Stabilitas fisik dan relaksasi dari amor

18.637 J. Phys. Chem. B 2005, 109, 18.637­18.644

Stabilitas fisik dan relaksasi dari amorf Indometasin
Sergey Vyazovkin * dan Ion Dranca Departemen Kimia, Universitas Alabama di Birmingham, 901 South 14th Street, 
Birmingham, Alabama 35.294
diterima: 5 Juni 2005; Dalam Final Form: 15 Agustus

2005R­ dan ­relaxation proses di indometasin amorf telah dipelajari dengan menggunakan diferensial scanning
kalorimetri.  ­process   telah   terdeteksi   sebagai   puncak   endotermik   kecil   yang   muncul   sebelum   kaca   langkah
transisi  ketika pemanasan sampel  sebelumnya anil di  wilayah suhu ­20 sampai  5  ° C. Energi  aktivasi  dari
­process   adalah   ~57   kJ   mol­1,   dan   menunjukkan   peningkatan   dengan   meningkatnya   suhu   saat   mendekati
wilayah   transisi   kaca.   Di   wilayah   transisi   kaca,   energi   aktivasi   yang   efektif   relaksasi   menurun   dengan
meningkatnya suhu 320­160 kJ mol­1. Pengukuran kapasitas panas telah memungkinkan untuk evaluasi wilayah
kooperatif menata ulang dalam hal ukuran linear (3,4 nm) dan jumlah molekul (90). ­relaxation memudar di
bawah ­30 ° C, yang menyediakan perkiraan praktis untuk batas suhu yang lebih rendah dari ketidakstabilan
fisik   dalam   indometasin.   Hal   ini   ditunjukkan   secara   eksperimental   bahwa   nukleasi   indometasin   terjadi   di
wilayah suhu ­relaxation tersebut.
Pendahuluan
Mendapatkan farmasi kristal dalam bentuk amorf dalam kasus tertentu menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam
bioavailabilitas. Masalah mendasar terkait dengan obat amorf padat adalah bahwa mereka secara inheren tidak stabil karena
drive termodinamika yang kuat terhadap kristalisasi. Banyak studi telah peduli dengan mengevaluasi stabilitas fisik obat

amorf. Sebagian besar penelitian ini telah difokuskan pada dinamika transisi kaca (R­relaksasi), karena ini adalah proses
yang pada pemanasan yang mengubah sistem amorf dari rendah ke negara­mobilitas tinggi, di mana kristalisasi terjadi
sangat cepat. Hal ini diketahui bahwa mobilitas molekul yang terkait dengan R­relaksasi memudar dengan cepat karena suhu
turun di bawah suhu transisi kaca, T
g.
temperatur

Namun demikian, kristalisasi lambat cin indometha­ telah dilaporkan oleh beberapa workers1­4 pada 

Gambar 1. Skema representasi dari ketergantungan suhu untuk waktu relaksasi (A) dan energi aktivasi yang efektif (B). (A)
R­proses berikut ketergantungan VTF / WLF, dan ­process mengikuti ketergantungan Arrhenius. (B) Garis putus­putus
menunjukkan tren yang ideal diprediksi oleh VTF / WLF (R­proses) dan Arrhenius (­process) persamaan; poin mewakili
variasi aktual yang menyimpang dari rendah ideal sebagai 20 ° C, yaitu sekitar 25 ° C di bawah masing­masing T
g
ketika mendekati wilayah R­ campuran (area 
menetas). nilai. Di sisi lain, relaksasi di indometasin amorf masih terdeteksi sebanyak 47 ° C di bawah T
g
0,5 Tampaknya umumnya berpikir bahwa pada suhu 50 ° C di bawah T
g,
ferential scanning kalorimetri (DSC) juga dapat digunakan untuk menyelidiki ­relaxations, seperti yang ditunjukkan untuk

berbagai macam polymers.12 mobilitas molekul boleh terlalu diabaikan untuk menimbulkan
Namun, DSC digunakan untuk tujuan ini lebih 
jarang daripada relaksasi lainnya yang signifikan dan, karena itu, kristalisasi. Ini adalah
dielectric tentu benar untuk R­relaksasi yang membutuhkan koperasi
gerak kecil beberapa molekul dan karena itu memiliki energi yang besar

teknik seperti spectroscopy.13,14 mekanik dan 
Hal ini sebagian karena efek termal masing adalah 

dan sulit untuk mendeteksi di regular DSC berjalan.
Efek yang ditingkatkan penghalang untuk itu. Namun, gerak nonkooperatif lokal memiliki
pada anil, selama fase kaca rileks, kehilangan 
hambatan energi secara signifikan lebih kecil dan terus terjadi pada suhu yang lebih rendah, sehingga menimbulkan ­process 
(Gambar 1A). Meskipun ­relaxations telah dikenal baik untuk polimer, Johari dan Goldstein6 ditemukan proses serupa 
dalam gelas anorganik sederhana, dan menyarankan ini menjadi fitur universal fase kaca. Proses ­relaxation sering

entalpi. Pada pemanasan, entalpi hilang pulih dalam bentuk puncak anil endotermik yang muncul sebelum utama langkah
transisi kaca. Efek ini awalnya ditemukan oleh Illers15 di pemanasan sampel polimer anil pada temperatur di bawah T
g
disebut process.7 Johari­Goldstein

Meskipun pentingnya mobilitas suhu rendah telah ditekankan, 5,8 telah ada sedikit studi yang sistematis berkaitan dengan
mendeteksi ­relaxations dan mengukur kinetika mereka dalam gelas farmasi. Beberapa pekerjaan penting di daerah itu baru­
baru ini dimulai dengan menggunakan teknik dirangsang termal depolarisasi saat ini (TSDC) 0,9­11 dif­
10.1021 / jp052985i CCC: $ 30.25 © 2005 American Chemical Society Ditampilkan di Web
2005/09/13.Entalpi terkait dengan peningkatan puncak anil dengan meningkatnya waktu anil. Penggunaan kali
anil panjang (hingga 500 jam) yang digagas Chen16 dalam studi ekstensif tentang sub­T
g
relaksasi dari logam dan gelas anorganik. Kali anil dapat dikurangi menjadi kurang dari 1 jam
dengan pendingin cairan di tingkat pendinginan yang sangat cepat yang menghasilkan fase kaca, yang selanjutnya dihapus
dari keseimbangan dan, karena itu, melemaskan pada tingkat yang jauh lebih cepat. Pendekatan ini dilakukan oleh Bershtein
dan Egorov12 dalam pekerjaan mereka pada polimer.
* Untuk siapa korespondensi harus ditangani. E­mail: vyazovkin@uab.edu.
Chen serta Bershtein dan Egorov tiba pada kesimpulan bahwa puncak anil berhubungan dengan relaksasi parsial
dari negara kaca yang terjadi melalui gerakan nonkooperatif lokal atau ­process tersebut. Relaksasi ini mewakili unfreezing
bagian lebih cepat dari distribusi waktu relaksasi secara keseluruhan, bagian lebih lambat dari yang merupakan R­proses
kooperatif. Sebuah asal molekul umum dari R­ dan ­relaxation proses telah dianjurkan secara luas di literature.7,12,17­19
Walaupun kedua proses berkontribusi relaksasi fase kaca, kontribusi masing­masing berubah dengan suhu (Gambar 1A). Di
sisi suhu yang lebih tinggi dari daerah transisi gelas, relaksasi didorong terutama oleh R­proses kooperatif, yang waktu
biasanya   relaksasi   mematuhi   ketergantungan   suhu   non­Arrhenius   seperti   yang   diberikan   oleh   Vogel­Tamman­   Fulcher
(VTF) dan / atau Williams­Landel­Ferry (WLF) tions.7 equa­ pada temperatur di bawah T

g,
relaksasi terjadi melalui ­process nonkooperatif, waktu relaksasi yang dem­ onstrates
suhu ketergantungan Arrhenius. Karena ketergantungan suhu kontribusi relatif dari R­ dan ­process, energi aktivasi yang
efektif relaksasi didefinisikan sebagai
juga menunjukkan ketergantungan suhu karakteristik (poin pada Gambar 1B). Jenis ketergantungan pada awalnya diprediksi
oleh Fox dan Flory, 20 dan agak kemudian diamati secara eksperimen oleh McLoughlin dan Tobolsky.21
Dari sudut pandang stabilitas fisik farmasi amorf, salah satu akan menjadi sebagian besar tertarik dengan penuaan fisik
yang terjadi pada temperatur di bawah T
g,
yaitu, di wilayah di mana relaksasi adalah baik didominasi atau secara
eksklusif didorong oleh ­process tersebut. Nemilov dan Johari22 baru­baru ini membahas pentingnya ­process dalam jangka
panjang sub T
g
penuaan, dan secara khusus menekankan bahwa proses terakhir memiliki energi aktivasi yang lebih rendah dan terjadi
secara signifikan lebih cepat dari yang diperkirakan dari kinetika R­relaksasi. Untuk alasan ini, studi R­relaksasi dapat
memberikan wawasan yang sangat terbatas ke dalam masalah stabilitas farmasi amorf. Dalam tulisan ini, kita menggunakan
DSC untuk mendeteksi ­process, untuk menentukan variasi suhu di energi aktivasi yang efektif melalui­keluar ­dan proses
R­relaksasi,   dan   untuk   mengevaluasi   ukuran   daerah   kooperatif   menata   ulang   pada   transisi   kaca   di   indometasin.   Yang
terakhir ini telah dipilih sebagai senyawa model karena telah dipelajari secara ekstensif, dan karena itu, banyak data tentang
sifat fisik dan perilaku termal yang tersedia dalam literatur. Secara khusus, ­process di indometasin baru­baru ini telah

terdeteksi di suhu rendah TSDC studies.9 Meskipun dielectric23,24 dan mechanical25 spec­ troscopy juga telah diterapkan
untuk relaksasi indometasin, penelitian telah difokuskan pada daerah temperatur R relaksasi, dan ­process belum dilaporkan.
Untuk   yang  terbaik   dari  pengetahuan   kita,   kertas  ini   memberikan  laporan   pertama  pada   penerapan  DSC   untuk  belajar
­relaxation dalam gelas farmasi.
Eksperimental Bagian
Indometasin   (1­   (p­chlorobenzoyl)   asam   sedekah­3­asetat   ­5­metoksi­2­methylin­)   dibeli   dari   MP   Biomedicals,   LLC
(katalog nomor 190.217, nomor lot 9331E) dan digunakan tanpa pemurnian lebih lanjut. Titik leleh sampel adalah 160 ° C
yang diukur dengan DSC. Sekitar 22 mg domethacin in kristal ditempatkan di 40 uL Al panci dan berubah menjadi fase kaca
dengan menjadi meleleh dalam tungku pada 170 ° C dan didinginkan dalam nitrogen cair. Stabilitas termal indometasin
dalam

18.638 J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 Vyazovkin dan Dranca

E) R
d ln τ dT
­1

(1)
wilayah  suhu  diuji  dengan  memanaskan  sampel  30  sampai  180  °  C  pada  20  °  C  min­1  dalam  Mettler­Toledo  TGA  /
SDTA851e thermobalance yang tidak mendeteksi kehilangan massa yang cukup dalam sampel meleleh.

Untuk transisi kaca (R­relaksasi) studi, sampel kaca indometasin dipanaskan untuk ~ 40 ° C di atas suhu transisi gelas
mereka dan diadakan pada suhu ini selama 10 menit untuk menghapus sejarah termal. Sampel kemudian didinginkan sampai
~  40  °  C  di  bawah  suhu  transisi  gelas  pada  tingkat  10,  15,  20,  25,  dan  30  °  C  min­1.  Segera setelah selesai segmen
pendinginan, sampel dipanaskan pada tingkat dengan nilai absolut sama dengan laju pendinginan sebelumnya.
Untuk anil (­relaxation) pengukuran, sampel dipadamkan dalam nitrogen cair dengan cepat dipindahkan dari itu ke dalam
sel DSC dipertahankan pada ­40 ° C. Setelah periode singkat stabilisasi pada suhu ini, sampel dipanaskan ke suhu anil,
T,
dan diadakan di selama 30 atau 180 menit. Suhu anil adalah ­30, ­20, ­10, 0, 5, 10, dan 20 ° C.
Setelah selesai segmen anil, kami didinginkan sampel untuk ­40 ° C dan segera dipanaskan mereka di atas T
g.
Tingkat pemanasan adalah 10, 15, 20, 25, dan 30 ° C min­1. Kapasitas panas diukur pada sampel ~27 mg dengan
menggunakan prosedur standar yang tepat untuk 1% 0,26 Sampel safir dari 41,48 mg digunakan sebagai calibrant tersebut.
Program suhu yang digunakan untuk pengukuran kapasitas panas yang terlibat 5 menit dari isotermal ditahan pada 0 ° C,
diikuti dengan pemanasan pada 10 ° C min­1 sampai 90 ° C, dan 5 menit lagi terus isotermal pada suhu akhir. Semua
pengukuran tersebut kita dilakukan dengan menggunakan Mettler­Toledo fluks panas DSC 822e dalam suasana aliran
nitrogen (80 mL min­1). The temper­ K arakteristik dan aliran panas kalibrasi dilakukan dengan menggunakan standar
indium.
Anil jangka panjang dilakukan dalam dua freezer, terus pada 5 dan ­10 ° C. Meleleh, sampel padam (~ 10 mg) disegel di
40 uL Al panci, ditempatkan di freezer, dan anil sana selama kurang lebih 1 bulan. Selama periode ini, beberapa sampel
telah dihapus dan dikenakan scan pemanasan DSC. Untuk menghindari pemanasan yang signifikan atas suhu anil, kita cepat

ditransfer sampel dari freezer ke nitrogen cair, dari mana mereka dipindahkan langsung ke sel DSC yang pra­didinginkan
sampai ­40 ° C. Setelah beberapa saat singkat equilibrium pada suhu ini, sampel dipanaskan pada suhu 10 ° C min­1 0­200 °
C.
Hasil dan Diskusi
Kaca   Transisi   atau   r­Relaksasi.   Dalam   DSC,   transisi   kaca   muncul   sebagai   langkah   kapasitas   panas.   (Gambar   2).
Peningkatan q laju pemanasan menyebabkan langkah ini bergeser ke suhu yang lebih tinggi. Efek ini digunakan dalam
metode populer dengan Moynihan et al.27 untuk mengevaluasi energi aktivasi yang efektif, E, dari kemiringan q ln vs T
g
­1 plot. Dalam karya asli mereka, Moynihan et al.27 menggunakan tiga perkiraan 
yang berbeda dari T
g
(onset   ekstrapolasi,   titik   belok,   dan   maksimum   overshoot
entalpi), dan tidak mengamati perbedaan yang signifikan dalam E. Namun, nilai E paling sering dievaluasi dengan hanya
menggunakan satu perkiraan T
g,
seperti Ttitik tengah
g
atau   suhu   fiktif   membatasi.   Yang   dihasilkan   nilai   E   tunggal   maka   umumnya   diganti   dalam   model   Tool28­Naraya­
naswamy29­Moynihan30,31   (TNM),   yang   mencakup   tiga   parameter   lebih   pas   (faktor   preexponential,   parameter   earity
nonlin­,   dan   eksponen   peregangan).   Sebuah   limitation32,33   besar   model   TNM   adalah   bahwa   ia   memprediksi   suhu

ketergantungan Arrhenius untuk waktu relaksasi dari cairan yang bertentangan dengan VTF biasanya diamati dan / atau
WLF depend­
Gambar 2. kurva DSC diperoleh dari pemanasan indometasin pada 10 ° C min­1 segera setelah pendinginan ( “tidak ada
penuaan”) dan setelah anil selama 180 menit pada temperatur yang berbeda, lokasi efek anil. Titik tengah T
T

g
a.
adalah Arrows ~46 menunjukkan ° C untuk sampel non­usia.
encies.   Akibatnya,   Kovacs   et   al.32  menekankan  bahwa  penerapan  model  TNM  terbatas  “hanya  untuk  sistem  di  mana
viskositas mematuhi ketergantungan Arrhenius dalam dan di atas kisaran transisi kaca”. Sistem seperti kemudian dikenal
sebagai cairan pembentuk kaca yang kuat yang bertentangan dengan cairan rapuh yang menunjukkan VTF yang / WLF
behavior.34 Tingkat penyimpangan dari perilaku Arrhenius ditandai dengan kerapuhan dinamis, m. Asli bekerja dengan
Moynihan et al.27 melaporkan nilai E untuk B
2
O
3
dan As
2
Se

3,
yang   kerapuhan   dinamis,   masing­masing,   3235   dan   37,36   ini   memenuhi   syarat   cairan
masing­masing sebagai yang sangat kuat, yang menjelaskan mengapa ada variasi yang signifikan dalam energi aktivasi
diamati ketika menggunakan tiga definisi yang berbeda dari T
g.
Di   sisi   lain,   untuk   transisi   gelas   sorbitol   (m)   9335),   Angell   et   al.37   memperoleh   E   secara
signifikan lebih besar ketika T
g
ditentukan sebagai suhu awal daripada ketika T
g
diperkirakan sebagai suhu puncak kapasitas panas . Efek yang sama dilaporkan oleh Hancock et
al.38 untuk sejumlah gelas farmasi. Perhatikan bahwa aplikasi dari model TNM dengan paksa­konstan nilai E cenderung
demonstrate39­42 ketergantungan suhu parameter stretch eksponen untuk sistem yang rapuh yang mungkin menjadi bentuk
manifestasi dari variasi dalam energi aktivasi yang efektif.
Baru­baru ini kami reported43 pada korelasi antara kerapuhan dinamis dan variabilitas dalam E untuk transisi kaca. Untuk
dapat mendeteksi efek ini, kita proposed43,44 menggunakan method.45,46 isoconversional canggih Dibandingkan dengan
metode populer oleh Flynn dan Wall47 dan dengan Ozawa, 48 metode ini memiliki dua keuntungan penting. Pertama, dapat
mengobati kinetika yang terjadi dalam variasi suhu sewenang­wenang, T (t), yang memungkinkan untuk akuntansi diri
pemanasan / pendinginan. Untuk satu set n percobaan yang dilakukan melalui program pemanasan yang berbeda, T
i

(t), energi aktivasi dievaluasi setiap R diberikan dengan mencari E
R,
yang meminimalkan fungsi

Φ (E
R))
Σ n
Σ ni) 1 j * i

J [E
R,

T
i

(t

R)]
J [E
R,

T
j

(t
R)]
(2)
di mana

J [E
R,

T
i

(t
R)]

≡
∫ t
R t R ­ΔR

exp
[RT
­E
i (t)

R]
dt (3)
keuntungan kedua berasal dari integrasi numerik lebih wilayah waktu kecil (eq 3), yang menghilangkansistematis
Stabilitasdan relaksasi dari amorf Indometasin J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 18.639
Gambar 3. Variasi energi aktivasi untuk R­relaksasi dengan tingkat relaksasi.
error46 diproduksi oleh Flynn dan metode Dinding dan Ozawa ketika E
R
bervariasi secara luas dengan R. Dalam eq 3, R bervariasi dari ΔR ke 1 ­ ΔR dengan langkah ΔR) m­1, di mana m
adalah jumlah interval yang dipilih untuk analisis. J integral dalam eq 3 diperkirakan numerik dengan menggunakan aturan
trapesium. Minimalisasi dilakukan iterasi untuk setiap R untuk membangun ketergantungan E
R
pada R. Konversi R ditentukan dari data DSC (Gambar 2) sebagai capacity49 panas dinormalisasi sebagai berikut

C
p
mana C
p

N)
(C (C

pe p

­ ­ C
pg)

|
TC
pg)

|
T

≡ R (4)
adalah kapasitas panas saat ini, dan C
pg
dan C
pe
adalah kapasitas panas kaca dan keseimbangan, masing­masing.
Sebagai nilai­nilai C
pg
danC
pe
bergantung pada suhu, mereka perlu diekstrapolasi ke daerah suhu transisi kaca. Dengan menerapkan
metode isoconversional ke R vs T data untuk tingkat pemanasan yang berbeda, kita memperoleh  E
R
ketergantunganditunjukkan pada Gambar 3. Energi aktivasi efektif menurun
320­160 kJ mol­1. Penurunan E dengan transisi dari kaca ke keadaan cair juga telah dilaporkan oleh Hancock et al., 38 yang
diperkirakan E untuk onset, titik tengah, dan offset transisi, dan memperoleh nilai­nilai masing­masing 385, 263, dan 190 kJ
mol­1. Nilai­nilai tunggal E dilaporkan dalam literature5,9,50,51 span kisaran 180­380 kJ mol­1.
E
R
vs R plot telah diubah menjadi E
R
vs   T   plot   dengan   mengganti   R   dengan   suhu   yang   diperkirakan
sebagai rata­rata suhu yang sesuai dengan R ini pada tingkat pemanasan yang berbeda. Plot yang dihasilkan disajikan pada
Gambar 4. Penurunan energi aktivasi yang efektif dengan meningkatnya suhu khas untuk transisi kaca. Kami baru­baru ini
mengamati efek yang sama untuk polistiren dan polystyrene com­ posite44 serta untuk poli (etilena tereftalat) (PET) dan
boron oksida (B
2
O
3)
0,43 Penurunan E telah found43 berkorelasi dengan kerapuhan dinamis gelas, menjadi yang terbesar
untuk segelas rapuh (PET) dan terkecil untuk segelas kuat (B
2
O
3).
Indometasin memberikan kasus menengah menunjukkan 2 kali penurunan E per 10 ° C. Dalam PET penurunan lebih
dari 2 kali per 7 ° C, dan B
2
O
3

kurang dari 1,5 kali per 57 ° C.43
Penurunan E dapat dijelaskan dalam hal gerakan molekuler koperasi. Fase kaca memiliki sejumlah kecil volume bebas
yang memungkinkan hanya gerakan lokal (yaitu, ­process) (Gambar 5) yang bertahan di bawah kaca transisi temper­ K
arakteristik. Dengan meningkatnya suhu dan pendekatan wilayah transisi kaca, gerak molekul menjadi lebih intens, dan
volume bebas meningkat, memulai R­proses.ini
Prosesmembutuhkan gelar besar kooperatititas antara molekul, yang menimbulkan penghalang energi yang besar diwakili
oleh   nilai   besar   E   pada   tahap   awal   transisi   (Angka   1B   dan   4).   Sebagai  volume  bebas  tumbuh  dengan  peningkatan  K
arakteristik temper­, kemasan molekul menjadi lebih longgar, yang memungkinkan molekul untuk bersantai lebih mandiri
(yaitu, dengan tingkat yang lebih kecil dari kooperatititas). Akibatnya, kendala energik bersantai, dan energi aktivasi yang
efektif tetes. Perhatikan bahwa jatuhnya E konsisten dengan baik WLF dan persamaan VTF (Gambar 1B). Penurunan juga
diprediksi oleh equation52 Adam­Gibbs
di mana k
B
adalah konstanta Boltzmann, Δμ adalah energi aktivasi per partikel, dan z * adalah jumlah partikel yang mengatur
ulang kooperatif. Dalam eq 5, z * berbanding terbalik dengan entropi configurational yang naik dengan T, sehingga baik * z
dan energi aktivasi yang efektif (yaitu, z * Δμ) menurun dengan meningkatnya T.
Gambar 4. Variasi dari energi aktivasi untuk R dan ­relaxation proses dengan suhu rata­rata proses. Angka dengan poin
mewakili suhu anil. Garis putus­putus menunjukkan nilai energi aktivasi untuk ­relaxation sesuai dengan korelasi E) 24RT
g.
Gambar 5. presentasi Skema dari R­proses kooperatif dan ­process nonkooperatif terjadi di wilayah kooperatif menata ulang
ukuran. Daerah terbuka di tengah­tengah merupakan pulau mobilitas.
18.640 J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 Vyazovkin dan Dranca
Gambar   6.   Suhu   ketergantungan   kapasitas   panas   untuk   cin   indometha­.   Kapasitas   panas   pada   transisi   kaca   (319   K)
perubahan 1,19­1,56 J K­1 g­1. AT ditentukan sebagai interval suhu di mana C
p
perubahan 16­84% dari total ΔC
p.
Ukuran   Kooperatif   menata   ulang   Daerah.   Kacamata   adalah   sistem   heterogen   yang   ditandai   dengan   kepadatan   tions
fluctua­. Daerah yang lebih rendah­density membentuk pulau­pulau peningkatan mobilitas atau begitu­called7 Glarum cacat
yang, dalam bentuk yang paling sederhana, yang holes.53 Menurut Donth, 7 jarak rata­rata antara pulau­pulau mobilitas,,
ditentukan oleh volume kooperatif menata ulang wilayah, V
R,
yang dapat diperkirakan dari data kalorimetrik sebagai
3

≡ V
R)
k
B

T
F (AT) g
2

Δ (C
V

­1)
(6)

di mana F adalah densitas (1,31 g cm­3 untuk amorf indometha­ CIN3), AT adalah mean fluktuasi suhu, dan C
V

Δ (C
V
2
adalah kapasitas panas isochoric. nilai Δ (C
V
­1) ditentukan sebagai
mana C
Vg
­1))

C
­1 vg

­ C
­1 Vl

(7)
dan C
Vl
masing­masing adalah, nilai­nilai dari kaca dan cair C
V
diekstrapolasikan ke T
g
sehingga C

(Gambar 6). Perbedaan antara kapasitas panas isobarik dan isochoric dapat diabaikan, 7

V
diganti dengan C
p,
yang dapat diakses oleh pengukuran kalorimetrik. Hempel et al.54 menunjukkan
bahwa seseorang dapat menjelaskan perbedaan sebagai berikut

Δ (C
V
­1))

(0,74 (0,22) Δ (C
p
­1)

(8)
Untuk transisi kaca diukur pada pemanasan sampel, AT diperkirakan sebagai

AT)
AT 2.5
(9)
di mana AT adalah interval suhu di mana C
p

τ) A exp
perubahan dari

(z* Δμ
k

B)
16­84% dari total ΔC
p
54 (Gambar 6).

(5)
Gambar 6 menunjukkan C
p
langkah pada T
g dibandingkan kurva T yang rata­rata T
tiga pengukuran independen.Cyang diperoleh
p
Penerapan Persamaan 6­9 untuk  C

Datasetuju   sangat   baik   dengan   measurements.8   sebelumnya

p
data(Gambar 6) menghasilkan volume wilayah kooperatif menata ulang dari 40,5 Nm3. Panjang khas 
dari daerah kooperatif menata ulang (Gambar 5) atau jarak rata­rata antara islands7 mobilitas diperkirakan) (V
R)
1/3 3.4 nm. Nilai ini sebanding dengan yang diperkirakan untuk sorbitol, 3,6 nm.54 Jumlah molekul yang terlibat
diwilayah kooperatif menata ulang ditentukan oleh eq 107
di mana R adalah konstanta gas dan M) 357,8 g mol­1 adalah berat molekul indometasin. Nilai yang dihasilkan adalah ~ 90 
molekul. Sub­T
g
Annealing   dan   ­Relaxation.   Selain   keterbatasan   tersebut,   model   TNM   belum   successful55,56   dalam
menggambarkan anil pada suhu dapat tercapai bawah T
g.
Aplikasi kuantitatif umumnya terbatas pada ~ 20 ° C di bawah T
g
0,57 Ini harus, bagaimanapun, disebutkan bahwa model TNM yang mampu memprediksi puncak anil,
seperti yang ditunjukkan oleh Hodge dan Berens, 58 yang menerapkan model agar sesuai dengan proses R­relaksasi utama
bersamaan   dengan   puncak   anil.   Dalam   prosedur   mereka,   mereka   pertama   kali   diperkirakan   energi   aktivasi   dan   faktor
preexponential untuk acara R­relaksasi, dan kemudian bervariasi parameter nonlinier dan eksponen peregangan agar sesuai
bersamaan   kedua   R­relaksasi   dan   puncak   anil.   Prosedur   ini   tidak   jelas   memungkinkan   untuk   memperkirakan   secara
individual energi aktivasi untuk proses anil harus itu berbeda dari yang dari R­proses. Namun, itu known22 bahwa energi
aktivasi untuk anil pada suhu jauh di bawah T
g
secara signifikan lebih kecil dari itu untuk R­proses. Hasil serupa diproduksi oleh Chen16 dan oleh Bershtein dan Egorov,
12 yang diusulkan untuk mengevaluasi energi aktivasi efektif anil dari pergeseran puncak anil dengan laju pemanasan
sebagai berikut
di mana T
p
adalah suhu puncak. Meskipun pendekatan ini telah digunakan secara luas oleh Chen et al. dan oleh Bershtein et
al. dan menjadi rutinitas didirikan, harus diingat bahwa nilai T
p

umumnya   tergantung   pada   sejarah   termal   dari   kaca,   sehingga   nilai   yang   dihasilkan   dari   E   merupakan
koefisien suhu relaksasi yang mungkin tidak identik dengan aktivasi intrinsik energi. Di sisi lain, anil pada suhu jauh di
bawah T
g
didominasi melemaskan bagian lebih cepat dari spektrum relaksasi terkait dengan ­process tersebut. Karena posisi plot
Arrhenius untuk ­process ini known7 menjadi hampir independen dari variasi bebas volume, satu juga mungkin
mengharapkan nilai E yang dihasilkan tidak menjadi sangat tergantung pada variasi dalam struktur kaca yang dihasilkan dari
sejarah termal yang berbeda. Sebuah dukungan yang kuat untuk validitas metode berasal dari pekerjaan yang luas dengan
Bershtein dan Egorov, yang demonstrated12 eksperimen untuk sejumlah polimer bahwa nilai E diperoleh eq 11 setuju juga
dengan energi aktivasi ­relaxations sebagaimana ditentukan dari dinamis mekanik dan percobaan dielektrik. Sejak perjanjian
yang baik juga dicapai dalam work44 kami sebelumnya pada sistem polystyrene, kami terus menerapkan metode ini dalam
penelitian ini. Berbeda dengan R­relaksasi yang membutuhkan gelar besar kooperatititas dari molekul di dekatnya,
­relaxation tersebut sebagai­ sociated dengan gerakan nonkooperatif lokal yang mudah dimulai di wilayah pulau­pulau
mobilitas (Gambar 5). ­relaxation adalah proses aktivasi termal, dan dapat dimulai hanya di atas suhu tertentu. Anil dari kaca
di atas temperatur tersebut menyebabkan hilangnya entalpi yang dapat dipulihkan pada pemanasan ulang, dan biasanya
terdeteksi dalam bentuk puncak endotermik yang luas dan dangkal yang dimulai segera muncul di atas T
a.
Biasanya puncak anil mudah
Stabilitas dan relaksasi dari amorf Indometasin J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 18.641
­1 N

R)
RT
M (AT)
g

Δ (C
V)
(10)
E) ­R
2

d ln q dT
p
­1

(11)
yang diperoleh anil sampel kaca di wilayah suhu ~0.8T
g
dan lebih tinggi. Awalnya kami melakukan serangkaian 30 menit anil berjalan pada temperatur,
T,
dari ­30 sampai 20 ° C dalam 10 ° C bertahap. Puncak anil terdeteksi untuk T
a)
­20, ­10, dan 0 ° C (Gambar 7). Meskipun puncak yang luas dan
dangkal, mereka bisa langsung dikenali ketika membandingkan kurva DSC untuk sampel anil (Angka 2 dan 7) dengan
bahwa untuk sampel non­usia (Gambar 2), yang menunjukkan dasar praktis lurus sebelum kaca langkah transisi.
Fakta bahwa puncak anil terdeteksi untuk interval yang agak sempit T
yang
mengejutkan, seperti dalam pekerjaan tembus kami dengan polystyrene systems44 efeknya andal
terdeteksi untuk T

interval
lebih dari 40 ° C. Untuk meningkatkan efek, kami melakukan serangkaian 3 jam berjalan pada T
a)
­30, 5, 10, dan 20 ° C. Tidak ada puncak anil yang andal terdeteksi pada pemanasan
sampel anil pada ­30 ° C, yang menunjukkan bahwa di bawah suhu ini ­relaxation berhenti. Menentukan batas suhu rendah
ini penting untuk mengevaluasi stabilitas fisik dari bahan kaca karena, menurut Struik, 59 penuaan tidak terjadi di bawah
wilayah suhu ­relaxation tersebut.
Efek  anil  menjadi  terlihat  di  sampel  anil  pada  5,  10,  dan  20  °  C  (Gambar  2).  Untuk sampel anil pada 5  ° C,  efek
endotermik dangkal diamati pada tahap awal transisi kaca. Untuk sampel anil pada 10 ° C, salah satu bisa melihat defleksi
endotermik yang sangat tumpang tindih dengan besar langkah transisi kaca, yang menjelaskan mengapa kita tidak bisa
mendeteksi itu setelah anil selama 30 menit. Anil di T
a)
20 ° C tidak menghasilkan sub­T.
g
efek Sebaliknya, kita amati peningkatan overshoot entalpi yang biasanya diamati dalam
gelas berusia tidak jauh di bawah T
g.
Hasil tersebut menunjukkan bahwa pada indometasin, lokasi puncak anil sangat tergantung pada suhu
pendinginan. Hal ini menunjukkan bahwa proses relaksasi yang mendasari memiliki energi activa­ tion efektif agak rendah.
Untuk mengevaluasi nilai­nilai E, kami menggunakan sampel anil pada ­20, ­10, dan 0 ° C. Nilai­nilai T
p
Sampel anil pada T

telah   ditentukan   dari   kurva   DSC   setelah   mengurangkan   garis   pangkal   lurus.

a)
5 dan 10 ° C (Gambar 2) tidak dapat digunakan untuk evaluasi kinetik karena peristiwa anil yang
sangat tumpang tindih dengan langkah transisi kaca, yang membuatnya hampir mustahil untuk menentukan nilai­nilai T
p.
Gambar   7   memberikan   contoh   bagaimana   puncak   anil   bergeser
dengan suhu anil dan laju pemanasan. Plot ln q terhadap T
p
­1 untuk setiap T
yang
ditunjukkan pada Gambar 8. Hal ini terlihat (Gambar 8) bahwa plot yang linear, seperti khas ­relaxations,
yang biasanya mematuhi hukum Arrhenius (cf., Gambar 1A) 0,7 pada suhu anil yang lebih rendah (­20 dan ­10 ° C), plot
yang
Gambar 7. kurva DSC diperoleh dari pemanasan indometasin setelah anil selama 30 merupakan pemanasan menit pada pada
temperatur yang berbeda, 20 ° C min ­1; semua kurva lainnya T
a.sesuai Kurva solid untuk 10 ° C min­1. Panah menunjukkan lokasi puncak anil.
Gambar 8. Mengevaluasi energi aktivasi (eq 11) untuk ­relaxation indometasin anil selama 30 menit pada suhu yang berbeda
T
a.
praktis paralel, sehingga menimbulkan nilai­nilai masing­masing E) 56,5 dan 57,1 kJ mol­1, sedangkan pada Tlebih
yang
besar)0   °   C,   nilai   E   agak   lebih   besar:   74,8   kJ   mol­1.   Gambar   4
menyajikan ketergantungan dari energi aktivasi efektif dari asi ­relax­ pada suhu rata­rata yang telah ditentukan sebagai
mean dari T
p

nilaiuntuk tingkat pemanasan yang berbeda. Hasil yang diperoleh dalam perjanjian yang baik dengan
data TSDC oleh Correira et al., 9 yang juga mengamati peningkatan E (66­85 kJ mol­1) untuk relaksasi sampel indometasin
terpolarisasi pada ­10 sampai 15 ° C.
Peningkatan E ditentukan dari puncak anil konsisten dengan ide asal molekul umum ­ dan R­proses. Ketika kita mulai
dengan memanaskan kaca pada suhu yang lebih rendah, kami mencairkan terutama bagian lebih cepat dari relaksasi
distribusi waktu, yaitu, bagian yang terkait dengan gerak molekul lokal molekul individu yang yang bertanggung jawab
untuk itu ­process (Gambar 5). Ketika suhu naik, gerakan lokal meningkat, terlibat molekul di dekatnya dalam gerakan
koperasi bertanggung jawab untuk R­proses­proses yang berhubungan dengan bagian yang lebih lambat dari distribusi waktu
relaksasi. Karena R­processs memiliki energi aktivasi nyata lebih besar, energi aktivasi efektif total untuk meningkat proses
anil dengan meningkatnya suhu anil (lihat Gambar 1B). Hal ini jelas menunjukkan bahwa penggunaan suhu anil layak
terendah akan menghasilkan perkiraan terdekat untuk energi aktivasi ­process tersebut. Itu berarti bahwa nilai kami ~57 kJ
mol­1 diperoleh pada T
a)
­20 ° C harus memberikan perkiraan yang wajar untuk ­relaxation di indometasin. Nilai ini setuju
dengan baik dengan nilai 66 kJ mol­1 diperoleh dengan Correira et al.9 dari data TSDC di mereka termurah T
a)
­10 ° C. It also fits well into the empirical equation for the activation energy of the
­relaxation (E ) 24RT
g
) that was found by Kudlik et al.,60 and scrutinized extensively by Ngai and Capaccioli.61 For
the experimental value of T
g
) 319 K (Figure 6), 24RT
g
≈ 64 kJ mol­1.
Implications   for   Crystallization.   The   processes   of   relaxation   drive   a   nonequilibrium   glassy   system   toward   the
thermodynami­ cally stable crystalline state. Although crystallization should occur spontaneously below the melting point,
the actual occur­ rence of the process in the glassy state is controlled by kinetic factors, regardless of the thermodynamic
driving force.62 Crystallization is preceded by nucleation, whose rate is defined as63

I ) I
0
where I
0

exp (
­E
k
B

T
D

)
exp

(
­ΔF*
k
B

T

)
(12)
is the preexponential factor, E
D
is the activation energy
18642 J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 Vyazovkin and Dranca
TABLE 1: Physical Parameters of the r­ and γ­Forms of Indomethacin
form
F (g cm­3) T
m
H
f
L
f
σ
r* (°C)
(J g­1)
(J m­3)
(J m­2)
(nm) R 155 91 1.40 1.27 × 108 0.017 0.7 γ 161 110 1.38 1.52 × 
108 0.027 0.9
for diffusion across the phase boundary, and ΔF* is the maximum free energy for the formation of the critical size nucleus.
Equation   12  contains   two  exponential   terms  that   have  opposite   effects  on   the  nucleation   rate.   Because  the   ΔF*  value
decreases with decreasing temperature as

ΔF* ∼
the ΔF* exponential term (eq 12) increases, giving rise to an increasing nucleation rate.
Once   ΔF*   falls   below   a   certain   limit,   the   rate   of   nucleation   becomes   controlled   by   diffusion,   with   a   temperature
dependence defined by the E
D

1 (T
m

(13)
r* )
­ T)
2
exponential term (eq 12). If E
D
is independent of temperature, the rate of nucleation should vary with
tem­ perature in accordance with the Arrhenius law. In reality, the rate of self­diffusion in the glass transition region is
associated with the rate of the R­relaxation process, whose kinetics are not driven by a single relaxation time, having a single
activation energy, but by a distribution of the times having different activation energies (cf., Figures 1 and 4). The situation
is, however, simplified as the temperature drops markedly below T
g

, and the rate of self­diffusion eventually becomes determined by the ­relaxation that can be characterized by a single
activation energy. That is, when a glass is aged at the lower temperatures, the E
D
in eq 12 is likely to be similar to the activation energy of the ­relaxation. Nevertheless, the low
energy barrier does not automatically mean a fast nucleation rate. Because the process occurs at low temperatures, the
frequency   of  diffusion   jumps  over   the  energy   barrier  is   significantly  decreased.   In   other  words,   the   nucleation  rate   is
determined by the E
D
/T ratio, and can still be slow despite a low activation energy.
Another important issue for nucleation is the formation of the critical size nucleus in the low­mobility environment.
Spontaneous crystallization can start only after the formation of stable nuclei that reach the critical size determined as63

2σT
m L
f
where σ is the surface tension, L
f

ΔT
(14)
is the heat of fusion per volume unit, and ΔT ) T
m
­ T. In the temperature region of the ­relaxation, the formation of the critical nucleus could occur only via the local
noncooperative motion of the individual molecules. The critical nucleus can form without engaging the R­process if its size
is significantly smaller than the characteristic length of the cooperative motion, which is defined by the previously
determined value of . The critical nucleus size for indomethacin can be estimated by using the literature data.4 The values of
T
m
and σ for crystallization of amorphous indometha­ cin have been measured4 for the R­ and  γ­forms (Table 1).
The values of L
f
can be  easily determined  from the  heats of  fusion per  mass unit  and respective  densities3 (Table  1).   For
instance, for the nucleation of amorphous indomethacin at ­10 °C, substitution of the literature data in eq 14 yields r* ) 0.7
and 0.9 nm for the R­ and γ­crystalline forms, respectively. Because these values are markedly smaller than the ) 3.4 nm
determined earlier, self­assembly of the critical nucleus may occur without engaging the cooperative R­motion. The question
is whether the ­process alone can provide sufficient mass transport to secure nucleation. It certainly appears so, according to
experiments of Oguni et al., who demonstrated that nucleation of o­terphenyl64 and toluene65 does occur via the ­process in
the temperature region several degrees above and below T
g
.   Interestingly,   Alie   et   al.66   have   arrived   at   a   similar
conclusion when studying the crystallization of a drug 25­65 °C above its T
g
T

. It may, therefore, be that nucleation is generally controlled by the local noncooperative motion below as well as above

g
. Nucleation is usually the slow step (induction period) that may significantly delay the growth of the crystalline phase, so
that not detecting the crystal growth over an extended period cannot be taken as the absence of crystallization. For instance,
aging of indomethacin at ­20 and 4 °C reportedly does not4 result in any measurable crystallization for 6 months, which is
not surprising, as even at 20 °C the induction period for indomethacin takes days.2,4 On the other hand, nucleation without
any detectable crystallization has been reported67 on prolonged sub­T
g

annealing of trehalose. Needless to say, nucleation is essential to the stability of amorphous systems, as
prenucleated systems may crystallize at a significantly accelerated speed if the temperature is increased.
To probe whether detectable nucleation occurs in indometha­ cin, we performed prolonged annealing tests at T
a
) ­10 and 5 °C. The results of these tests are shown in Figures 9 and
10. The samples aged at ­10 °C did not show any crystallization or melting events upon being heated (Figure 9). The only
change seen in the DSC scans is a shift in the position of the annealing
Figure 9. DSC curves obtained from the heating of indomethacin at 10 °C min­1 after long­term annealing at ­10 °C. Arrows
show the location of the annealing effect.
Stability and Relaxation of Amorphous Indomethacin J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 18643
Figure 10. DSC curves obtained from the heating of indomethacin at 10 °C min­1 after long­term annealing at 5 °C. Inset
shows a blowup of the section of the curve that is related to slow crystallization.
effect with an increasing annealing time. A similar effect was observed in long­term aging experiments by Chen.16 The
effect is similar to that observed when increasing T
a
(Figures   2  and   7)  in   the  sense   that  the   use  of   longer  annealing   times
allows for the detection of increased contribution from the slower part of the overall relaxation time distribution that is
associated with the R­process. As a result, the annealing peak shifts toward the main R­relaxation event, and ultimately turns
into the regular enthalpy overshoot. This effect is clearly seen when comparing Figures 10 and 2. Annealing for 3 h at 5 °C
yields an annealing peak right at the beginning of the main R­relaxation (Figure 2), whereas after 2, 10, and 22 days, we
observe   an   increasing   enthalpy   overshoot.   As   seen   from   Figure   10,   no   crystallization   or   melting   is   observed   either
immediately after quenching the melt or after 2 days of annealing at 5 °C. However, we were able to detect reproducible
crystallization and melting in heating scans performed on the sample annealed for 10 days. Even more pronounced effects
were observed after 22 days of annealing. These results suggest that during annealing, the glassy samples undergo an active
nucleation process. The formed nuclei initiate crystallization when the annealed samples are heated. The size of the melting
peaks  can give  us an  idea of  the amount  of the  crystalline phase  formed when  the annealed  samples are  heated.   The
respective heats of melting are 1.2 and 7.4 J g­1 after annealing for 10 and 22 days, respectively. The measured heat of
melting of crystalline indomethacin used in this study is 110.3 J g­1. Therefore the amount of the crystalline phase produced
when samples are heated does not exceed 7%. It means that the process of nucleation in samples annealed at 5 °C is still in
the early stages, as the amount of nuclei formed is insufficient to cause complete crystallization when samples are heated.
The obtained data suggest that slow crystallization occurs at temperatures as low as 5 °C, ie, at 0.87T
g
or 41 °C below T
g
. This appears to be the lowest temperature at which evidence of nucleation in indomethacin has been obtained so far. This
experiment places us in the higher­temperature end of the ­relaxation region. Note that the experiments of Oguni et al. were
conducted in the “mixed” R­ region (ie, 0.94T
g
or 7 °C below T
g
for toluene,65 and 0.93T
g
or 16 °C below T
g
for o­terphenyl64). We plan to initiate a new series of annealing experiments on indomethacin at lower temperatures (0 and
­5 °C) and continue the runs at ­10 °C. The results of these studies will be reported when available. In the meantime, we
conclude that nucleation studies in the temperature region of the ­relaxation of pharmaceutical glasses should be of both
fundamental and practical importance.
Conclusions
DSC  can  be  used  for  measuring  the  ­relaxations  in  phar­  maceutical  glasses.  It also provides a convenient way for
evaluating temperature variations of the effective activation throughout the R­ and ­relaxations as well as for evaluating the
sizes of cooperatively rearranging regions. The obtained results indicate that at temperatures as low as ­20 °C, indomethacin
undergoes ­relaxation driven by noncooperative molecular motion. Because the activation energy of the ­re­ laxation (∼57

kJ mol­1) is several times smaller than that of the R­relaxation, the former is relatively fast, and can contribute to the
nucleation of indomethacin. Evidence of nucleation has been obtained for samples annealed at 5 °C. All in all, we believe
that  the ­relaxations  should be  paid more  attention when  one is  studying the  physical stability  of amorphous  pharma­
ceuticals. On the other hand, it does not seem likely that amorphous pharmaceuticals would demonstrate any measurable
physical instability below the temperature region of the ­re­ laxation, which in the case of indomethacin is around ­30 °C.
Acknowledgment. This work was partially supported by the Boehringer­Ingelheim Cares Foundation.
References and Notes
(1) Imaizumi, H.; Nambu, N.; Nagai, T. Chem. Pharm. Banteng. 1980, 28, 2565­2569.
(2) Otsuka, M.; Kaneniwa, N. Chem. Pharm. Banteng. 1988, 36, 4026­ 4032.
(3) Yoshioka, M.; Hancock, BC; Zografi, GJ Pharm. Sci. 1994, 83, 1700­1705.
(4) Andronis, V.; Zografi, GJ Non­Cryst. Solids 2000, 271, 236­ 248.
(5) Hancock, BC; Shamblin, SL; Zografi, G. Pharm. Res. 1995, 12, 799.
(6) Johari, GP; Goldstein, MJ Phys. Chem. 1970, 74, 2034­2035. (7) Donth, E. The Glass Transition: Relaxation Dynamics
in Liquids and Disordered Materials; Springer: Berlin, 2001.
(8) Shamblin, SL; Tang, X.; Chang, L.; Hancock, BC; Pikal, MJJ Phys. Chem. B 1999, 103, 4113­4121.
(9) Correia, NT; Ramos, JJM; Descamps, M.; Collins, G. Pharm. Res. 2001, 18, 1767­1774.
(10) Shmeis, RA; Wang, Z.; Krill, SL Pharm. Res. 2004, 21, 2025­ 2030.
(11) Shmeis, RA; Wang, Z.; Krill, SL Pharm. Res. 2004, 21, 2031­ 2039.
(12) Bershtein, VA; Egorov, VM Differential Scanning Calorimetry of Polymers; Ellis Horwood: New York, 1994.
(13) Hedvig, P. Dielectric Spectroscopy of Polymers; J. Wiley: New York, 1977.
(14) McCrum, NG; Read, BE; Williams, G. Anelastic and Dielectric Effects in Polymeric Solids; Dover: New York, 
1991.
(15) Illers, K.­H. Makromol. Chem. 1969, 127, 1­33. (16) Chen, HSJ Non­Cryst. Solids 1981, 46, 289­305. (17) Meier, RJ; 
Struik, LCE Polymer 1998, 39, 31­38. (18) Ngai, KLJ Chem. Phys. 1998, 109, 6982­6994. (19) Angell, CA In Supercooled 
Liquids, AdVances and NoVel Applications; ACS Symposium Series 676; American Chemical Society: Washington, DC, 
1997; p 14.
(20) Fox, TG; Flory, PJJ Appl. Phys. 1950, 21, 581. (21) McLoughlin, JR; Tobolsky, AVJ Colloid Interface Sci. 1952, 7, 
555.
(22) Nemilov, SV; Johari, GP Philos. Mag. 2003, 83, 3117. (23) Andronis, V.; Zografi, G. Pharm. Res. 1998, 15, 835­842. 
(24) He, R.; Craig, DQMJ Pharm. Pharmacol. 2001, 53, 41­48. (25) Andronis, V.; Zografi, G. Pharm. Res. 1997, 14, 410­
414. (26) Wunderlich, B. Thermal Analysis; Academic Press: Boston, 1990. (27) Moynihan, CT; Eastel, AJ; Wilder, J.; 
Tucker, JJ Phys. Chem. 1974, 78, 2673­2677.
(28) Tool, AQJ Am. Ceram. Soc. 1946, 29, 240. (29) Narayanaswamy, OSJ Am. Ceram. Soc. 1971, 54, 491. (30) Moynihan,
CT; Easteal, AJ; DeBolt, MA; Tucker, JJ Am. Ceram. Soc. 1976, 59, 12.
(31) DeBolt, MA; Easteal, AJ; Macedo, PB; Moynihan, CTJ Am. Ceram. Soc. 1976, 59, 16.
(32) Kovacs, AJ; Hutchinson, JM; Aklonis, JJ The Structure of Non­Crystalline Materials; Gaskell, PH, Ed.; Taylor &
Francis: London, 1977; p153.
18644 J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 Vyazovkin and Dranca
(33) Matsuoka, S. Relaxation Phenomena in Polymers;