatera Utara

Beberapa bukti menunjukkan bahwa rentang WM berfluktuasi sepanjang
siklus estrogen, namun data yang dijumpai juga tidak konsisten. Penelitian
oleh Shansky et al di tahun 2004 pada tikus juga menunjukkan bahwa
pemberian obat ADA memiliki efek yang berbeda pada kinerja WM
tergantung dari tahap estrus tikus pada saat pengujian dilakukan.
Sementara penelitian oleh Jacobs E di tahun 2011, yang menguji efek
fluktuasi endogen estradiol pada WM wanita berusia muda yang sehat
sebagai fumgsi baseline PFC DA, menunjukkan bahwa status estradiol
mempengaruhi fungsi WM dan, yang paling penting, arah dari pengaruh
tersebut tergantung pada indikator baseline DA.33,34,35
2.4.2.2.Efek Estrogen pada Kognisi Wanita
Pada saat menopause, tingkat sirkulasi estradiol, estrogen utama
yang dihasilkan oleh indung telur, turun menjadi sepersepuluh dari kadar
selama masa menstruasi. Perubahan dramatis terhadap keadaan
hormonal ini diduga memiliki konsekuensi fungsional untuk kognisi, baik
secara langsung ataupun interaksi dengan perubahan normal atau
patologis

yang

terkait

dengan

penuaan

secara

fisiologis.

Untuk

mendukung hipotesis ini, banyak, meskipun tidak semua, uji klinis acak
dan studi observasional telah melaporkan hubungan antara terapi
estrogen pada wanita yang mengalami menopause secara alami atau
akibat pembedahan dengan fungsi kognitif. Temuan awal uji klinis acak
bahwa terapi estrogen secara positif mempengaruhi kognisi dan
menunjukkan kecendrungan peran protektif estrogen terhadap penyakit
Alzheimer.

Bukti

yang

mendukung

diberikan

oleh

banyak

pihak

19

Universitas Sumatera Utara

menunjukkan bahwa terapi esterogen mengurangi risiko dan tingkat
keparahan Alzheimer serta menunda onset penyakit tersebut.29,36,37
Sejak tahun 1990-an, sebuah studi longitudinal dimulai untuk
menilai efektivitas terapi hormon pada insiden, prevalensi, dan tingkat
keparahan penyakit jantung, kanker, dan osteoporosis pada wanita
pascamenopause yang dikenal dengan Women’s Health Initiative. Salah
satu program penelitian ini, yaitu Women's Health Initiative Memory Study
(WHIMS) dilakukan untuk menentukan efek dari terapi pasca menopause
terhadap progresifisitas dementia dan fungsi kognitif secara global .
Anehnya, hasil WHI dan WHIMS menunjukkan bahwa rejimen terapi
hormon yang terdiri dari chronic conjugated equine estrogens (CEE) atau
CEE

ditambah

medroxyprogesterone

dibandingkan

dengan

penatalaksanaan plasebo, tidak berpengaruh, atau pada kondisi tertentu
meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular, kanker payudara, stroke,
demensia, dan penurunan kognitif global. Ketatnya pengawasan terhadap
desain WHIMS, populasi, spesifikasi rejimen terapi hormon yang
digunakan, dan tes fungsi kognitif telah berujung pada hipotesis bahwa
kegagalan WHIMS untuk menunjukkan efek menguntungkan dari terapi
hormon bisa jadi akibat berbagai faktor perancu seperti usia lanjut dan
masalah kesehatan peserta, hal spesifik yang terkait pengobatan (agen,
rejimen, dosis, dan rute pemberian), dan lamanya masa tanpa hormone
ovarium yang dialami subjek tersebuti.29,38,39

20

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2. Skema Mekanisme Genom untuk Meningkatkan Memori
dengan Estradiol.

Estradiol yang bersirkulasi memasuki inti sel

berikatan mengikat dengan dua jenis reseptor, ERα atau ERβ.
Kompleks ini bertindak sebagai faktor transkripsi nuklir dengan
mengikat suatu ERE (respon estrogenUnsur) dan merangsang
transkripsi gen yang mengarah ke peningkatan protein selularnya,
dengan

meningkatkan

transmisi

dan

fungsi

saraf,

sehingga

meningkatkan fungsi kognitif.40

Efek kognitif dari estradiol dimediasi pada tempat dan/atau sistem
neural pada kortex serebri, batang otak, hipokampus, dan striatum yang
meregulasi fungsi luhur. Area yang paling sering diteliti untuk

ingatan

secara umum, dan khususnya untuk efek hormonal terhadap ingatan ,
adalah kortex prefrontal media. Efek kognitif dari estradiol, yang mirip
dengan efek pad reproduksi, dimediasi melalui pengikatan dengan
reseptor nucleus klasik yang ditemukan dalam dua bentuk yang berbeda,

21

Universitas Sumatera Utara

reseptor estrogen alfa (ERα) dan reseptor estrogen beta (ERβ), pada area
otak ini. Kedua reseptor merupakan factor transkipsi yang ligand
dependant dan melalui interaksi pada beberapa tempat spesifik di pada
DNA (EREs, elemen respon estrogen), akan menginisiasi suatu kaskade
reaksi intra selular yang mengubah sintesis protein dan berpuncak pada
suatu respon fisiologis unik dari masing-masing reseptor tersebut pada
jaringan yang ditargetkan.40
Banyak perubahan biokimia, struktural, dan fungsional yang terjadi
seiring dengan penuaan otak perempuan yang dipengaruhi oleh
perubahan tingkat estrogen. Pemberian estrogen yang dimulai selama
“rentang waktu yang kritis” menjelang menopause dihipotesis mampu
mencegah atau menunda penurunan fungsi kognitif yang terkait dengan
usia. Namun, karena potensi risiko kesehatan yang mungkin terjadi,
wanita seringkali membatasi terapi estrogen hanya sampai beberapa
tahun untuk mengobati gejala menopause.41
Konsekuensi jangka panjang bagi otak dari penggunaan jangka
pendek dari estrogen tidak diketahui. Menariknya, ada data awal yang
menunjukkan bahwa penggunaan jangka pendek estrogen selama masa
transisi menopause dapat memberikan manfaat kognitif jangka panjang
untuk wanita, seiring dengan bertambahnya usia mereka. Dengan
demikian, ada kemungkinan menarik bahwa terapi pendek estrogen dapat
memberikan manfaat yang berkelanjutan untuk otak dan kognisi. 41
Hasil penelitian yang dilakukan selama dua dekade terakhir
mendukung peran estrogen dalam modulasi fungsi kognitif. Banyak,

22

Universitas Sumatera Utara

meskipun tidak semua, uji klinis acak dan studi observasional telah
melaporkan bahwa terapi estrogen pascamenopause dikaitkan dengan
peningkatan kognisi jika pengobatan dimulai dalam periode kritis setelah
hilangnya fungsi ovarium. Saat ini diketahui jika estrogen digunakan
selama beberapa tahun disetengah baya akan mengurangi risiko
demensia atau meningkatkan penuaan kognitif di kemudian hari. 41,42,43,44
Saat ini, telah tersedia cukup banyak bukti bahwa estrogen
meningkatkan mood pada wanita. Saat ini tampak jelas bahwa, meskipun
dosis fisiologis estrogen yang diberikan kepada wanita menopause
meringankan gejala depresi, atau disforia, dosis ini ternyata tidak
berdampak secara signifikan terhadap gangguan mood yang lebih
mendalam yang memenuhi kriteria diagnostik untuk dikategorikan
kedalam episode depresi utama.45,46,47,48
Hipotesis defisit serotonin masih merupakan teori biologis yang
paling utama dari etiologi depresi dan, dimana estrogen mempengaruhi
sistem serotonin dengan berbagai cara. Misalnya, estrogen meningkatkan
laju degradasi dari monoamine oxidase, enzim yang mengkatabolosir
serotonin, dan juga mempengaruhi transportasi serotonin intraneuronal.
Kedua mekanisme ini akan berfungsi untuk meningkatkan ketersediaan
serotonin di sinaps, sehingga meningkatkan suasana hati. Berlawanan
dengan hal ini, progesterone meningkatkan jumlah monoamine oxidase,
sehingga mengurangi konsentrasi serotonin otak.49
Kontrasepsi oral (OC) yang mengandung estradiol khusus etinil
telah terbukti mengurangi jumlah estrogen endogen yang tersedia di

23

Universitas Sumatera Utara

dalam tubuh. Kontrasepsi oral memiliki berbagai efek terhadap struktur
otak, fungsi, dan kognisi. Kebanyakan studi terbaru menunjukkan efek
yang berbeda-beda,

Namun,

sebagian besar studi terbaru tidak

membedakan antara berbagai jenis alat kontrasepsi, sehingga sulit untuk
mengetahui, jika kontrasepsi yang digunakan terkandung etinil estradiol
dan laporan tentang jenis OC yang digunakan tidak konsisten.50
Sebuah

penelitian

cross-sectional

oleh

Egan

dan

Gleason

melaporkan bahwa pengguna OC memiliki kinerja yang lebih baik pada
ujian kognitif dibandingkan yang bukan pengguna. Griksiene dan
Ruksenas menemukan bahwa OC secara negatif mempengaruhi kognisi.
Sebuah tinjauan oleh Warren et al., melaporkan efek positif secara
keseluruhan dengan penggunaan OC dan memori verbal.50,51,52,53

2.4.2.3.Hipotesis Periode Kritis tentang Efek Estrogen pada Kognisi
Hipotesis "periode kritis" dari terapi hormon menyatakan bahwa ada
jeda yang penting setelah menopause dimana terapi hormon harus
dimulai agar memiliki efek menguntungkan. Responsifisitas otak terhadap
estrogen bisa jadi akan berkurang setelah lama tidak terpapar terhadap
steroid. Lebih lanjut lagi, begitu struktur otak dibiarkan terlalu lama tanpa
estrogen, terapi hormon malah mungkin akan lebih merugikan. Satu
tinjauan kepustakaan oleh Maki di tahun 2013 menyimpulkan literatur
klinis yang ada saat ini termasuk berbagai penelitian observasional dan uji
klinis acak berskala kecil yang menguji akibat dari pemberian dini terapi

24

Universitas Sumatera Utara

hormone pada luaran kognisi dan hasilnya mendukung hipotesis periode
kritis.41,54,55,56
Konsekuensi kognitif dari menopause yang disebabkan oleh
ooforektomi bilateral, kanker, kemoterapi, atau radiasi mungkin berbeda
dari hasil menopause alami. Segera setelah ooforektomi, satu uji coba
jangka

pendek

kecil

menunjukkan bahwa terapi

estrogen

dapat

meningkatkan atau mempertahankan memori episodik. Selain itu,
ooforektomi pada usia relatif muda dikaitkan dengan peningkatan risiko
gangguan kognitif atau demensia nanti dalam hidup.57

Gambar 3. Mekanisme Reseptor Estrogen. Model hipotesis yang
melibatkan tindakan di ERα dimana paparan sebelumnya untuk
estradiol dapat mempengaruhi memori melampaui periode paparan
estradiol. Pemberian estradiol paruh baya meningkatkan kadar ERα
di hippocampus.41

25

Universitas Sumatera Utara

Gambar 3 menunjukkan model yang dihoptesis melibatkan kerja
ERα dan ERβ dimana pemaparan sebelumnya terhadap estradiol dapat
mempengaruhi ingatan sampai melapaui masa pemaran estradiol. Kadar
estradiol pada masa midlife akan meningkatkan kadar reseptor estrogen
alfa pada hipokampus. Kadar estrogen ini akan bertahan bahkan sampai
melewati masa pemaparan terhadap estrogen. Peningkatan pool reseptor
estrogen alfa memungkinkan untuk: (1) insulin-like growth factor-1 (IGF-1)
untuk bekerja pada reseptornya dan mengaktivasi kaskade penghantaran
sinyal intraselular. Kerja yang melibatkan satu atau kedua kaskade
penghantaran sinyal ini akan berpuncak pada fosforilasi (P) dan aktivasi
ERα pada promoter yang mengandung elemen respon estrogen (ERE).
Hal ini memungkinkan untuk peningkatan transkipsi yang dimediasi oleh
ERα yang mempengaruhi kadar gen dan protein target yang diregulasi
oleh ERα pada hipokampus yang berakibat pada peningkatan ingatan
yang

hipokampus

dependant.

(2)

estradiol

yang

diderivasi

dari

hipokampus untuk mengaktivasi reseptor ERα yang terkait membrane,
sehingga kaskade penghantaran sinyal intraselular. Aktivasi ini dapat
berefek cepat pada ingatan dan juga dapat berpuncak pada fosforilasi dan
aktivasi nucleus ERα.40
Hogervorst et al pada tahun 2004 yang meneliti tentang kadar
serum estradiool dan testosterone dan hubungannya dengan kemampuan
dan kognitif pada 145 wanita lanjut usia yang sehat. Hasilnya
menunjukkan bahwa recall verbal secara signifikan berhubungan (p