Anaphylaxis  Junani : ana = jauh dari, phylaxis = perlindungan

REAKSI HIPERSENSITIVITAS

  Dorta Simamora

  Reaksi Hipersensitivitas

• Hipersensitivitas : ketidak seimbangan antara mekanisme efektor & kontrol dari respon imun.
• Paparan antigen menimbulkan sensitivitas
• Paparan berulang  menyebabkan patologis hipersensitivitas
• Antigen eksogen dan endogen menimbulkan hipersensitivitas

• • Perkembangan hipersensitivitas sering dikaitkan

  dengan genetik dan kerentanan gen tertentu.

  

Ada 3 Fase reaksi yang terjadi pada tipe I

Fase Sensitasi Waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan IgE sampai diikatnya

oleh reseptor spesifik pada permukaan sel mastosit dan basofil.

Fase Aktivasi Waktu selama terjadi pemaparan berulang dengan antigen yang spesifik, mastosit melepas isinya yang berisikan granul yang menimbulkan reaksi. Fase Efektor Waktu terjadi respon yang kompleks (anafilaksis) sebagai efek bahan-bahan yang dilepas mastosit dengan aktivasi farmakologik. Anaphylaxis

   Junani : ana = jauh dari, phylaxis = perlindungan Kepekaan yang meningkat

   kerusakan pada jaringan

3.Klasifikasi Reaksi Hipersensitivitas

   timbulnya reaksi

  1. Reaksi Cepat / langsung /immediate Terjadi dalam hitungan detik, hilang dalam 2 jam

  2. Reaksi Intermediat Terjadi beberapa jam, hilang dalam 24 jam

a. Reaksi transfusi darah : eritroblastosis fetalis & anemia

  hemolitik autoimun

B. Reaksi arthus lokal dan reaksi sistemik : serum sickness, vaskulitis nekrotis, glomerulonefritis, RA dan SLE

3. Reaksi Lambat Terjadi lambat, terlihat ± 48 jam setelah terpapar ex : dermatitis kontak, reaksi M tuberkulosis, reaksi penolakan transplant

  Gell&Combs Tipe reaksi hipersensitivitas 

  Type I — Langsung (immediate)

Reaksi imunologik terjadi dalam beberapa menit sejak antigen

tersensitasi

   antibodi berikatan dengan mast sel Type II

  

— Intermediate  Reaksi antibodi mengikat

antigen menyebabkan reaksi antibodi dengan antigen permukaan atau dalam ekstraseluler

  Type III dgn antigen yang beredar

  — kompleks antibodi

• – Kompleks antibodi- antigen terdeposit (diendapkan) pada dinding

   inflamasi dan kerusakan pada jaringan

  Type IV — (DTH) tipe lambat

• – Diinisiasi oleh sel T yang diaktifkan (tersensitasi)

  

Type I: Immediate Hypersensitivity

Respon antibodi IgE diarahkan terhadap antigen yang berasal dari lingkungan : Alergen : Pollen, dustmite, serangga, polusi.

  

Selektif mengaktifkan sel-sel CD4 + Th2 dan sel B

Alergin : IgE： terutama diproduksi oleh sel b mukosa lamina prapria. Afinitas khusus pada sel yang sama IL-4 penting mengaktifkan sel B untuk memproduksi IgE

Tingginya afinitas reseptor IgE pada mast sel, basophil & Eosinophil

Alergi : salah satu bentuk manifestasi dari reaksi hipersensitifitas.

  Terjadi karena adanya antigen yang masuk ke dalam tubuh sehingga tubuh membentuk IgE.

  Jani & Kuby, 2007

  Immediate hypersensitivity

• Presentasi antigen ke sel Th naive (CD4)
• Sel Naive berdiferensiasi menjadi sel Th2

• • Sel Th2 memproduksi sitokin pada pertemuan

  dengan antigen berikutnya  IL-4 menstimulasi sel B  IgE dan mempromosikan pengembangan sel Th2

   IL-5 mempromosikan pengembangan dan mengaktivasi eosinofil

   IL-13 meningkatkan produksi IgE dan menstimulasi sekresi mukosa melalui sel sel epitelial

   Mast cells dan basophils mengikat IgE

  PATOFISIOLOGI

  Dilatasi kapiler Tekanan pada eksudat Release of chemical mediators : Histamine SRS-A * Kinins Prostaglandins Peningkatan Pada volume darah Peningkatan Permiabilitas kapiler Eksudasi pada sel dan cairan protein Iritasi pada saraf Penyempitan pada otot halus Antigen Ingestants Makanan Obat2an Serbuk sari Debu Injectants Drugs Sengatan Vaksin Serum Interaksi alergen IgE pada mast sel PENYEBAB MEKANISME

• SRS-A ( Slow Reacting Substance

  of Anaphylaxis = Leukotrin )

  

Adanya trauma- terjadi obstruksi pembuluh darah - pembuluh darahrusak- dilatasi pembuluh

Type I: Immediate Hypersensitivity

  Type I: Immediate Hypersensitivity MANIFESTASI CLINICAL EXAMPLES Respiratory tract 1. "sakit kepala sinus"

  Allergic rhinitis

  mata gatal bersin, meler hidung berair, Hidung gatal

  Conjunctivitis

  iritasi tenggorokan

2. Paru-paru mengi, dyspnea, batuk kering, sesak di dada

  Asthma

  Pencernaan Glossitis, cardiospasm Mual, vomitting Iritasi usus

  Food allergies

  Diare, pruritus ani, gastroenteritis Kulit Urticaria, pruritus,

  Atopic dermatitis

  Angioedema, weeping erthematosus vesico-papular

  Urticaria , eksim

  lessions

  11

  What factors affect predisposition toward Type I hypersensitivities? Genetic factors Environmental factors Hygiene hypothesis

  Hypersensitivities

  12

  

Type I Hypersensitivity

Berdasarkan tingkat keparahannya dibedakan atas 2 level

• - alergi lokal kronis

   seperti demam atau asma

• Atopy
• - sistemik, reaksinya hebat, cepat
• Anafilaksis

  melibatkan obstruksi jalan nafas dan peredaran darah  bengkak pada membran mukosa, urticaria

  (ruam pada kulit) Atopy：adanya kecenderungan pengaruh genetik dalam mensintesis oleh IgE spesifik pada alergen eksternal

  individu yang atopik akan memproduksi IgE dalam jumlah besar sebagai respons terhadap antigen yang tidak akan menimbulkan respons IgE pada sebagian besar orang

  13

  Degranulasi Mast cell • Rilis Preformed mediators dari granule.

  Amine vasoaktif

• Histamin menyebabkan kontraksi otot polos yang intens, permiabilitas vaskuler meningkat, sekresi mukosa (lendir) melalui nasal, bronkial dan kelenjar gastrik
• Enzymes protease neutral (chymase, tryptase) dan beberapa asam hidrolisis
• – Proteoglycans
• Heparin (anticoagulant) and chondroitin sulfate dan menyimpan amina dalam granul.

  Sitokin Mast cell

• TNF, IL-1, and chemokines (eotaxin, CXCL8)
• – Menarik neutrophils, eosinophils, basophils, monocytes
• IL-4
• – Menguatkan respon dari Th2
• IL-3, IL-5, and GM-CSF

• – Mendukung kelangsungan hidup dari eosinofil

• – Rekruitmen sel dan mendukung kelangsungan fase pada respon akhir.

  

Mediator lipid Mast cell

• Disintesis setelah aktivasi PLA2 melepaskan AA dari membran plasma.
• Leukotrienes
• LTC4 dan LTD4 - beberapa ribu kali lebih aktif dari histamin dalam meningkatkan permiabilitas pembuluh darah dan menyebabkan kontraksi otot polos bronchial.

• • LTB4 sangat kemotaktik untuk neutrofil, eosinofil dan monosit

• Prostaglandin D2
• Menyebabkan bronchospasm yang intens serta meningkatkan sekresi mukosa
• Platelet-activating factor (PAF)

• • Menyebabkan agregasi platelet rilis histamis , bronchospasm,

  peningkatan permiabilitas vaskuler, vasodilatasi, dan kemotaktik dari netrofil dan eosinofil causes platelet aggregation, release of histamine, bronchospasm, increased vascular permeability, vasodilation and is chemotactic for neutrophils and eosinophils

  

Klasifikasi

Berdasarkan pemicunya

  :

  : dimediasi oleh IgE

• Reaksi Anafilaksis

  : melalui degranulasi sel mast atau basofil tanpa peran IgE . reaksi anafilaktoid  akibat pemberian zat kontras atau akibat anafilatoksin yang dihasilkan pada proses aktivasi komplemen

• Reaksi anafilaktoid
• Reaksi Anafilaksis  reaksi hipersensitivitas

  sistemik hebat : hipotensi (curah jantung & tekanan

• Gejala

  

arteri menurun hebat, gangguan pernafasan

berpotensi mengancam nyawa. adanya reaksi Ag-Ab yang timbul

• Penyebab

  segera setelah antigen yang sensitif masuk dalam sirkulasi  (bahan kimia dan mediator mediator IgE yang dihasilkan sel Mast)

• Timbulnya tiba tiba terjadi tidak terduga dan berpotensi mematikan.

  Penyebab Anafilaksis

• Ikan , kerang, Mollusca • Kacang kacangan
• Sengatan serangga : lebah dan tawon
• Gigitan Ular : bisa

• • Obat obatan  antibiotik : penisilin ; Vaksin ;

  Insulin • Hormon • Lateks

  Type I: Immediate Hypersensitivity

• Berat ringan gejala dipengaruhi :

   antibodi IgE

   jumlah alergen

   faktor-faktor lain yang dapat meningkatkan respon (infeksi virus dan polutan)

  Terapi dan pencegahannya Metode yang umum digunakan :

• Menghindari alergen

• Menggunakan obat yang dapat memblok kerja

  limfosit, mast sel, mediator kimia : antihistamin .
• Terapi desensitisasi - menyuntikkan alergen

  

dapat menstimuli pembentukan tingkat tinggi,

pada alergen Spesifik IgG , yang bertindak untuk memblokir IgE

   sel Mast tidak didegranulate

  21

II. Reaksi Hipersensitivitas Tipe II (Cytotoxic type) Prinsip : Reaksi yang terjadi membuat selnya rusak (meracuni) Sel-selnya tidak harus basofil  sel sel endotel/sel epitel. Antibodi  mengaktifkan sel K  ADCC, selanjutnya

  Antigen berikatan dengan Antibodi pada sel  lisis sel Lisis sel  terjadi oleh dimediasi oleh komplemen & makrofag Reaksi Tipe II:

  Destruksi eritrosit akibat Reaksi transfusi Penyakit Anemia hemolitik Reaksi obat Kerusakan jaringan pada penyakit Autoimun

  Alergi rinitis

  Conjunctivitis

  Asma Atopik dermatitis urtikaria

  Alergi makanan

  Type II hypersensitivity  reaksi sitotoksik

• Opsonization and Phagocytosis • Mechanismenya melibatkan IgG or IgM

• – Opsonisasi sel oleh antibodi IgG mengenali reseptor Fc

  fagosit
• – Opsonisasi mengaktifkan sistem melalui jalur klasik
• Aktivasi komplemen membentuk MAF (membrane

  attack complex)

• – Osmotik lisis pada sel
• Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)
>– Hasil lisis sel tanpa fagositosis
• – NK cells

PENYEBAB MEKANISME PATHOPHYSIOLOGY CLINICAL EXAMPLES

  Rentan terhadap infeksi

  Antigen Reaksi transfusi Erythroblastosis fetalis Obat obatan Autoantibodies* Unknown

  Interaksi dengan sel sel tubuh ; :

• Erythrocyte
• Leucocyte
• Platelet
• Endotel Vascular

  Agranulocytosis Thrombocytopenia

  

  Vasculitis Erytrhrocyte hemolysis

  

  Reaksi pada antibodi IgG atau IgM dengan antigen sel Aktivasi komplement

  

Type II: Cytotoxic Antibody Reaction

• * Antibodi dibuat secara tidak normal, melawan / merusak jaringan tubuh sendiri.

  A, opsonisasi sel oleh Ab-mediated cellular injury antibodi dan melengkapi komponen dan konsumsi oleh fagosit .

  B , Inlamasi timbul karena antibodi mengikat reseptor Fc leukosit --> produk pecahan komplemen .

  C , mengganggu fungsi

normal dari reseptor antibodi

 reseptor acetylcholine (

ACh )  mengganggu transmisi neuromuskuler di myasthenia gravis

 antibodi terhadap hormon

thyroid-stimulating ( TSH ) reseptor  mengaktifkan sel-sel tiroid pada penyakit Graves .

  Disease Target Antigen Mechanisms of Disease Clinicopathologic

  Manifestations Autoimmune hemolytic anemia

  Red cell membrane proteins (Rh blood group antigens, I antigen) Opsonization and phagocytosis of red

cells

  Hemolysis, anemia Autoimmune thrombocytopenic purpura

  Platelet membrane proteins (Gpllb: Illa integrin) Opsonization and phagocytosis of platelets

  Bleeding Pemphigus vulgaris Proteins in intercellular junctions of epidermal cells (epidermal cadherin)

  Antibody-mediated activation of proteases, disruption of intercellular adhesions Skin vesicles (bullae)

  Goodpasture syndrome Noncollagenous protein in basement membranes of kidney glomeruli and lung alveoli Complement- and Fc receptor –mediated inflammation Nephritis, lung hemorrhage Acute rheumatic fever Streptococcal cell wall antigen; antibody cross-reacts with myocardial antigen

  Inflammation, macrophage activation Myocarditis, arthritis Myasthenia gravis Acetylcholine receptor Antibody inhibits acetylcholine binding, down-modulates receptors Muscle weakness, paralysis Graves disease

  (hyperthyroidism) TSH receptor Antibody-mediated stimulation of TSH receptors Hyperthyroidism

  Insulin-resistant diabetes Insulin receptor Antibody inhibits binding of insulin Hyperglycemia, ketoacidosis

  Pernicious anemia Intrinsic factor of gastric parietal cells Neutralization of intrinsic factor, decreased absorption of vitamin B ₁₂ Abnormal erythropoiesis, anemia

  Autoimmune Hemolytic Anemia (AHA) Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, ITP

  Myasthenia Gravis Hemolytic disease of the newborn

III. Reaksi Hipersensitivitas tipe III (Reaksi complex

  

Immune /R. Immunecomplex toxic)

 Penyebab keracunan / disease  immune compleks dibawa ke

   Pada tipe tsb, baik Ag Ab  lepas

• –ikatan tsb dapat mana mana

   sirkulasi  tergantung dimana comp tsb tersangkut. Mis :

   Kalau tersangkut pd ginjal  kencing nanah  Kalau tersangkut pd perut  batuk darah  Ag dpt bersal dari : kuman patogen; spora jamur; jaringan sendiri (auto imun)

   Ag+Ab  comp. Ag-Ab  ikut dlm sirkulasi darah  ada tempat tempat khusus yg dapat berikatan dgn complemen tsb.

   Kejadian bisa terjadi ikatan mirip R.I atau RII

  

Type III Hypersensitivity

• Formation of immune complexes
• – Berlimpah  memicu respon imun membentuk antibodi dan bereaksi terhadap antigen
• – Sekresi antibodi akan bereaksi dengan antigen dalam sirkulasi membentuk antigen antibodi kompleks
• Deposition of immune complexes
• – Jejas pada jaringan akibat tekanan yang tinggi membentuk cairan lain : cairan urin, sinovial
• Tissue injury

• – Inflamasi akut  reaksi kompleks antibodi komplemen

  (i.e., IgG and IgM) leukocyte Fc receptor-antibody kompleks menginduksi lesi patologis

  Immune complex injury

• Principal morphologic manifestations
• – Nekrosis akut vasculitis  di dinding pembuluh darah
• – Nekrosis pada pembuluh  gangren
• – Kompleks imun, complemen dan plasma protein memproduksi eosinofil  nekrosis firinoid
• Chronic serum sickness
• – Pemaparan berulang dari antigen
• – Pada SLE respon antibodi persistent  autoantigens
• Local Immune Complex Disease
• – Arthus reaction
• – localized area of tissue necrosis resulting from acute immune complex vasculitis in the skin

  Immune-complex hypersensitivity Type III: Immune Complex

• –Mediated Reaction

  

PENYEBAB MEKANISME PATHOPHYSIOLOGY CLINICAL

EXAMPLES Antigen

  Glomerulo- nephritis Antigen & deposit pada Autoantibodies Destruksi pembentukan dinding pembuluh Obat2an jaringan Vasculitis Antibodi & membran dasar Serum kompleks Chemicals

  Inflamasi Arthus reaction imun Antigen luar Bacteria Rheumatoid Virus diseases Serum sickness

  Penyakit Spesifitas antibodi Mekanisme Manifestasi klinopatologi SLE DNA, nukleoprotein Inflamasi diperantarai komplemen dan reseptor Fc Nefritis, vaskulitis, artritis Poliartritis nodosa Antigen permukaan virus hepatitis B Inflamasi diperantarai komplemen dan reseptor Fc Vaskulitis Glomerulo nefritis post- streptokokus Antigen dinding sel streptokokus Inflamasi diperantarai komplemen dan reseptor Fc Nefritis Penyakit oleh kompleks imun

  Serum sickness

  vaskulitis Rheumatoid diseases

IV. Reaksi Tipe IV (Reaksi Hipersensitivitas lambat)

  

DTH : delayed Type Hypersensitivity

CMI : Cell Mediated Immunity : Immune cellular Reaksi tipe IV Sepintas gambaran mirip immune celluler

   akibat yang ditimbulkan berbeda  Kalau CMI  melindungi tubuh  Kalau DTH  merusak tubuh  Reaksi terjadi karena Sel T  tersensitisasi Ag t  tidak ada peranan

  3 Antibodi  sel T melepas sitokin (limfokin) AL : MIF ; MAF  Makrofag yang teraktifkan  kerusakan jaringan  Antigen pencetus  jaringan asing (virus, mycobacteria), protein Asing bhn kimia  menembus kulit metal

  TIPE 4  Karareristik umum DTH

   Interaksi antara antigen yang berlebihan dan normal  mekanisme CMI

   memerlukan antigen  Sel T memori bersama MHC-II s mengenali APC  Terjadi ledakan transformasi dan proliferasi  Sel T melepaskan faktor2 terlarut  sitokin

  Sitokin :  menarik dan mengaktifkan makrofag dan / atau eosinofil  membantu Sel T cytotoxic menjadi sel pembunuh  menyebabkan kerusakan jaringan

  

 Hampir semua penyakit yang diperantarai T cell disebabkan oleh

mekanisme autoimun.

  

Type IV hypersensitivity reaction = DTH

CAUSES MECHANISM PATHOPHYSIOLOGY CLINICAL EXAMPLES

  Release of : Lymphokines Migration inhibition factor Interferon Killer cells Transfer factor

  Injury and destruction of target organ

  Antigen Tuberculin Poison Ivy Chemical Fungi Transplanted organs Virus

  Contact dermatitis Graft vs host reactions Viral infection Autoallergic disease

  Sensitized Lymphocyte reacts with antigen

  Disease Specificity of Pathogenic T Cells Clinicopathologic Manifestations

  Type 1 diabetes mellitus Antigens of pancreatic islet β cells (insulin, glutamic acid decarboxylase, others)

  Insulitis (chronic inflammation in islets), destruction of β cells; diabetes

  Multiple sclerosis Protein antigens in CNS myelin (myelin basic protein, proteolipid protein)

  Demyelination in CNS with perivascular inflammation; paralysis, ocular lesions

  Rheumatoid arthritis Unknown antigen in joint synovium (type II collagen?); role of antibodies?

  Chronic arthritis with inflammation, destruction of articular cartilage and bone

  Crohn disease Unknown antigen; role for commensal bacteria Chronic intestinal inflammation, obstruction

  Peripheral neuropathy; Guillain-Barr syndrome

  Protein antigens of peripheral nerve myelin Neuritis, paralysis

  Contact sensitivity (dermatitis)

  Various environmental antigens (e.g., poison ivy) Skin inflammation with blisters

  

Hipersensitivitas tipe IV

  

Bentuk hipersensitiviti tipe IV

menurut penyebab dan reaksi yang terjadi

Jenis Wkt Reaksi Sel Penyebab Dermatitis Kontak 48-

• Delay hipersensitiviti
• Reaksi 48 jam setelah pemaparan antigen

  72 jam Eczema Lymposit Makrofag, edema epidermis Epidermal (kimia organik, racun, logam berat dsb) Tuberkulin 48-

• – (tes Mantoux/tuberkulin)

  72 jam Indurasi lokal Lymposit Monosit Makrofag Intradermal (tuberkulin, lepromin dsb) Granuloma 21-

  28 hari Pengerasan Makrofag, epitheloid & giant sel, fibrosis Persisten antigen atau benda asing (tuberkulosis, leprosi) Positive tuberculin skin test. A Type IV hypersensitivity. (Courtesy of the CDC.)  uji adanya infeksi M. Tb pada anak

  Contoh Microbial  DTH

• Viruses (destructive skin rashes)
• – Smallpox
• – Campak atau cacar air.
• – Herpes simplex
• Fungi

   muncul karena imunodefisiensi

• – Candidiasis
• – Dermatomycosis

   destruksi PMN

• – Coccidioidomycosis

   resisten terhadap fagositosis

• – Histoplasmosis

• Parasites (enzim dari telur parasit bersarang di hati)

• – Leishmaniasis
• – Schistosomiasis

  Delayed type hypersensitivity (DTH) Klasifikasi tipe

respon imun DTH

terjadi melalui

aktivasi makrofag

dan Th1  menyebabkan kerusakan jaringan DTH dapat menyebabkan

infeksi kronis dan

memaparkan

beberapa antigen

  Penyebab Hypersensitivity lambat

• Reaksi hipersensitivitas Tipe Lambat adalah peristiwa fisiologis normal.
• Apa pun yang mengubah peristiwa normal dapat menyebabkan infeksi oportunistik ganda.
• Imunodefisiensi (bawaan atau diperoleh) dan agen imunosupresif dapat mengubah respon normal.

  Schistosomiasis

  Chronic pulmonary tuberculosis Sarcoidosis

  Crohn’s disease Borderline leprosy Some fungal diseases Summary Karakteristik Tipe1 (anafilaksis)

  

Tipe 2

(Sitotoksik)

Tipe 3 (imun Kompleks) Tipe 4 (Tipe lambat) Antibody IgE IgG, IgM IgG, IgM - Antigen Eksogen Permukaan

sel

Larut Organ dan jaringan Respon waktu 15-30 menit Menit-jam 3-8 jam 48-72 jam Tampak Weal. flare Lisis &

nekrosis

Eritema & edema Eritema & edema histologis Basofil & eosinofil antibody komplemen monocyt Transfer dengan antibodi antibodi antibodi Sel T contoh Alergi, asma, hay fever

  

Eritroblastosis

fetalis

Penyakit farmer lung Tubercullin test, poisoning granulome

  Drug reactions can be any Type of Hypersensitivity God bless you all Thank You

  Type I – Atopic hypersensitivities Presentasi Antigen Dendritic sel  Basofil & Eosinofil activate TH2 cells Produksi IgE class switching to IgE Mast cell tersensitasi IgE binding to Fc receptors Mast cell activation Degranulation secretion synthesis

  51