PENGARUH PUASA TERHADAP PROFIL FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN

  PENGARUH PUASA TERHADAP PROFIL FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN

  SKRIPSI Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

  Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S. Farm.) Program Studi Ilmu Farmasi

  Oleh: Sulistiawati

  NIM : 038114012

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2008

  PENGARUH PUASA TERHADAP PROFIL FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN

  SKRIPSI Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

  Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S. Farm.) Program Studi Ilmu Farmasi

  Oleh: Sulistiawati

  NIM : 038114012

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2008

  Persetujuan Skripsi

  PENGARUH PUASA TERHADAP PROFIL FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN

  Yang diajukan oleh: Sulistiawati

  NIM : 038114012 Telah disetujui oleh :

HALAMAN PERSEMBAHAN

  I g ra te fully d e d ic a te d this w o rk To m y Be lo ve d Fa m ily, To m y Alm a -m a te r a nd Frie nd s, To m y He a ve nly Fa the r fo r Yo ur g uid a nc e , Lo rd …

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

  Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma : Nama : Sulistiawati Nomor Mahasiswa : 038114012

  Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul : Pengaruh Puasa terhadap Profil Farmakokinetika Parasetamol pada Tikus Putih Jantan beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, mengalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya dalam bentuk pangkalan data, mendistribusikan secara terbatas, dan mempublikasikannya di Internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya maupun memberikan royalti kepada saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis.

  Demikian pernyataan ini yang saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di Yogyakarta Pada tanggal : 1 Februari 2008 Yang menyatakan ( Sulistiawati )

  PRAKATA

  Puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas berkat, kuasa dan mujizat-Nya yang sempurna sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Pengaruh Puasa terhadap Profil Farmakokinetika Parasetamol pada Tikus Putih Jantan”. Skripsi ini disusun untuk memenuhi salah syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.) pada Program Studi Farmasi di Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

  Penulisan skripsi ini tidak dapat terwujud tanpa bimbingan, bantuan, dukungan dan doa dari berbagai pihak. Maka pada kesempatan ini penulis hendak mengucapkan terima kasih kepada:

  1. Rita Suhadi, M. Si., Apt., selaku dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

  2. Drs. Mulyono, Apt., selaku dosen pembimbing yang telah meluangkan waktu dan tenaga untuk memberikan bimbingan, masukan, saran, pengajaran dan semangat yang selalu menginspirasi dalam penyusunan skripsi ini.

  3. Yosef Wijoyo, M. Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah berkenan menguji serta memberikan bimbingan, saran, masukan serta semangat bagi penulisan skripsi ini.

  4. Christine Patramurti, M. Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah berkenan menguji serta memberikan bimbingan, saran, masukan serta semangat bagi penulisan skripsi ini.

  5. Prof. Dr. Sudibyo Martono, M. S., Apt., yang telah berkenan meluangkan waktu untuk memberikan masukan, saran dan pengajaran yang sangat bermanfaat.

  6. Keluarga tercinta, papa-mama, kakak-kakak dan adikku, atas doa, dukungan, pengertian, semangat serta kasih yang selalu menyertaiku setiap saat.

  7. Agatha ‘Tata’ Devi Mirakel, atas persahabatan yang indah baik dalam suka dan duka, kesabaran serta kerjasamanya terutama dalam pengerjaan dan penyusunan skripsi ini.

  8. Yohana dan Yen-yen, sahabat- sahabatku terkasih yang selalu ada dan membantuku bertumbuh dalam iman.

  9. Bapak Heru, Bapak Parjiman, Bapak Kayat, Bapak Mukmin, Bapak Prapto, Bapak Parlan, dan Bapak Wagiran serta segenap karyawan yang telah memberikan bantuan dan semangat.

  10. Teman- teman seperjuangan di laboratorium: Fanny, Essy, Desy, Sisca, Angga, Surya, Gallaeh, Punto, Madya, Arian, Novi dan Tika untuk dukungan, bantuan, dan canda tawanya.

  11. Lanny, Jephi, Hartono dan mbak Vini yang telah memberikan banyak masukan, diskusi, dan dukungan yang sangat bermanfaat bagi penyusunan skripsi ini.

  12. Teman- teman seangkatan, khususnya kelas A: Dee-dee, Monchi, Raya, Marga, Dita, Adhy, dan Andi untuk kebersamaan kita yang menyenangkan selama masa perkuliahan.

  13. Sahabat- sahabat yang selalu menemani dalam langkah kedewasaanku dengan penuh kasih: Gerry, Herdian, Tirza, Astri, Alvin, dan Andrey.

  14. Semua pihak yang telah banyak membantu dan tidak dapat disebutkan satu- persatu disini.

  Atas semua bantuan yang telah diberikan, penulis mengucapkan banyak terimakasih. Penulis menyadari bahwa penulisan skripsi ini tidak terlepas dari kekurangan dan keterbatasan. Oleh sebab itu diharapkan saran dan kritik yang membangun demi penyempurnaan skripsi ini. Besar harapan penulis agar skripsi ini dapat berguna bagi perkembangan ilmu pengetahuan.

   Penulis

  PENGARUH PUASA TERHADAP PROFIL FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN

  

INTISARI

  Absorpsi obat dari saluran pencernaan dapat dipengaruhi oleh berbagai macam faktor. Salah satu faktor tersebut adalah kondisi saluran pencernaan. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perubahan profil farmakokinetika dari analgesik-antipiretik populer yaitu parasetamol bila dikonsumsi pada kondisi puasa.

  Penelitian ini termasuk jenis penelitian eksperimental murni, dengan rancangan acak lengkap pola searah. Sepuluh ekor tikus putih jantan galur Wistar digunakan sebagai hewan uji. Lima ekor tikus pertama sebagai kelompok kontrol dan sisanya sebagai kelompok perlakuan. Sebelum diberikan parasetamol, kelompok kontrol dipuasakan selama 18 jam, sedangkan kelompok perlakuan dipuasakan selama 6 jam dan ditambah 18 jam. Dosis parasetamol yaitu 300 mg/kgBB yang diberikan secara oral. Sampling darah diambil melalui vena lateralis ekor pada menit ke 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, dan 420.

  Kadar parasetamol ditetapkan menggunakan High Performance Liquid

  

Chromatography dengan metode penelitian Howie et. al. (1977) yang telah

  dimodifikasi oleh Wijoyo (2001). Hasil yang diperoleh diolah menggunakan program Stripe kemudian dianalisis dengan Paired Sampel T-test menggunakan program SPSS (taraf kepercayaan 95 %). Hasil penelitian menunjukkan terjadinya perubahan profil farmakokinetika parasetamol yang signifikan yaitu kenaikan k a (282,41 %), penurunan t maks (52,24 %), penurunan AUC (0- (16,66 %), kenaikan

  ∞) Vd ss (17,42 %), serta kenaikan Cl T (20,81 %).

  Kata kunci: puasa, profil farmakokinetika, parasetamol

  THE INFLUENCE OF FASTING ON PHARMACOKINETICS PROFILE OF PARACETAMOL

  IN WHITE MALE RATE

  

ABSTRACT

  Absorption of drug from the gastrointestinal tract can be affected by various factors. One of those factors is the condition of the gastrointestinal tract. This study was aimed to observed the pharmacokinetics profile of the popular analgesic-antipyretic drug, paracetamol, when taken under fasting condition.

  A pure experimental research conducted by a completely randomized design, analyzed by one way variance was used in this study. Ten white male Wistar strain rats were used. The first five rats were used as control group and the rests as experimental group. The control group was being fasted for 18 hours, while the experimental group was being fasted for 6 hours plus 18 hours, before the paracetamol given (dosage 300 mg/kgBW). Blood sampling was taken from the lateral vein of the rat’s tail and done at 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, and 420 minutes.

  Paracetamol concentrations were measured using High Performance Liquid Chromatography based on method by Howie et. al. (1997), modified by Wijoyo (2001). The results were analyzed using Stripe program and continued analyzed by SPSS program using Paired Sample T-test (95% confidence interval).

  The results showed significance increased of k a (282,41 %), decreased of t maks (52,24 %), decreased of AUC (0- ∞) (16,66 %), increased of Vd ss (17,42 %), and also increased of Cl (20,81 %).

  T Keywords: fasting, pharmacokinetics profile, paracetamol

  DAFTAR ISI

  HALAMAN JUDUL…………………………………………………......... ii HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING……………………………. iii HALAMAN PENGESAHAN………………………………………………. iv HALAMAN PERSEMBAHAN…………………………………………….. v PRAKATA………………………………………………………………….. vi PERNYATAAN KEASLIAN KARYA…………………………………….. ix

  INTISARI…………………………………………………………………… x

  

ABSTRACT ……………………………………………………………......... xi

  DAFTAR ISI……………………………………………………………........ xii DAFTAR TABEL………………………………………………………....... xvi DAFTAR GAMBAR……………………………………………………..... xviii DAFTAR LAMPIRAN…………………………………………………....... xxii BAB I. PENGANTAR……………………………………………………....

  1 A. Latar Belakang………………………………………………………. 1

  1. Permasalahan……………………………………………………. 3

  2. Keaslian penelitian……………………………………………… 3

  3. Manfaat penelitian………………………………………………. 4

  B. Tujuan Penelitian

  1. Tujuan Umum…………………………………………………… 4

  2. Tujuan Khusus………………………………………………….. 4

  BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA

  B. Fase Farmakokinetika………………………………………………. 6

  1. Absorpsi obat………………………………………………....... 6

  2. Disposisi obat………………………………………………….. 17 C. Prinsip Dasar Farmakokinetika…………………………………….

  21

  1. Definisi Farmakokinetika……………………………………… 21

  2. Analisis Farmakokinetika……………………………………… 22

  3. Parameter Farmakokinetika……………………………………. 29

  4. Strategi Penelitian Farmakokinetika……………………………

  35 D. Parasetamol…………………………………………………………

  38

  1. Definisi………………………………………………………… 39

  2. Aksi Farmakologis…………………………………………….. 40

  3. Farmakokinetika Parasetamol…………………………………. 40

  4. Metode Penetapan Kadar Parasetamol dalam Plasma…………

  43 E. Darah……………………………………………………………….

  47 F. Landasan Teori…………………………………………………….. 48

  G. Hipotesis……………………………………………………………

  49 BAB III. METODOLOGI PENELITIAN………………………………….

  50 A. Jenis dan Rancangan Penelitian…………………………………….. 50

  B Variabel Penelitian…………………………………………………. 50

  1. Variabel Utama………………………………………………….. 50

  2. Variabel Pengacau Terkendali……………………………………

  52 C. Bahan Penelitian……………………………………………………. 52

  D. Alat penelitian……………………………………………………… 53

  E. Jalan Penelitian……………………………………………………. 54 1. Validasi Metode Analisis……………………………………….

  54 2. Tahap Orientasi Dosis dan Jadwal Pengambilan Cuplikan……..

  56 3. Pengaruh Puasa terhadap Profil Farmakokinetika Parasetamol...

  57 F. Cara Analisis Hasil………………………………………………..

  59

  1. Cara Perhitungan Parameter Farmakokonetika…………………

  59 2. Analisis Statistik………………………………………………..

  59 BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN………………………………….

  60 A. Pengambilan Cuplikan Darah Tikus……………………………....

  60 B. Validasi Metode Analisis………………………………………….

  64

  1. Persamaan Kurva Baku Parasetamol……………………………

  68

  2. Penetapan Nilai Perolehan Kembali, Kesalahan Sistematik dan Kesalahan Acak…………………………………………….

  72

  3. Stabilitas Prasetamol……………………………………………. 74 C. Orientasi Dosis dan Jadwal Pengambilan Cuplikan……………….

  75

  1. Orientasi Dosis………………………………………………..... 75 2. Orientasi Jadwal Pengambilan Cuplikan……………………….

  76 D. Analisis Profil Farmakokinetika Parasetamol………………………

  78 1. Penentuan Model Kompartemen……………………………….

  82 2. Penentuan Orde Reaksi………………………………………....

  83

  3. Analisis Parameter Farmakokinetika……………………………

  84 BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN…………………………………..

  99 A Kesimpulan……………………………………………………….

  99 B. Saran………………………………………………………….......

  99 DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………. 100 LAMPIRAN……………………………………………………………… 104 BIOGRAFI PENULIS……………………………………………………. 142

  

DAFTAR TABEL

  Tabel I Karakteristik Model Satu Kompartemen Terbuka……………… 24 Tabel II Karakteristik Model Dua Kompartemen Terbuka……………… 26 Tabel III Ketergantungan Parameter Farmakokinetika Primer terhadap

  Beberapa Variabel Fisiologis…………………………………... 30 Tabel IV Perhitungan Parameter Farmakokinetika Model Dua Kompartemen Terbuka dengan Absorpsi Orde Pertama dan Eliminasi hanya dari Kompartemen Sentral- Pemberian Dosis Tunggal……………… 31 Tabel V Parameter Farmakokinetika Model Dua Kompartemen Terbuka 59 Tabel VI Data Persamaan Kurva Baku........................................................ 71 Tabel VII Nilai Perolehan Kembali, Kesalahan Sistematik, Kesalahan Acak dari Penetapan Kadar Parasetamol dalam Plasma secara HPLC-

  intraday ………………………………………………………….. 72

  Tabel VIII Nilai Perolehan Kembali, Kesalahan Sistematik, Kesalahan Acak dari Penetapan Kadar Parasetamol dalam Plasma secara HPLC-

  interday …………………………………………………………... 73

  Tabel IX Peruraian parasetamol dalam plasma setelah disimpan pada suhu C…………………………………………………………… 74

  Tabel X Data Kadar Parasetamol Plasma Tikus setelah Pemberian Parasetamol Oral Dosis 300 mg/kgBB (n=3)……………………. 78 Tabel XI Perhitungan analisis regresi dari Cp vs t dan log Cp vs t………... 84 Tabel XII Rata- rata Kadar Parasetamol dalam Plasma setelah Pemberian Parasetamol Oral Dosis 300 mg/kgBB pada Tikus Putih Jantan.... 85 Tabel XIII Pengaruh Puasa terhadap Profil Farmakokinetika Parasetamol

  Pada Tikus Putih Jantan setelah Pemberian Parasetamol Oral Dosis 300 mg/kgBB……………………………………............... 86

  Tabel XIV Contoh Perhitungan Kadar Larutan Parasetamol pada Penentuan Nilai Perolehan Kembali, Kesalahan Sistemik dan Kesalahan

  Acak (intraday dan interday)……………………………………. 105

  Tabel XVI Data Kontrol 2……………………………………………………109 Tabel XVII Data Kontrol 3…………………………………………………. 110 Tabel XVIII Data Kontrol 4……………………………………………......... 111 Tabel XIX Data Kontrol 5…………………………………………………. 112 Tabel XX Data Perlakuan 1………………………………………………. 113 Tabel XXI Data Perlakuan 2………………………………………………. 114 Tabel XXII Data Perlakuan 3………………………………………………. 115 Tabel XXIII Data Perlakuan 4………………………………………………. 116 Tabel XXIV Data Perlakuan 5………………………………………………. 117

  DAFTAR GAMBAR

  Gambar 1 Proses yang Terjadi dalam Organisme Setelah Pemberian Oral 5 Gambar 2 Faktor Pembatas Laju Pergerakan Obat Melintasi Membran, dari Darah ke Jaringan atau Sebaliknya………………………

  8 Gambar 3 Struktur Parasetamol (N-asetil-paraaminofenol)…………….. 39 Gambar 4 Metabolisme Parasetamol…………………………………….

  43 Gambar 5 Gambaran Denaturasi Protein………………………………..

  62 Gambar 6 Ionisasi Parasetamol dalam fase gerak……………………….

  66 Gambar 7 Gugus Kromofor dan Gugus Auksokrom Parasetamol………

  67 Gambar 8 Kromatogram blanko kurva baku……………………………

  69 Gambar 9 Kromatogram kurva baku pada konsentrasi 100 μg/ml…….. 69

  Gambar 10 Persamaan Kurva Baku Parasetamol dalam Plasma…………

  71 Gambar 11 Kurva Orientasi Dosis (Kadar Parasetamol dalam Plasma Lawan Waktu)……………………………………………….

  76 Gambar 12 Kromatogram kelompok kontrol pada menit ke-0…………..

  79 Gambar 13 Kromatogram kelompok kontrol pada menit ke-20…………

  79 Gambar 14 Kromatogram kelompok perlakuan pada menit ke-0………..

  80 Gambar 15 Kromatogram kelompok perlakuan pada menit ke-20………

  80 Gambar 16 Kurva hubungan kadar parasetamol dalam plasma vs waktu pada kontrol dan perlakuan yang pertama………………….. 118 Gambar 17 Kurva hubungan kadar parasetamol dalam plasma vs waktu pada kontrol dan perlakuan yang kedua……………………. 118 Gambar 18 Kurva hubungan kadar parasetamol dalam plasma vs waktu pada kontrol dan perlakuan yang ketiga……………………. 118 Gambar 19 Kurva hubungan kadar parasetamol dalam plasma vs waktu pada kontrol dan perlakuan yang keempat…………………. 119 Gambar 20 Kurva hubungan kadar parasetamol dalam plasma vs waktu pada kontrol dan perlakuan yang kelima……………………. 119 Gambar 21 Kurva hubungan ln kadar parasetamol dalam plasma vs waktu Gambar 22 Kurva hubungan ln kadar parasetamol dalam plasma vs waktu pada kontrol dan perlakuan yang kedua………………………. 120 Gambar 23 Kurva hubungan ln kadar parasetamol dalam plasma vs waktu pada kontrol dan perlakuan yang ketiga………………………. 120 Gambar 24 Kurva hubungan ln kadar parasetamol dalam plasma vs waktu pada kontrol dan perlakuan yang keempat……………………. 121 Gambar 25 Kurva hubungan ln kadar parasetamol dalam plasma vs waktu pada kontrol dan perlakuan yang kelima……………………... 121

DAFTAR LAMPIRAN

  Lampiran 1 Perhitungan untuk pembuatan kurva baku parasetamol………… 104 Lampiran 2 Contoh data dan perhitungan untuk pembuatan larutan parasetamol pada penentuan nilai perolehan kembali, kesalahan sistematik dan kesalahan acak (intraday dan interday) 105

  Lampiran 3 Contoh perhitungan dosis pada orientasi dosis………………… 106 Lampiran 4 Contoh perhitungan volume pemberian larutan parasetamol pada hewan uji………………………………………………… 106 Lampiran 5 Sertifikat parasetamol…………………………………………… 107 Lampiran 6 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Kontrol 1 108 Lampiran 7 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Kontrol 2 109 Lampiran 8 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Kontrol 3 110 Lampiran 9 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Kontrol 4 111 Lampiran 10 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Kontrol 5 112 Lampiran 11 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Perlakuan 1…………………………………………………….. 113 Lampiran 12 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Perlakuan 2…………………………………………………….. 114 Lampiran 13 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Perlakuan 3…………………………………………………….. 115 Lampiran 14 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Perlakuan 4……………………………………………………... 116 Lampiran 15 Hasil Pengolahan Data dengan Program Stripe untuk Perlakuan 5…………………………………………………….. 117 Lampiran 16 Kurva Kadar Parasetamol dalam Plasma (Cp vs t)…………… 118 Lampiran 17 Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma (ln Cp vs t)………. 120 Lampiran 18 Profil Farmakokinetika dari Masing- masing Kontrol dan

  Perlakuan……………………………………………………… 122 Lampiran 19 Contoh Perhitungan AUC dengan Menggunakan Aturan Lampiran 20 Kromatogram Blanko Kurva Baku …………………………… 126 Lampiran 21 Kromatogram Kurva Baku Kadar 7,5007

  μg/ml …………… 126 Lampiran 22 Kromatogram Kurva Baku Kadar 12,5010

  μg/ml………….. 127 Lampiran 23 Kromatogram Kurva Baku Kadar 25,0025

  μg/ml………….. 127 Lampiran 24 Kromatogram Kurva Baku Kadar 50,0050

  μg/ml………….. 128 Lampiran 25 Kromatogram Kurva Baku Kadar 75,0075

  μg/ml…………… 128 Lampiran 26 Kromatogram Kurva Baku Kadar 100,0100

  μg/ml…………. 129 Lampiran 27 Kromatogram Kurva Baku Kadar 150,0150

  μg/ml…………. 129 Lampiran 28 Kromatogram Kurva Baku Kadar 200,0200

  μg/ml…………. 130 Lampiran 29 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-0…………. 131 Lampiran 30 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-5…………. 131 Lampiran 31 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-10………… 132 Lampiran 32 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-20………… 132 Lampiran 33 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-30………… 133 Lampiran 34 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-45………… 133 Lampiran 35 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-60………… 134 Lampiran 36 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-90………… 134 Lampiran 37 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-120……….. 135 Lampiran 38 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-180……….. 135 Lampiran 39 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-240………. 136 Lampiran 40 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-300………. 136 Lampiran 41 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-360………. 137 Lampiran 42 Kromatogram dari Kelompok Kontrol menit ke-420………. 137 Lampiran 43 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-0………. 138 Lampiran 44 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-5………. 138 Lampiran 45 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-10……... 139 Lampiran 46 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-20……… 139 Lampiran 47 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-30……… 140 Lampiran 48 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-45……… 140 Lampiran 49 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-60……… 141 Lampiran 51 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-120……. 142 Lampiran 52 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-180……. 142 Lampiran 53 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-240……. 143 Lampiran 54 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-300……. 144 Lampiran 55 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-360……. 144 Lampiran 56 Kromatogram dari Kelompok Perlakuan menit ke-420……. 144 Lampiran 57 Contoh Hasil Analisis Statistik dengan menggunakan data k a ………………………………………………………. 145

BAB I PENGANTAR A. Latar Belakang Obat dalam arti luas diartikan sebagai setiap zat kimia yang dapat

  mempengaruhi proses hidup. Penggunaan obat telah menjadi kebutuhan bagi kita dalam kehidupan sehari- hari, baik untuk mengatasi sakit yang bersifat ringan maupun berat. Obat dapat digunakan dalam pengobatan suatu penyakit bila digunakan dengan dosis dan waktu yang tepat (Anief, 2000).

  Obat yang telah masuk ke dalam tubuh melalui berbagai rute pemberian akan mengalami berbagai proses di dalam tubuh sebelum akhirnya mencapai tempat aksi. Sehingga dapat dikatakan bahwa ketika kita mengkonsumsi suatu obat, selain obat memberikan pengaruhnya pada tubuh kita, demikian pula sebaliknya tubuh akan menentukan nasib dari obat tersebut di dalam tubuh.

  Salah satu keadaan atau situasi yang sering kita alami ketika mengkonsumsi obat adalah mengkonsumsinya dalam keadaan perut kosong.

  Keadaan perut kosong tersebut dapat terjadi misalnya pada saat kita berpuasa, baik untuk alasan medis atau keyakinan, maupun ketika kita sedang beraktivitas yang padat sehingga kita menjadi cenderung lupa makan. Terjadinya penurunan kadar gula dalam darah dapat menyebabkan rasa pusing atau sakit kepala.

  Penggunaan obat- obat pereda nyeri atau analgesik menjadi salah satu jawaban untuk mengatasi gangguan tersebut.

  Salah satu jenis obat adalah obat analgesik- antipiretik yang beredar luas

  ' ( " ) )

• ,!

  " % %

  " #

  "

• ,.!

  " " "

  /"0 % / *+, ! 1!

  "

  ' "

  ! / ! )

  )

  2 #

  3 % # '

  4 5 & 6 3 % # '

  4 7 8 $ $

  5 $ " 6 ' !

  5 6 / 8 $ $ $ " 6 $ !

  6:0 & ) 7 ' 5 & 6 # .!

  ! ! " !

  8

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA Sesuai dengan judul penelitian “Pengaruh Puasa terhadap Profil Farmakokinetika Parasetamol pada Tikus Putih Jantan”, maka dalam bab ini

  dilakukan penelaahan pustaka yang dapat mendukung analisis profil farmakokinetika yang diperoleh. Pustaka tersebut meliputi penjelasan mengenai nasib obat dalam tubuh, fase farmakokinetika, prinsip dasar farmakokinetika, parasetamol, darah, serta landasan teori dan hipotesis dalam penelitian ini.

A. Nasib Obat dalam Tubuh

  Kerja suatu obat merupakan hasil dari banyak sekali proses yang dapat dibagi menjadi tiga fase, yaitu fase farmasetika, fase farmakokinetika, dan fase farmakodinamika. Secara skematis gambar 1 menjelaskan ketiga fase tersebut.

  Penghancuran bentuk sediaan obat, Pemberian obat Pelarutan zat aktif Absorpsi

  Fase Cadangan Distribusi farmakodinamika Ekskresi

  Biotransformasi Gambar 1. Proses yang terjadi dalam organisme setelah pemberian oral (Mutschler, Fase farmasetika meliputi hancurnya bentuk sediaan obat dan melarutnya bahan obat, dimana kebanyakan digunakan bentuk sediaan obat padat. Dalam fase farmakokinetika terjadi proses invasi serta eliminasi. Proses invasi berarti pengambilan suatu bahan obat ke dalam organisme (meliputi absorpsi dan distribusi), sedangkan proses eliminasi berarti penurunan konsentrasi obat dalam organisme (meliputi biotransformasi dan ekskresi). Fase farmakodinamika merupakan interaksi obat- reseptor serta proses- proses yang terlibat dimana akhir dari efek farmakologi terjadi (Mutschler, 1991).

B. Fase Farmakokinetika

  Melalui berbagai cara pemberian, obat yang masuk ke dalam tubuh pada umumnya akan mengalami absorpsi, distribusi dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian, dengan atau tanpa biotransformasi, obat akan diekskresikan dari dalam tubuh (Setiawati, Bustami, dan Suyatna, 2002). Berbagai proses yang terjadi fase ini akan diuraikan sebagai berikut.

1. Absorpsi

  Jalur pemberian obat yang paling sering dilakukan adalah secara ekstravaskuler. Dengan demikian obat harus dapat diabsorpsi terlebih dahulu dari tempat pemberiannya untuk dapat memberikan efek sistemik (Rowland and Tozer, 1995).

  Absorpsi obat didefinisikan sebagai proses dimana obat utuh (tak berubah) dipindahkan dari tempat pemberian menuju ke sirkulasi sistemik (Rowland and Tozer, 1995).

  Meknisme absorpsi Absorpsi, seperti halnya distribusi dan eliminasi, pada dasarnya merupakan proses yang memerlukan gerakan melintasi membran agar dapat mencapai sikulasi sistemik. Sebagian besar obat melewati membran melalui mekanisme difusi pasif, yang berarti molekul bergerak searah gradien kadar (Rowland and Tozer, 1995). Disebut pasif karena dalam mekanisme ini tidak ada energi luar yang terlibat (Shargel, Wu-Pong, and Yu, 2005).

  Berdasarkan Hukum Fick tentang difusi, molekul obat berdifusi dari daerah dengan konsentrasi tinggi menuju ke daerah dengan konsentrasi yang lebih rendah.

  dQ DAK _{gt p} = − (1)

  C C ( ) dt h

  dimana dQ/dt = laju difusi A = luas permukaan membran D = koefisien difusi K = koefisien partisi obat pada membran h = tebal membran C gt – C = perbedaan antara konsentrasi p di saluran pencernaan dengan plasma

  Model Fluid-Mozaik yang diperkenalkan oleh Leonard dan Singer (1972), menggambarkan tentang struktur membran sel. Membran sel terdiri atas dua lapis lipid yang membentuk fase hidrofilik di kedua sisi membran dan fase hidrofobik diantaranya. Molekul- molekul protein yang tertanam di kedua sisi atau menembus membran berupa mosaik pada membran dan membentuk kanal

  (Mutschler, 1991; Setiawati dkk., 2002).

  Pada mekanisme difusi pasif, mula- mula obat harus berada dalam larutan air pada permukan membran sel, kemudian obat akan melintasi membran dengan melarut dalam lipid membran. Pada proses ini, obat bergerak dari sisi yang kadarnya lebih tinggi ke sisi yang lebih rendah. Setelah keadaan ekuilibrium (steady state) tercapai, kadar obat bentuk non-ion di kedua sisi membran akan sama (Setiawati dkk., 2002).

  Dalam keadaan normal, sistem biologis bersifat dinamis. Sehingga kadar obat di bagian dalam membran berkurang secara berkesinambungan karena selalu dibersihkan oleh darah. Terdapat dua faktor pembatas laju pergerakan obat melintasi membran, yang dapat dilihat pada gambar 2.

  

A. Perfusion-Rate Limitation B. Permeability-Rate Limitation

Darah Darah

  membran Jaringan

  Jaringan

  Gambar 2. Faktor pembatas laju pergerakan obat melintasi membran, dari darah ke jaringan atau sebaliknya (Rowland and Tozer, 1995)

  Ketika membran tidak menjadi sawar (barrier) bagi proses penetrasi obat, yaitu pada obat dengan kelarutan lipid tinggi, maka yang menjadi faktor pembatas laju adalah perfusi (perfusion-rate limitation). Pada kondisi ini gerakan molekul obat dibatasi oleh aliran darah. Obat dalam darah meninggalkan jaringan dalam keadaan ekuilibrium; darah dan jaringan dianggap satu (gambar 2.A). Sedangkan bila resistensi membran terhadap obat meningkat, karena bertambahnya ketebalan membran atau kepolaran obat, maka permeabilitas menjadi faktor pembatas (permeability-rate limitation). Pada kondisi ini keadaan ekuilibrium tidak tercapai saat darah meninggalkan jaringan; darah dan jaringan dianggap sebagai kompartemen yang berbeda (gambar 2.B) (Rowland and Tozer, 1995). Faktor- faktor yang mempengaruhi absorpsi

  Keefektifan absorpsi suatu obat dipengaruhi oleh berbagai faktor yang dapat dikelompokkan menjadi dua, yaitu faktor mekanis dan faktor fisiologis.

  a. Faktor mekanis yang meliputi ketiga hal berikut.

  1) Rute dan cara pemberian Setiap rute dan cara pemberian memiliki keuntungan dan kelebihan masing- masing. Pemberian obat secara oral adalah cara pemberian yang paling banyak dilakukan, karena cara ini mudah, murah dan aman (Shargel et al., 2005). Kerugiannya meliputi onset yang relatif lambat, beberapa obat mungkin dapat mengiritasi lambung, kemungkinan absorpsi yang tidak teratur dan destruksi obat- obat tertentu oleh enzim dan sekresi saluran pencernaan (York, 1990).

  Ketika obat diberikan secara oral, pada obat- obat tertentu sebagian akan melewati vena porta hepatika dan mengalami metabolisme oleh enzim di hati pada lintasan pertamanya. Fenomena inilah yang disebut sebagai efek lintas pertama (Setiawati dkk, 2002).

  Bila dibandingkan dengan pemberian secara intravena, maka nilai AUC (area under the curve) oral lebih kecil dari AUC intravena.

  (Wagner, 1975). 2) Efek bentuk sediaan obat

  Bentuk sediaan dari suatu obat (misal tablet atau kapsul) merupakan sistem penghantar obat, dimana hampir semua yang terjadi pada sistem akan berpengaruh pada laju obat untuk mencapai sirkulasi, serta pada rasio jumlah obat yang mencapai sirkulasi dengan yang tertera pada label (Wagner, 1975)

  Bentuk sediaan obat meliputi keadaan fisik obat (ukuran partikel, bentuk kristal/ bubuk) serta eksipien (zat pengisi, zat pengikat, zat pelicin, dan zat penyalut) yang digunakan. Bentuk sediaan obat akan menentukan laju disintegrasi dan disolusi obat, lebih lanjut akan menentukan absorpsi dari obat yang tersebut (Setiawati dkk., 2002).

  3) Dosis dan aturan dosis Setiap pasien idealnya mempunyai dosis dan aturan dosis untuk dirinya sendiri. Dosis suatu obat hendaknya dapat menjamin tercapainya efek terapetik yang diinginkan tanpa menimbulkan efek toksik (Setiawati dkk., 2002). Dosis dan aturan dosis akan mempengaruhi biavailabilitas dari suatu obat, yaitu pada C maks dan AUC yang dihasilkan (Shargel, et al., 2005).

  b. Faktor fisiologis yang meliputi keempat hal berikut.

  Obat yang diberikan melalui rute enteral dengan tujuan absorpsi sistemik dapat dipengaruhi oleh anatomi, fungsi fisiologis, serta isi saluran pencernaan. Lebih lanjut, faktor mekanis dari obat terkait juga berpengaruh terhadap absorpsi dari saluran pencernaan (Shargel et al., 2005).

  1) Komponen dan sifat dari cairan pencernaan

  Agar dapat diserap dari saluran cerna, obat harus melarut dalam cairan pencernaan. Sifat- sifat serta komponen dari cairan pencernaan tersebut dapat mempengaruhi absorpsi obat ke dalam darah dengan cara mengubah laju pelarutan obat terkait (Bear dkk, 1972, cit.

  Donatus, 2005). pH cairan pencernaan, garam empedu, enzim serta mucin merupakan empat hal yang penting dalam hal ini (Mayersohn, 2002).

  Sebagian besar obat adalah asam lemah atau basa lemah, karena pH mempengaruhi kelarutan beberapa senyawa, maka laju disolusi dari suatu bentuk sediaan (khususnya tablet dan kapsul) akan tergantung pada pH. Obat asam akan terdisolusi dengan baik pada lingkungan yang basa (usus), demikian pula sebaliknya untuk obat basa akan terdisolusi lebih baik pada lingkungan yang asam (lambung). Karena disolusi merupakan langkah awal dari absorpsi, dan disolusi dipengaruhi oleh pH maka pH cairan saluran pencernaan berperan penting dalam proses absorpsi obat (Mayersohn, 2002).

  Jumlah obat asam lemah dan basa lemah yang terionisasi dalam cairan pencernaan atau darah dapat dihitung dengan persamaan

• _- Henderson- Hasselbach (Proudfoot, 1990).

  [A ]

• Untuk obat asam lemah: log = pH pKa

   (2)

  [ BH] Untuk obat basa lemah: pH - pKa = log (3)

• [B ]
• dimana [A ] = konsentrasi ion asam

  [HA] = konsentrasi molekul asam

• [B ] = konsentrasi ion basa