Acute Febril Illness.
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
Acute Febrile Illness
Susila Utama, Tuti Parwati Merati
Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi
Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana-RSUP Sanglah Denpasar
PENDAHULUAN
Acute febrile illness (penyakit demam akut) terjadi sekitar 20-25% dari rawat inap di
Indonesia dan menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas. Demam dapat
dikaitkan dengan penyakit menular. Namun di negara-negara berkembang keadaan klinis
demam biasanya terkait dengan etiologi infeksi. Meskipun beberapa penelitian telah
dilakukan untuk mempelajari penyebab spesifik agen penyakit menular seperti demam
berdarah, diare, atau penyakit influenza. Penelitian skala besar untuk mengidentifikasi
penyebab penyakit demam di Indonesia belum dilakukan. Untuk mengidentifikasi etiologi
penyakit menular, ada beberapa pemeriksaan penunjang yang akan diperlukan seperti
pemeriksaan mikroskopis, kultur bakteri dan virus, molekul, antigen atau tes antibodi.
Dokter sering membuat diagnosa hanya pada keadaan klinis, dimana diagnostik
laboratorium masih kurang. Hal ini dikarenakan biaya pemeriksaan yang tinggi dalam
melakukan pengujian diagnostik khusus, atau ketidakmampuan mayoritas pasien untuk
melakukan pemeriksaan tersebut. Hal ini dapat menyebabkan manajemen klinis yang
tidak pantas dan penggunaan antibiotik yang tidak rasional, yang dapat berkontribusi
untuk meningkatkan resistensi obat. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk
mengevaluasi penyakit demam dalam berbagai konteks di Indonesia. Adapun tujuan dari
penelitian ini yaitu untuk mengetahui etiologi penyakit demam akut dan menggambarkan
profil klinis penyakit demam akut. Tahun 1971-1972 oleh Anderson et al, dilakukan
pengambilan spesimen untuk pemeriksaan serologis dari pasien rawat inap dengan
penyakit demam yang belum jelas penyebabnya . Dari hasil pemeriksaan tersebut infeksi
Salmonella dan arbovirus menjadi etiologi utama yang paling banyak ditemukan,
sedangkan leptospira, rickettsia, brucella dan infeksi toksoplasma ditemukan hanya pada
beberapa pasien. Pada tahun 1978 oleh Olson et al, dilakukan Studi lain di Klaten, Jawa
Tengah dan ditemukan alphavirus dan flavivirus sebagai etiologi demam. Pada tahun
1995, Suharti dkk menemukan bahwa dengue terdiri hanya 49% dari total klinis dicurigai
kasus DBD di Semarang, Jawa Tengah. Etiologi lainnya termasuk rickettsia, hantavirus,
leptospira, rubella, chikungunya, dan influenza. Pada tahun 2002-2003, Vollaard et al
ditemukan tingginya prevalensi SalmonelIa typhi dan infeksi parathyphi (9% dan 3%) yang
dikonfirmasi dengan kultur bakteri, pada pasien demam rawat jalan dan rawat inap di
Jakarta.
Pada
tahun
2005-2006,
Gasem
dkk.
menekankan
pentingnya
mempertimbangkan leptospira dan rickettsia infeksi pada pasien dengan demam akut di
pusat-pusat kesehatan primer dan rumah sakit di Semarang. Selama periode yang sama
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
Suwandono et al, menegaskan bahwa dengue harus dipantau secara hati-hati, karena
memberikan kontribusi 15% dari penyakit demam akut pada pasien yang melakukan
perawatan di fasilitas kesehatan primer di Jakarta. Chikungunya memiliki prevalensi yang
sama, tetapi tidak ada bukti dari endemisitas. Pada tahun 2000-2008 oleh Alisjahbana et
al, sebuah studi observasional yang dilakukan pada pasien dewasa. Dalam studi tersebut
didapatkan hasil etiologi demam yang berbeda-beda, masing-masing dengan proporsi:
dengue 12%, influenza 10%, chikungunya 8%, dan tifus 2,4%. Tidak seperti di Jakarta,
kasus chikungunya di Bandung ditemukan sepanjang tahun. Studi-studi ini dan surveilans
influenza nasional juga terdeteksi dan muncul agen infeksi seperti virus zika di Klaten,
hantavirus di Semarang dan Bandung, dan influenza subtipe H5N1 di banyak daerah.
Meskipun sudah banyak studi yang telah dilakukan, namun sebagian besar kasus masih
belum ditemukan etiologinya dengan pasti. Menurut Ellis et al., Leelarasamee et al, Brown
et al, etiologi yang paling sering ditemukan pada studi ini juga merupakan etiologi atau
agen penting yang ditemukan di Thailand, Myanmar, perbatasan Thailand dan Malaysia.
ACUTE FEBRILE ILLNESS
Demam adalah peninggian suhu tubuh dari variasi suhu normal sehari-hari yang
berhubungan dengan peningkatan titik patokan suhu di hipotalamus (Dinarello & Gelfand,
2005). Suhu tubuh normal berkisar antara 36,5-37,2°C. Derajat suhu yang dapat
dikatakan demam adalah rectal temperature ≥38,0°C atau oral temperature ≥37,5°C atau
axillary temperature ≥37,2°C (Kaneshiro & Zieve, 2010).
Istilah lain yang berhubungan dengan demam adalah hiperpireksia. Hiperpireksia
adalah suatu keadaan demam dengan suhu >41,5°C yang dapat terjadi pada pasien
dengan infeksi yang parah tetapi paling sering terjadi pada pasien dengan perdarahan
sistem saraf pusat (Dinarello & Gelfand, 2005).
Demam adalah keluhan utama yang umum di negara berkembang. Karena tinggi
prevalensi penyakit demam maka dibutuhkan diagnosa diferensial untuk membedakan
penyakit demam akut (AFI). Penyakit demam akut didefinisikan sebagai akut timbulnya
demam (demam lebih dari 38 derajat Celsius berlangsung selama kurang dari 2 minggu)
dan tidak ada penyebab yang jelas berdasarkan riwayat penyakit dan pemeriksaan
fisik(Kashinkunti MD et al,2010).
Penyakit demam akut adalah sindrom yang timbul dari berbagai penyebab
diantaranya infeks saluran pernafasan atas, infeksi saluran pernafasan bagian bawah,
diare, infeksi saluran kencing, influenza, thypoid, leptospirosis, riketsia, malaria, dan
penyebeb lainnya.
Tahun 1971-1972 oleh Anderson et al, dilakukan pengambilan spesimen untuk
pemeriksaan serologis dari pasien rawat inap dengan penyakit demam yang belum jelas
penyebabnya . Dari hasil pemeriksaan tersebut infeksi Salmonella dan arbovirus menjadi
etiologi utama yang paling banyak ditemukan, sedangkan leptospira, rickettsia, brucella
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
dan infeksi toksoplasma ditemukan hanya pada beberapa pasien. Pada tahun 1978 oleh
Olson et al, dilakukan Studi lain di Klaten, Jawa Tengah dan ditemukan alphavirus dan
flavivirus sebagai etiologi demam. Pada tahun 1995, Suharti dkk menemukan bahwa
dengue terdiri hanya 49% dari total klinis dicurigai kasus DBD di Semarang, Jawa Tengah.
Etiologi lainnya termasuk rickettsia, hantavirus, leptospira, rubella, chikungunya, dan
influenza.
Pada tahun 2002-2003, Vollaard et al ditemukan tingginya prevalensi SalmonelIa
typhi dan infeksi parathyphi (9% dan 3%) yang dikonfirmasi dengan kultur bakteri, pada
pasien demam rawat jalan dan rawat inap di Jakarta. Pada tahun 2005-2006, Gasem dkk.
menekankan pentingnya mempertimbangkan leptospira dan rickettsia infeksi pada pasien
dengan demam akut di pusat-pusat kesehatan primer dan rumah sakit di Semarang.
Selama periode yang sama Suwandono et al, menegaskan bahwa dengue harus
dipantau secara hati-hati, karena memberikan kontribusi 15% dari penyakit demam akut
pada pasien yang melakukan perawatan di fasilitas kesehatan primer di Jakarta.
Chikungunya memiliki prevalensi yang sama, tetapi tidak ada bukti dari endemisitas. Pada
tahun 2000-2008 oleh Alisjahbana et al, sebuah studi observasional yang dilakukan pada
pasien dewasa. Dalam studi tersebut didapatkan hasil etiologi demam yang berbedabeda, masing-masing dengan proporsi: dengue 12%, influenza 10%, chikungunya 8%,
dan tifus 2,4%. Tidak seperti di Jakarta, kasus chikungunya di Bandung ditemukan
sepanjang tahun. Studi-studi ini dan surveilans influenza nasional juga terdeteksi dan
muncul agen infeksi seperti virus zika di Klaten, hantavirus di Semarang dan Bandung,
dan influenza subtipe H5N1 di banyak daerah. Meskipun sudah banyak studi yang telah
dilakukan, namun sebagian besar kasus masih belum ditemukan etiologinya dengan pasti.
Menurut Ellis et al., Leelarasamee et al, Brown et al, etiologi yang paling sering ditemukan
pada studi ini juga merupakan etiologi atau agen penting yang ditemukan di Thailand,
Myanmar, perbatasaThailand dan Malaysia.
Demam dapat disebabkan oleh faktor infeksi ataupun faktor non infeksi. Demam
akibat infeksi bisa disebabkan oleh infeksi bakteri, virus, jamur, ataupun parasit. Infeksi
bakteri yang pada umumnya menimbulkan demam pada anak-anak antara lain
pneumonia, bronkitis, osteomyelitis, appendisitis, tuberculosis, bakteremia, sepsis,
bakterial gastroenteritis, meningitis, ensefalitis, selulitis, otitis media, infeksi saluran kemih,
dan lain-lain (Graneto, 2010). Infeksi virus yang pada umumnya menimbulkan demam
antara lain viral pneumonia, influenza, demam berdarah dengue, demam chikungunya,
dan virus-virus umum seperti H1N1 (Davis, 2011). Infeksi jamur yang pada umumnya
menimbulkan demam antara lain coccidioides imitis, criptococcosis, dan lain-lain (Davis,
2011). Infeksi parasit yang pada umumnya menimbulkan demam antara lain malaria,
toksoplasmosis, dan helmintiasis (Jenson & Baltimore, 2007).
Demam akibat faktor non infeksi dapat disebabkan oleh beberapa hal antara lain
faktor lingkungan (suhu lingkungan yang eksternal yang terlalu tinggi, keadaan tumbuh
gigi, dll), penyakit autoimun (arthritis, systemic lupus erythematosus, vaskulitis, dll),
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
keganasan (Penyakit Hodgkin, Limfoma nonhodgkin, leukemia, dll), dan pemakaian obatobatan (antibiotik, difenilhidantoin, dan antihistamin) (Kaneshiro & Zieve, 2010). Selain itu
anak-anak juga dapat mengalami demam sebagai akibat efek samping dari pemberian
imunisasi selama ±1-10 hari (Graneto, 2010). Hal lain yang juga berperan sebagai faktor
non infeksi penyebab demam adalah gangguan sistem saraf pusat seperti perdarahan
otak, status epileptikus, koma, cedera hipotalamus, atau gangguan lainnya (Nelwan,
2009).
Pada tahun 2010 Kashinkunti MD et al, melakukan penelitian observasional
prospektif selama satu tahun pada pasien dewasa (usia > 16 tahun) rawat inap di Rumah
Sakit tersier Karnataka dengan lama demam < 15 hari. Adapun tujuan dari penelitian ini
yaitu untuk mengetahui etiologi penyakit demam akut dan menggambarkan profil klinis
penyakit demam akut. Penelitian ini dilakukan pada 100 pasien rawat inap. Data
dikumpulkan untuk mengidentifikasi jenis kelamin, rentang usia dan lamanya demam.
Penegakkan diagnosis dilakukan dengan pendekatan anamnesis, pemeriksaan fisik dan
laboratorium. Pemeriksaan Kultur darah, parasit malaria dan serologi demam dilakukan.
Adapun hasil yang ditemuakan dari penelitian ini adalah : scrub typhus (33%), demam
berdarah (25%), demam enterik (14%), malaria (8,0%), melihat demam rickettsiosis
(6,0%), H1N1 (5.0%), dan diagnosa tidak jelas (9,0%) (Kashinkunti MD et al,2010).
Penelitian sebelumnya yang dilakukan di Mesir menunjukkan bahwa infeksi, seperti
salmonellosis (5%), demam tifoid (18%), dan brucellosis (11%), adalah penyebab umum
dari AFI. Di Amerika Selatan, infeksi dengan Leptospira, malaria, Rickettsia, virus dengue,
dan Venezuela kuda virus ensefalitis diidentifikasi sebagai penyebab utama AFI. Di
beberapa daerah, seperti sub-Sahara Afrika dan Asia Tenggara, penelitian rumah sakit
berbasis sanitasi telah dibentuk untuk mendapatkan data klinis dan kesehatan masyarakat
tentang penyebab AFI sepanjang tahun dan untuk mengidentifikasi pola kerentanan dan
prediktor klinis. Penyebab dengue tidak pasti, meskipun diyakini sebagai penyebab
substansial seluruh daerah tropis. Kurangnya informasi tentang etiologi spesifik yang
membentuk diagnosis demam berdarah memperlambat kemampuan kita untuk membuat
diagnosis yang akurat, memberikan pengobatan yang efektif, dan efektif menargetkan
langkah-langkah kesehatan masyarakat (Mali et al,2011)
Diagnosis penyakit menular, mirip dengan penyakit lain didasarkan pada
anamnesis, pemeriksaan, dasar
investigasi dan konfirmasi diagnostik. Namun
perbedaannya dalam presentasi klinis berdasarkan evolusi agen atau faktor host etiologi,
risiko eksposur untuk agen re-emerging atau muncul karena kegiatan dan perjalanan
manusia sehingga menimbulkan tantangan besar pada penegakan diagnosis tepat waktu
terhadap penyakit ini . Tumpang tindih yang signifikan dari gejala, tanda dan parameter
laboratorium dasar penyakit tropis akan menambah tantangan dalam menegakkan
diagnosis. Meskipun konfirmasi diagnostik wajib dalam menegakkan diagnosis definitif
demam tropis, namun didalam penerapannya ditemukan ketidaktersediaan atau tidak
terdapat aksesibilitas sehingga menyebabkan pendekatan berbasis klinis untuk diagnosis
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
dugaan penyakit demam. Pendekatan tersebut dapat menyebabkan tidak memadai
evaluasi klinis, keterlambatan dalam diagnosis, penggunaan antibiotik yang tidak rasional,
serta meningkatnya morbiditas dan mortalitas (Premaratna R,2013).
Tipe-tipe Demam
Jenis Demam
Demam septik
Demam hektik
Demam remiten
Demam intermiten
Demam Kontinyu
Demam Siklik
Penjelasan
Pada demam ini, suhu badan berangsur naik
ke tingkat yang tinggi sekali pada malam hari
dan turun kembali ke
Pada demam ini, suhu badan dapat turun
setiap hari tetapi tidak pernah mencapai
suhu normal
Pada demam ini, suhu badan turun ke
tingkat yang normal selama beberapa jam
dalam satu hari
Pada demam ini, terdapat variasi suhu
sepanjang hari yang tidak berbeda lebih dari
satu derajat
Pada demam ini, kenaikan suhu badan
selama beberapa hari yang diikuti oleh
periode bebas demam untuk beberapa hari
yang kemudian diikuti oleh kenaikan suhu
seperti semula
(Sumber: Nelwan, Demam: Tipe dan Pendekatan, 2009)
Demam terjadi karena adanya suatu zat yang dikenal dengan nama pirogen.
Pirogen adalah zat yang dapat menyebabkan demam. Pirogen terbagi dua yaitu pirogen
eksogen adalah pirogen yang berasal dari luar tubuh pasien. Contoh dari pirogen eksogen
adalah produk mikroorganisme seperti toksin atau mikroorganisme seutuhnya. Salah satu
pirogen eksogen klasik adalah endotoksin lipopolisakarida yang dihasilkan oleh bakteri
gram negatif. Jenis lain dari pirogen adalah pirogen endogen yang merupakan pirogen
yang berasal dari dalam tubuh pasien. Contoh dari pirogen endogen antara lain IL-1, IL-6,
TNF-α, dan IFN. Sumber dari pirogen endogen ini pada umumnya adalah monosit,
neutrofil, dan limfosit walaupun sel lain juga dapat mengeluarkan pirogen endogen jika
terstimulasi (Dinarello & Gelfand, 2005).
Proses terjadinya demam dimulai dari stimulasi sel-sel darah put ih (monosit,
limfosit, dan neutrofil) oleh pirogen eksogen baik berupa toksin, mediator inflamasi, atau
reaksi imun. Sel-sel darah putih tersebut akan mengeluarkan zat kimia yang dikenal
dengan pirogen endogen (IL-1, IL-6, TNF-α, dan IFN). Pirogen eksogen dan pirogen
endogen akan merangsang endotelium hipotalamus untuk membentuk prostaglandin
(Dinarello & Gelfand, 2005). Prostaglandin yang terbentuk kemudian akan meningkatkan
patokan termostat di pusat termoregulasi hipotalamus. Hipotalamus akan menganggap
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
suhu sekarang lebih rendah dari suhu patokan yang baru sehingga ini memicu
mekanisme-mekanisme untuk meningkatkan panas antara lain menggigil, vasokonstriksi
kulit dan mekanisme volunter seperti memakai selimut. Sehingga akan terjadi peningkatan
produksi panas dan penurunan pengurangan panas yang pada akhirnya akan
menyebabkan suhu tubuh naik ke patokan yang baru tersebut (Sherwood, 2001).
Demam memiliki tiga fase yaitu: fase kedinginan, fase demam, dan fase
kemerahan. Fase pertama yaitu fase kedinginan merupakan fase peningkatan suhu tubuh
yang ditandai dengan vasokonstriksi pembuluh darah dan peningkatan aktivitas otot yang
berusaha untuk memproduksi panas sehingga tubuh akan merasa kedinginan dan
menggigil. Fase kedua yaitu fase demam merupakan fase keseimbangan antara produksi
panas dan kehilangan panas di titik patokan suhu yang sudah meningkat. Fase ketiga
yaitu fase kemerahan merupakan fase penurunan suhu yang ditandai dengan vasodilatasi
pembuluh darah dan berkeringat yang berusaha untuk menghilangkan panas sehingga
tubuh akan berwarna kemerahan (Dalal & Zhukovsky, 2006).
AFIRE STUDY
Penelitian AFIRE adalah penelitian yang menggunakan metode observasional
kohort yang dilakukan pada pasien demam yang dirawat inap. Jumlah total sampel yang
dibutuhkan adalah 1600, yang terdiri dari 100 subjek dewasa dan 100 subjek anak
masing-masing disetiap site, dimana terdapat delapan site yang bergabung dalam
penelitian ini. Populasi dari penelitian ini terdiri dari laki-laki dan perempuan yang berusia
lebih atau sama dengan satu tahun. Periode perekrutan subjek selama 1 tahun untuk
mengumpulkan data demografi, riwayat penyakit, tanda dan gejala, hasil tes laboratorium,
klinis, pengobatan dan hasil. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk
mengidentifikasi etiologi kasus penyakit demam akut dan mengevaluasi manifestasi klinis
dan hasil. Selain itu, tujuan sekunder penelitian ini untuk menyediakan data klinis yang
penting untuk meningkatkan dan / atau mengembangkan manajemen dan kesehatan
kebijakan klinis, untuk meningkatkan kapasitas penelitian dan jaringan untuk penyakit
menular di Indonesia dengan meningkatkan kemampuan peneliti klinis site dalam
melakukan penelitian yang relevan dengan kesehatan masyarakat, dan untuk
membangun repositori spesimen biologi untuk studi di masa depan, seperti menentukan
etiologi demam tidak terdiagnosis dan / atau patogenisitas dan pentingnya kesehatan
publik.
Sampai dengan saat ini, total skrining dan enroll subjek berdasarkan data nasional
masing-masing adalah 4036 subjek dan 1170 subjek. Total subjek yang sudah dianalisa
adalah 826subjek yang terdiri dari hasil laboratorium yang terkonfirmasi sejumlah 403
subjek (48,7%) dan yang tidak terkonfirmasi sejumlah 423 subjek (51,3%).
Berdasarkan data lokal dari RSUP Sanglah (site 520), didapatkan jumlah total
skrining subjek dari bulan Juli 2013 sampai dengan November 2015 adalah 1145 subjek
yang terdiri dari 748 subjek dewasa dan 397 subjek anak. Total enroll subjek adalah 177
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
subjek yang terdiri dari 129 subjek dewasa dan 48 subjek anak. Sedangkan data
diagnosis klinik yang didapatkan berdasarkan data laboratorium dan pemeriksaan fisik
yang paling banyak adalah infeksi dengue (65), kemudian masing diikuti oleh infeksi
saluran pernapasan(34), typhoid(30), infeksi saluran pencernaan(22), dan malaria(1).Total
data laboratorium yang terkonfirmasi adalah 95 subjek (53%), yang terdiri dari
pemeriksaan serologi 68 subjek (38%) (virus 39 subjek dan bakteri 29 subjek),
pemeriksaan kultur 14 subjek (8%) (bakteri 11 subjek dan jamur 3 subjek), pemeriksaan
serologi dan kultur 5 subjek (3%) (bakeri 4 subjek, bakteri dan virus 1 subjek),
pemeriksaan antigen 3 subjek (1%) (virus 2 subjek dan parasit 1 subjek), pemeriksaan
mikroskopis 5 subjek (3%) (amoeba 5 subjek). Sedangkan total data laboratorium yang
tidak terkonfirmasi adalah 82 subjek (47%). Adapun hasil pengaruh pemberian antibiotik
terhadap pemeriksaan kultur darah: pemberian antibiotik sebelum kultur darah ditemukan
positif pada 4 subjek, sedangkan pemberian antibiotik setelah kultur darah adalah positif
pada 9 subjek. Subjek yang tidak mendapat antibiotik sebelum dan sesudah kultur darah,
ternyata hasil kultur yang positif lebih banyak (17 subjek).
KESIMPULAN
Demam akut adalah kasus yang sering ditemukan dalam praktek klinis sehari hari
dimana etiologinya sangat bervariasi. Studi AFIRE bertujuan mengetahui etiologi demam
akut yang memerlukan rawat inap di rumah sakit, melibatkan 1600 subjek dengan 8 site
masih berlangsung. Hasil sementara di site 520 (Denpasar) didapatkan penyebab demam
akut terbanyak adalah infeksi dengue, infeksi saluran pernafasan dan demam tifoid.
DAFTAR RUJUKAN
1. Graneto, J.W., 2010. Pediatric Fever. Chicago College of Osteopathic Medicine of
Midwestern University. Available from:
http://emedicine.medscape.com/article/801598-overview. [Updated 20 May 2010]
2. http://www.ina-respond.com (Acute Febrile Illness Riquering Hospitalization)
3. Jenson, H.B., and Baltimore, R.S., 2007. Infectious Disease: Fever without a focus.
In: Kliegman, R.M., Marcdante, K.J., Jenson, H.B., and Behrman, R.E., ed. Nelson
Essentials of Pediatrics. 5th ed. New York: Elsevier, 459- 461.
4. Kaneshiro, N.K., and Zieve, D. 2010. Fever. University of Washington. Available
from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000980.htm. [Updated 29
January 2010]
5. Kashinkunti MD, Gundikeri SK, Dhananjaya M: Acute undifferentiated febrile
illness- clinical spectrum and outcome from a tertiary care teaching hospital
of north Karnataka. Int J Biol Med Res. 2013; 4(2) :3399- 3402
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
6. Matthew R. Kasper,* Patrick J. Blair, Sok Touch, Buth Sokhal, Chadwick Y.
Yasuda, Maya Williams,Allen L. Richards, Timothy H. Burgess, Thomas F. Wierzba,
and Shannon D. Putnam: Infectious Etiologies of Acute Febrile Illness among
Patients SeekingHealth Care in South-Central Cambodia. Am. J. Trop. Med.
Hyg.,86(2), 2012, pp. 246–253doi:10.4269/ajtmh.2012.11-0409
7. Nelwan, R.H., 2009. Demam: Tipe dan Pendekatan. Dalam: Sudoyo, A.W.,
Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M., dan Setiati, S., ed. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam Jilid III. Edisi 5. Jakarta: Interna Publishing, 2767-2768
8. Premaratna R: Dealing with Acute Febrile Illness in the Resource Poor Tropics.
Faculty of Medicine, Department of Medicine, University of Kelaniya, Sri LankaTrop
Med Surg2013, 1:1
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
Acute Febrile Illness
Susila Utama, Tuti Parwati Merati
Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi
Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana-RSUP Sanglah Denpasar
PENDAHULUAN
Acute febrile illness (penyakit demam akut) terjadi sekitar 20-25% dari rawat inap di
Indonesia dan menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas. Demam dapat
dikaitkan dengan penyakit menular. Namun di negara-negara berkembang keadaan klinis
demam biasanya terkait dengan etiologi infeksi. Meskipun beberapa penelitian telah
dilakukan untuk mempelajari penyebab spesifik agen penyakit menular seperti demam
berdarah, diare, atau penyakit influenza. Penelitian skala besar untuk mengidentifikasi
penyebab penyakit demam di Indonesia belum dilakukan. Untuk mengidentifikasi etiologi
penyakit menular, ada beberapa pemeriksaan penunjang yang akan diperlukan seperti
pemeriksaan mikroskopis, kultur bakteri dan virus, molekul, antigen atau tes antibodi.
Dokter sering membuat diagnosa hanya pada keadaan klinis, dimana diagnostik
laboratorium masih kurang. Hal ini dikarenakan biaya pemeriksaan yang tinggi dalam
melakukan pengujian diagnostik khusus, atau ketidakmampuan mayoritas pasien untuk
melakukan pemeriksaan tersebut. Hal ini dapat menyebabkan manajemen klinis yang
tidak pantas dan penggunaan antibiotik yang tidak rasional, yang dapat berkontribusi
untuk meningkatkan resistensi obat. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk
mengevaluasi penyakit demam dalam berbagai konteks di Indonesia. Adapun tujuan dari
penelitian ini yaitu untuk mengetahui etiologi penyakit demam akut dan menggambarkan
profil klinis penyakit demam akut. Tahun 1971-1972 oleh Anderson et al, dilakukan
pengambilan spesimen untuk pemeriksaan serologis dari pasien rawat inap dengan
penyakit demam yang belum jelas penyebabnya . Dari hasil pemeriksaan tersebut infeksi
Salmonella dan arbovirus menjadi etiologi utama yang paling banyak ditemukan,
sedangkan leptospira, rickettsia, brucella dan infeksi toksoplasma ditemukan hanya pada
beberapa pasien. Pada tahun 1978 oleh Olson et al, dilakukan Studi lain di Klaten, Jawa
Tengah dan ditemukan alphavirus dan flavivirus sebagai etiologi demam. Pada tahun
1995, Suharti dkk menemukan bahwa dengue terdiri hanya 49% dari total klinis dicurigai
kasus DBD di Semarang, Jawa Tengah. Etiologi lainnya termasuk rickettsia, hantavirus,
leptospira, rubella, chikungunya, dan influenza. Pada tahun 2002-2003, Vollaard et al
ditemukan tingginya prevalensi SalmonelIa typhi dan infeksi parathyphi (9% dan 3%) yang
dikonfirmasi dengan kultur bakteri, pada pasien demam rawat jalan dan rawat inap di
Jakarta.
Pada
tahun
2005-2006,
Gasem
dkk.
menekankan
pentingnya
mempertimbangkan leptospira dan rickettsia infeksi pada pasien dengan demam akut di
pusat-pusat kesehatan primer dan rumah sakit di Semarang. Selama periode yang sama
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
Suwandono et al, menegaskan bahwa dengue harus dipantau secara hati-hati, karena
memberikan kontribusi 15% dari penyakit demam akut pada pasien yang melakukan
perawatan di fasilitas kesehatan primer di Jakarta. Chikungunya memiliki prevalensi yang
sama, tetapi tidak ada bukti dari endemisitas. Pada tahun 2000-2008 oleh Alisjahbana et
al, sebuah studi observasional yang dilakukan pada pasien dewasa. Dalam studi tersebut
didapatkan hasil etiologi demam yang berbeda-beda, masing-masing dengan proporsi:
dengue 12%, influenza 10%, chikungunya 8%, dan tifus 2,4%. Tidak seperti di Jakarta,
kasus chikungunya di Bandung ditemukan sepanjang tahun. Studi-studi ini dan surveilans
influenza nasional juga terdeteksi dan muncul agen infeksi seperti virus zika di Klaten,
hantavirus di Semarang dan Bandung, dan influenza subtipe H5N1 di banyak daerah.
Meskipun sudah banyak studi yang telah dilakukan, namun sebagian besar kasus masih
belum ditemukan etiologinya dengan pasti. Menurut Ellis et al., Leelarasamee et al, Brown
et al, etiologi yang paling sering ditemukan pada studi ini juga merupakan etiologi atau
agen penting yang ditemukan di Thailand, Myanmar, perbatasan Thailand dan Malaysia.
ACUTE FEBRILE ILLNESS
Demam adalah peninggian suhu tubuh dari variasi suhu normal sehari-hari yang
berhubungan dengan peningkatan titik patokan suhu di hipotalamus (Dinarello & Gelfand,
2005). Suhu tubuh normal berkisar antara 36,5-37,2°C. Derajat suhu yang dapat
dikatakan demam adalah rectal temperature ≥38,0°C atau oral temperature ≥37,5°C atau
axillary temperature ≥37,2°C (Kaneshiro & Zieve, 2010).
Istilah lain yang berhubungan dengan demam adalah hiperpireksia. Hiperpireksia
adalah suatu keadaan demam dengan suhu >41,5°C yang dapat terjadi pada pasien
dengan infeksi yang parah tetapi paling sering terjadi pada pasien dengan perdarahan
sistem saraf pusat (Dinarello & Gelfand, 2005).
Demam adalah keluhan utama yang umum di negara berkembang. Karena tinggi
prevalensi penyakit demam maka dibutuhkan diagnosa diferensial untuk membedakan
penyakit demam akut (AFI). Penyakit demam akut didefinisikan sebagai akut timbulnya
demam (demam lebih dari 38 derajat Celsius berlangsung selama kurang dari 2 minggu)
dan tidak ada penyebab yang jelas berdasarkan riwayat penyakit dan pemeriksaan
fisik(Kashinkunti MD et al,2010).
Penyakit demam akut adalah sindrom yang timbul dari berbagai penyebab
diantaranya infeks saluran pernafasan atas, infeksi saluran pernafasan bagian bawah,
diare, infeksi saluran kencing, influenza, thypoid, leptospirosis, riketsia, malaria, dan
penyebeb lainnya.
Tahun 1971-1972 oleh Anderson et al, dilakukan pengambilan spesimen untuk
pemeriksaan serologis dari pasien rawat inap dengan penyakit demam yang belum jelas
penyebabnya . Dari hasil pemeriksaan tersebut infeksi Salmonella dan arbovirus menjadi
etiologi utama yang paling banyak ditemukan, sedangkan leptospira, rickettsia, brucella
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
dan infeksi toksoplasma ditemukan hanya pada beberapa pasien. Pada tahun 1978 oleh
Olson et al, dilakukan Studi lain di Klaten, Jawa Tengah dan ditemukan alphavirus dan
flavivirus sebagai etiologi demam. Pada tahun 1995, Suharti dkk menemukan bahwa
dengue terdiri hanya 49% dari total klinis dicurigai kasus DBD di Semarang, Jawa Tengah.
Etiologi lainnya termasuk rickettsia, hantavirus, leptospira, rubella, chikungunya, dan
influenza.
Pada tahun 2002-2003, Vollaard et al ditemukan tingginya prevalensi SalmonelIa
typhi dan infeksi parathyphi (9% dan 3%) yang dikonfirmasi dengan kultur bakteri, pada
pasien demam rawat jalan dan rawat inap di Jakarta. Pada tahun 2005-2006, Gasem dkk.
menekankan pentingnya mempertimbangkan leptospira dan rickettsia infeksi pada pasien
dengan demam akut di pusat-pusat kesehatan primer dan rumah sakit di Semarang.
Selama periode yang sama Suwandono et al, menegaskan bahwa dengue harus
dipantau secara hati-hati, karena memberikan kontribusi 15% dari penyakit demam akut
pada pasien yang melakukan perawatan di fasilitas kesehatan primer di Jakarta.
Chikungunya memiliki prevalensi yang sama, tetapi tidak ada bukti dari endemisitas. Pada
tahun 2000-2008 oleh Alisjahbana et al, sebuah studi observasional yang dilakukan pada
pasien dewasa. Dalam studi tersebut didapatkan hasil etiologi demam yang berbedabeda, masing-masing dengan proporsi: dengue 12%, influenza 10%, chikungunya 8%,
dan tifus 2,4%. Tidak seperti di Jakarta, kasus chikungunya di Bandung ditemukan
sepanjang tahun. Studi-studi ini dan surveilans influenza nasional juga terdeteksi dan
muncul agen infeksi seperti virus zika di Klaten, hantavirus di Semarang dan Bandung,
dan influenza subtipe H5N1 di banyak daerah. Meskipun sudah banyak studi yang telah
dilakukan, namun sebagian besar kasus masih belum ditemukan etiologinya dengan pasti.
Menurut Ellis et al., Leelarasamee et al, Brown et al, etiologi yang paling sering ditemukan
pada studi ini juga merupakan etiologi atau agen penting yang ditemukan di Thailand,
Myanmar, perbatasaThailand dan Malaysia.
Demam dapat disebabkan oleh faktor infeksi ataupun faktor non infeksi. Demam
akibat infeksi bisa disebabkan oleh infeksi bakteri, virus, jamur, ataupun parasit. Infeksi
bakteri yang pada umumnya menimbulkan demam pada anak-anak antara lain
pneumonia, bronkitis, osteomyelitis, appendisitis, tuberculosis, bakteremia, sepsis,
bakterial gastroenteritis, meningitis, ensefalitis, selulitis, otitis media, infeksi saluran kemih,
dan lain-lain (Graneto, 2010). Infeksi virus yang pada umumnya menimbulkan demam
antara lain viral pneumonia, influenza, demam berdarah dengue, demam chikungunya,
dan virus-virus umum seperti H1N1 (Davis, 2011). Infeksi jamur yang pada umumnya
menimbulkan demam antara lain coccidioides imitis, criptococcosis, dan lain-lain (Davis,
2011). Infeksi parasit yang pada umumnya menimbulkan demam antara lain malaria,
toksoplasmosis, dan helmintiasis (Jenson & Baltimore, 2007).
Demam akibat faktor non infeksi dapat disebabkan oleh beberapa hal antara lain
faktor lingkungan (suhu lingkungan yang eksternal yang terlalu tinggi, keadaan tumbuh
gigi, dll), penyakit autoimun (arthritis, systemic lupus erythematosus, vaskulitis, dll),
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
keganasan (Penyakit Hodgkin, Limfoma nonhodgkin, leukemia, dll), dan pemakaian obatobatan (antibiotik, difenilhidantoin, dan antihistamin) (Kaneshiro & Zieve, 2010). Selain itu
anak-anak juga dapat mengalami demam sebagai akibat efek samping dari pemberian
imunisasi selama ±1-10 hari (Graneto, 2010). Hal lain yang juga berperan sebagai faktor
non infeksi penyebab demam adalah gangguan sistem saraf pusat seperti perdarahan
otak, status epileptikus, koma, cedera hipotalamus, atau gangguan lainnya (Nelwan,
2009).
Pada tahun 2010 Kashinkunti MD et al, melakukan penelitian observasional
prospektif selama satu tahun pada pasien dewasa (usia > 16 tahun) rawat inap di Rumah
Sakit tersier Karnataka dengan lama demam < 15 hari. Adapun tujuan dari penelitian ini
yaitu untuk mengetahui etiologi penyakit demam akut dan menggambarkan profil klinis
penyakit demam akut. Penelitian ini dilakukan pada 100 pasien rawat inap. Data
dikumpulkan untuk mengidentifikasi jenis kelamin, rentang usia dan lamanya demam.
Penegakkan diagnosis dilakukan dengan pendekatan anamnesis, pemeriksaan fisik dan
laboratorium. Pemeriksaan Kultur darah, parasit malaria dan serologi demam dilakukan.
Adapun hasil yang ditemuakan dari penelitian ini adalah : scrub typhus (33%), demam
berdarah (25%), demam enterik (14%), malaria (8,0%), melihat demam rickettsiosis
(6,0%), H1N1 (5.0%), dan diagnosa tidak jelas (9,0%) (Kashinkunti MD et al,2010).
Penelitian sebelumnya yang dilakukan di Mesir menunjukkan bahwa infeksi, seperti
salmonellosis (5%), demam tifoid (18%), dan brucellosis (11%), adalah penyebab umum
dari AFI. Di Amerika Selatan, infeksi dengan Leptospira, malaria, Rickettsia, virus dengue,
dan Venezuela kuda virus ensefalitis diidentifikasi sebagai penyebab utama AFI. Di
beberapa daerah, seperti sub-Sahara Afrika dan Asia Tenggara, penelitian rumah sakit
berbasis sanitasi telah dibentuk untuk mendapatkan data klinis dan kesehatan masyarakat
tentang penyebab AFI sepanjang tahun dan untuk mengidentifikasi pola kerentanan dan
prediktor klinis. Penyebab dengue tidak pasti, meskipun diyakini sebagai penyebab
substansial seluruh daerah tropis. Kurangnya informasi tentang etiologi spesifik yang
membentuk diagnosis demam berdarah memperlambat kemampuan kita untuk membuat
diagnosis yang akurat, memberikan pengobatan yang efektif, dan efektif menargetkan
langkah-langkah kesehatan masyarakat (Mali et al,2011)
Diagnosis penyakit menular, mirip dengan penyakit lain didasarkan pada
anamnesis, pemeriksaan, dasar
investigasi dan konfirmasi diagnostik. Namun
perbedaannya dalam presentasi klinis berdasarkan evolusi agen atau faktor host etiologi,
risiko eksposur untuk agen re-emerging atau muncul karena kegiatan dan perjalanan
manusia sehingga menimbulkan tantangan besar pada penegakan diagnosis tepat waktu
terhadap penyakit ini . Tumpang tindih yang signifikan dari gejala, tanda dan parameter
laboratorium dasar penyakit tropis akan menambah tantangan dalam menegakkan
diagnosis. Meskipun konfirmasi diagnostik wajib dalam menegakkan diagnosis definitif
demam tropis, namun didalam penerapannya ditemukan ketidaktersediaan atau tidak
terdapat aksesibilitas sehingga menyebabkan pendekatan berbasis klinis untuk diagnosis
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
dugaan penyakit demam. Pendekatan tersebut dapat menyebabkan tidak memadai
evaluasi klinis, keterlambatan dalam diagnosis, penggunaan antibiotik yang tidak rasional,
serta meningkatnya morbiditas dan mortalitas (Premaratna R,2013).
Tipe-tipe Demam
Jenis Demam
Demam septik
Demam hektik
Demam remiten
Demam intermiten
Demam Kontinyu
Demam Siklik
Penjelasan
Pada demam ini, suhu badan berangsur naik
ke tingkat yang tinggi sekali pada malam hari
dan turun kembali ke
Pada demam ini, suhu badan dapat turun
setiap hari tetapi tidak pernah mencapai
suhu normal
Pada demam ini, suhu badan turun ke
tingkat yang normal selama beberapa jam
dalam satu hari
Pada demam ini, terdapat variasi suhu
sepanjang hari yang tidak berbeda lebih dari
satu derajat
Pada demam ini, kenaikan suhu badan
selama beberapa hari yang diikuti oleh
periode bebas demam untuk beberapa hari
yang kemudian diikuti oleh kenaikan suhu
seperti semula
(Sumber: Nelwan, Demam: Tipe dan Pendekatan, 2009)
Demam terjadi karena adanya suatu zat yang dikenal dengan nama pirogen.
Pirogen adalah zat yang dapat menyebabkan demam. Pirogen terbagi dua yaitu pirogen
eksogen adalah pirogen yang berasal dari luar tubuh pasien. Contoh dari pirogen eksogen
adalah produk mikroorganisme seperti toksin atau mikroorganisme seutuhnya. Salah satu
pirogen eksogen klasik adalah endotoksin lipopolisakarida yang dihasilkan oleh bakteri
gram negatif. Jenis lain dari pirogen adalah pirogen endogen yang merupakan pirogen
yang berasal dari dalam tubuh pasien. Contoh dari pirogen endogen antara lain IL-1, IL-6,
TNF-α, dan IFN. Sumber dari pirogen endogen ini pada umumnya adalah monosit,
neutrofil, dan limfosit walaupun sel lain juga dapat mengeluarkan pirogen endogen jika
terstimulasi (Dinarello & Gelfand, 2005).
Proses terjadinya demam dimulai dari stimulasi sel-sel darah put ih (monosit,
limfosit, dan neutrofil) oleh pirogen eksogen baik berupa toksin, mediator inflamasi, atau
reaksi imun. Sel-sel darah putih tersebut akan mengeluarkan zat kimia yang dikenal
dengan pirogen endogen (IL-1, IL-6, TNF-α, dan IFN). Pirogen eksogen dan pirogen
endogen akan merangsang endotelium hipotalamus untuk membentuk prostaglandin
(Dinarello & Gelfand, 2005). Prostaglandin yang terbentuk kemudian akan meningkatkan
patokan termostat di pusat termoregulasi hipotalamus. Hipotalamus akan menganggap
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
suhu sekarang lebih rendah dari suhu patokan yang baru sehingga ini memicu
mekanisme-mekanisme untuk meningkatkan panas antara lain menggigil, vasokonstriksi
kulit dan mekanisme volunter seperti memakai selimut. Sehingga akan terjadi peningkatan
produksi panas dan penurunan pengurangan panas yang pada akhirnya akan
menyebabkan suhu tubuh naik ke patokan yang baru tersebut (Sherwood, 2001).
Demam memiliki tiga fase yaitu: fase kedinginan, fase demam, dan fase
kemerahan. Fase pertama yaitu fase kedinginan merupakan fase peningkatan suhu tubuh
yang ditandai dengan vasokonstriksi pembuluh darah dan peningkatan aktivitas otot yang
berusaha untuk memproduksi panas sehingga tubuh akan merasa kedinginan dan
menggigil. Fase kedua yaitu fase demam merupakan fase keseimbangan antara produksi
panas dan kehilangan panas di titik patokan suhu yang sudah meningkat. Fase ketiga
yaitu fase kemerahan merupakan fase penurunan suhu yang ditandai dengan vasodilatasi
pembuluh darah dan berkeringat yang berusaha untuk menghilangkan panas sehingga
tubuh akan berwarna kemerahan (Dalal & Zhukovsky, 2006).
AFIRE STUDY
Penelitian AFIRE adalah penelitian yang menggunakan metode observasional
kohort yang dilakukan pada pasien demam yang dirawat inap. Jumlah total sampel yang
dibutuhkan adalah 1600, yang terdiri dari 100 subjek dewasa dan 100 subjek anak
masing-masing disetiap site, dimana terdapat delapan site yang bergabung dalam
penelitian ini. Populasi dari penelitian ini terdiri dari laki-laki dan perempuan yang berusia
lebih atau sama dengan satu tahun. Periode perekrutan subjek selama 1 tahun untuk
mengumpulkan data demografi, riwayat penyakit, tanda dan gejala, hasil tes laboratorium,
klinis, pengobatan dan hasil. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk
mengidentifikasi etiologi kasus penyakit demam akut dan mengevaluasi manifestasi klinis
dan hasil. Selain itu, tujuan sekunder penelitian ini untuk menyediakan data klinis yang
penting untuk meningkatkan dan / atau mengembangkan manajemen dan kesehatan
kebijakan klinis, untuk meningkatkan kapasitas penelitian dan jaringan untuk penyakit
menular di Indonesia dengan meningkatkan kemampuan peneliti klinis site dalam
melakukan penelitian yang relevan dengan kesehatan masyarakat, dan untuk
membangun repositori spesimen biologi untuk studi di masa depan, seperti menentukan
etiologi demam tidak terdiagnosis dan / atau patogenisitas dan pentingnya kesehatan
publik.
Sampai dengan saat ini, total skrining dan enroll subjek berdasarkan data nasional
masing-masing adalah 4036 subjek dan 1170 subjek. Total subjek yang sudah dianalisa
adalah 826subjek yang terdiri dari hasil laboratorium yang terkonfirmasi sejumlah 403
subjek (48,7%) dan yang tidak terkonfirmasi sejumlah 423 subjek (51,3%).
Berdasarkan data lokal dari RSUP Sanglah (site 520), didapatkan jumlah total
skrining subjek dari bulan Juli 2013 sampai dengan November 2015 adalah 1145 subjek
yang terdiri dari 748 subjek dewasa dan 397 subjek anak. Total enroll subjek adalah 177
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
subjek yang terdiri dari 129 subjek dewasa dan 48 subjek anak. Sedangkan data
diagnosis klinik yang didapatkan berdasarkan data laboratorium dan pemeriksaan fisik
yang paling banyak adalah infeksi dengue (65), kemudian masing diikuti oleh infeksi
saluran pernapasan(34), typhoid(30), infeksi saluran pencernaan(22), dan malaria(1).Total
data laboratorium yang terkonfirmasi adalah 95 subjek (53%), yang terdiri dari
pemeriksaan serologi 68 subjek (38%) (virus 39 subjek dan bakteri 29 subjek),
pemeriksaan kultur 14 subjek (8%) (bakteri 11 subjek dan jamur 3 subjek), pemeriksaan
serologi dan kultur 5 subjek (3%) (bakeri 4 subjek, bakteri dan virus 1 subjek),
pemeriksaan antigen 3 subjek (1%) (virus 2 subjek dan parasit 1 subjek), pemeriksaan
mikroskopis 5 subjek (3%) (amoeba 5 subjek). Sedangkan total data laboratorium yang
tidak terkonfirmasi adalah 82 subjek (47%). Adapun hasil pengaruh pemberian antibiotik
terhadap pemeriksaan kultur darah: pemberian antibiotik sebelum kultur darah ditemukan
positif pada 4 subjek, sedangkan pemberian antibiotik setelah kultur darah adalah positif
pada 9 subjek. Subjek yang tidak mendapat antibiotik sebelum dan sesudah kultur darah,
ternyata hasil kultur yang positif lebih banyak (17 subjek).
KESIMPULAN
Demam akut adalah kasus yang sering ditemukan dalam praktek klinis sehari hari
dimana etiologinya sangat bervariasi. Studi AFIRE bertujuan mengetahui etiologi demam
akut yang memerlukan rawat inap di rumah sakit, melibatkan 1600 subjek dengan 8 site
masih berlangsung. Hasil sementara di site 520 (Denpasar) didapatkan penyebab demam
akut terbanyak adalah infeksi dengue, infeksi saluran pernafasan dan demam tifoid.
DAFTAR RUJUKAN
1. Graneto, J.W., 2010. Pediatric Fever. Chicago College of Osteopathic Medicine of
Midwestern University. Available from:
http://emedicine.medscape.com/article/801598-overview. [Updated 20 May 2010]
2. http://www.ina-respond.com (Acute Febrile Illness Riquering Hospitalization)
3. Jenson, H.B., and Baltimore, R.S., 2007. Infectious Disease: Fever without a focus.
In: Kliegman, R.M., Marcdante, K.J., Jenson, H.B., and Behrman, R.E., ed. Nelson
Essentials of Pediatrics. 5th ed. New York: Elsevier, 459- 461.
4. Kaneshiro, N.K., and Zieve, D. 2010. Fever. University of Washington. Available
from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000980.htm. [Updated 29
January 2010]
5. Kashinkunti MD, Gundikeri SK, Dhananjaya M: Acute undifferentiated febrile
illness- clinical spectrum and outcome from a tertiary care teaching hospital
of north Karnataka. Int J Biol Med Res. 2013; 4(2) :3399- 3402
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
6. Matthew R. Kasper,* Patrick J. Blair, Sok Touch, Buth Sokhal, Chadwick Y.
Yasuda, Maya Williams,Allen L. Richards, Timothy H. Burgess, Thomas F. Wierzba,
and Shannon D. Putnam: Infectious Etiologies of Acute Febrile Illness among
Patients SeekingHealth Care in South-Central Cambodia. Am. J. Trop. Med.
Hyg.,86(2), 2012, pp. 246–253doi:10.4269/ajtmh.2012.11-0409
7. Nelwan, R.H., 2009. Demam: Tipe dan Pendekatan. Dalam: Sudoyo, A.W.,
Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M., dan Setiati, S., ed. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam Jilid III. Edisi 5. Jakarta: Interna Publishing, 2767-2768
8. Premaratna R: Dealing with Acute Febrile Illness in the Resource Poor Tropics.
Faculty of Medicine, Department of Medicine, University of Kelaniya, Sri LankaTrop
Med Surg2013, 1:1
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015
BIDS-7 dan BAMHOI-3, Widhya Sabha, Denpasar 21 November 2015