Peran Polimorfisme Nukleotida Tunggal Gen Interleukin (IL-6) pada kejadian psoriasis vulgaris di Sumatera Utara
1
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Psoriasis adalah suatu penyakit inflamasi kulit bersifat kronis residif, dapat
mengenai semua umur yang ditandai dengan plak kemerahan yang ditutupi oleh
sisik yang tebal berwarna putih keperakan dan berbatas tegas. Umumnya lesi
psoriasis terdistribusi secara simetris dengan predileksi terutama di daerah siku
dan lutut, kulit kepala, lumbosakral, bokong dan genitalia . 1-3
Prevalensi psoriasis sangat bervarisi di beberapa negara, diperkirakan di
dunia berkisar antara 1% sampai dengan 3% jumlah penduduk. Insiden di
Amerika Serikat sebesar 2-2,6%, di Eropa Tengah sekitar 1,5%.3 Selama periode
2000 sampai 2002 ditemukan 338 pasien psoriasis (2,39%) di Poliklinik Penyakit
Kulit dan Kelamin Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM), Jakarta.4
Penyakit ini biasanya dimulai pada usia 10-30 tahun yang memiliki resiko yang
sama untuk laki-laki dan perempuan. Jika timbul awalnya pada usia kurang dari
15 tahun, biasanya terdapat riwayat psoriasis dalam keluarga. 5 Berdasarkan data
rekam medik Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan (RSUP-HAM)
periode Januari hingga Desember 2015 adalah total 3.021 orang yang datang
berobat ke Poliklinik Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin, sebanyak 89 pasien
diantaranya didiagnosis sebagai psoriasis vulgaris. Dari jumlah tersebut 31 pasien
(34,9%) berjenis kelamin laki-laki dan 58 pasien (65,1%) berjenis kelamin
perempuan.6
Prevalensi penyakit ini di Indonesia belum terdata secara jelas,
namun insidensi di Asia sendiri dikatakan cenderung rendah (0,4%).5
1
Universitas Sumatera Utara
2
Psoriasis dikatakan sebagai penyakit multifaktorial dan multi sistem,
karena melibatkan banyak sistem dan organ, semua faktor tersebut saling terkait.
Pada kulit normal, sel basal di stratum basalis membelah diri, bergerak keatas
secara teratur sampai menjadi stratum korneum sekitar 28 hari, kemudian lapisan
keratin dipermukaan kulit dilepaskan serta digantikan yang baru. Namun pada
psoriasis, proses tersebut hanya berlangsung beberapa hari sehingga terbentuk
skuama tebal, berlapis-lapis serta berwarna keperakan.7 Penyebab yang pasti
psoriasis belum diketahui dengan pasti, namun, banyak faktor predisposisi yang
memegang peran penting seperti predisposisi genetik dan kelainan imunologis. 8
Patogenesis psoriasis merupakan suatu mekanime kompleks dan sampai
saat ini patogenesis utama dari psoriasis masih belum diketahui. Adapun ekspresi
yang berlebihan dari pemeriksaan serum darah terhadap beberapa sitokin
inflamasi kulit khususnya sitokin tipe 1 seperti interleukin (IL)-2, IL-6, IL-12,
interferon (IFN)- dan tumor necrosis factor (TNF)-α, diduga bertanggung jawab
dalam memulai, mempertahankan dan memunculkan kembali lesi kulit.
Sebaliknya, didapati penurunan ekspresi dari sitokin anti inflamasi seperti IL-1,
IL-4 dan IL-10 dapat mempengaruhi gangguan kemampuan regulasi dan bertolak
belakang pada sistem imun dalam psoriasis. 9-11
Psoriasis merupakan kelainan yang kompleks yang tidak hanya
dipengaruhi
kerentanan genetik tetapi juga faktor pencetus dari lingkungan.
Faktor genetik merupakan faktor yang sangat berperan dalam etiologi psoriasis
dan telah banyak penelitian membuktikan bahwa banyak gen yang terlibat dalam
psoriasis. Saat ini sudah diidentifikasi terdapat 12 kerentanan lokus (posisi gen
pada kromosom) yaitu Psoriasis Suspectibility Locus (PSORS) 1 sampai 12.
Universitas Sumatera Utara
3
Namun yang memiliki angka kerentanan yang tinggi hanya lokus PSORS 1. 3
Kelainan faktor genetik pada psoriasis dapat dikaitkan dengan
polimorfisme nukleotida tunggal yang merupakan salah satu bentuk variasi
genetik yang menunjukkan perbedaan rangkaian basa nukleotida tunggal
(Timin(T)- Guanin(G)- Arginin(A)- Citocyn(C)) pada susunan rangkaian basa
DNA (Deoxyribonucleic acid) yang berkorelasi dengan penyakit.12
Psoriasis mengekspresikan berbagai macam sitokin proinflamasi seperti
interleukin (IL), Tumor necrosis factor (TNF), dan interferon-
(IFN-
).13
Interferon- sangat penting terutama pada fase awal psoriasis dihasilkan oleh sel
Th1, meningkatkan migrasi sel radang dan meregulasi berbagai macam sitokin
proinflamasi lain seperti IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, TNF, Sitokin ini juga
memiliki
fungsi
menghambat
apoptosis
dan
meningkatkan
proliferasi
keratinosit.14 Adapun salah satu ekspresi dari IL-6 dari pemeriksaan serum darah
terlibat dalam patogenesis berbagai penyakit inflamasi kronis dan autoimun
termasuk psoriasis. 15-17
Gen IL-6 rs 1800795 pada manusia berlokasi di lengan pendek kromosom
7. Pada regio promoter (urutan DNA) IL-6 terdapat empat polimorfisme yaitu
pada posisi -597 (G/A), -572 (G/C), -373 (A/G) dan -174 (G/C). Polimorfisme 174 (G/C) berpengaruh pada produksi IL-6: G pada posisi 174 (transisi C ke G
pada posisi – 174) menentukan peningkatan produksi IL-6, sedangkan C pada
posisi 174 (transisi G ke C pada posisi – 174) akan menurunkan produksi IL-6.1820,22
Arican dkk meneliti tentang hubungan kadar serum TNF- α, IFN- , IL-6,
IL-8, IL-12, IL-17 dan IL-18 yang dikaitkan dengan keparahan psoriasis pada
Universitas Sumatera Utara
4
populasi orang Turki. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kadar serum TNFα, IFN- , IL-6, IL-8, IL-12, IL-17 dan IL-18 meningkat secara signifikan pada
pasien psoriasis dibandingkan kontrol (sehat). Peningkatan kadar serum IFN-
,
IL-12 dan IL-18 secara klinis mempunyai hubungan yang signifikan dengan
keparahan dan aktivitas penyakit psoriasis. 15
Pada populasi di Indonesia, alel G merupakan bagian terbesar dari
populasi. Transisi alel C lebih banyak dibandingkan G, pada IL-6 promoter (174)
menggambarkan tingkat produksi IL- 6 serum yang tinggi. Berdasarkan
prevalensi alel varian tersebut diasumsikan bahwa sebagian besar populasi
Indonesia umumnya high producers untuk IL-6 dan low producers untuk IL-10,
IL-1r dan TNF-α. Fenomena ini berhubungan dengan kelainan klinis yang terjadi
dimana pada varian Asia, psoriasis sering muncul sebagai small plaque psoriasis
dan pada varian Eropa sebagai large plaque psoriasis. Namun demikian penyebab
fenomena ini belum diketahui secara pasti.21
Baran et al. dalam penelitiannya membandingkan polimorfisme gen IL-6
dan IL-10 dengan psoriasis vulgaris pada populasi Polandia menemukan bahwa
tidak terdapat hubungan signifikan.22
Balding et al. mempublikasikan penelitiannya yang berkaitan dengan
polimorfisme gen untuk beberapa sitokin, yang salah satunya adalah IL-6 dan
tidak menemukan perbedaan yang signifikan pada polimorfisme sitokin IL-6 pada
pasien psoriasis artritis.23
Hasil penelitian Boca et al. dalam mencari polimorfisme gen IL-6 rs
1800795 menunjukkan hubungan yang signifikan terhadap pasien psoriasis dan
kontrol, yang
berkaitan dengan IL-6 sebagai sebuah penanda resiko untuk
Universitas Sumatera Utara
5
psoriasis. 24
Polimorfisme gen sitokin IL-6 rs 1800795 dari aksis IL23/Th17
dihubungkan dengan penyakit psoriasis yang menekankan keterlibatan Th17,
merupakan bagian dari sel T-helper.24 IL-6 menyebabkan aktivitas sel Treg
menurun hal ini menunjukkan bahwa lesi psoriasis dipengaruhi oleh IL-6.25 Salah
satu sub populasi sel CD4+ adalah Th17 yang terbukti berperan penting dalam
psoriasis, diferensiasi dari sel ini mengubah faktor pertumbuhan dan IL-6.26
Settin et al.dalam penelitiannya terhadap ras Egypt menyebutkan bahwa
IL-6 memiliki peran yang penting dalam patofisiologi psoriasis. Sebuah
polimorfisme gen IL-6 pada region 5’ terletak pada kromosom 7 posisi-174
dilaporkan bahwa terjadi peningkatan serum dan berhubungan dengan gangguan
imunitas tubuh dan proses peradangan.27
Dari paparan diatas maka disimpulkan penelitian mengenai peran
polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kejadian psoriasis vulgaris belum
menunjukkan hasil yang konsisten. Penelitian biologi molekuler mengenai peran
polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kejadian psoriasis vulgaris belum
pernah dilakukan di Indonesia, maka peneliti berminat untuk melakukan
penelitian.
1.2. Rumusan Masalah
Bagaimana peran polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kejadian
psoriasis vulgaris dibandingkan kontrol.
Universitas Sumatera Utara
6
1.3. Hipotesis
Dijumpai peran polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kejadian
psoriasis vulgaris dibandingkan kontrol.
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
Menganalisis peran polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada
kejadian psoriasis vulgaris.
1.4.2.
Tujuan Khusus
1. Mengetahui distribusi polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada
psoriasis vulgaris.
2. Mengetahui distribusi polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kontrol.
1.5 .
Manfaat Penelitian
1.5.1. Bidang Akademik atau Ilmiah
Menambah pemahaman peran polimorfisme nukleotida tunggal gen ILpada kejadian psoriasis vulgaris.
1.5.2. Pengembangan Penelitian
Sebagai masukan teori bagi penelitian psoriasis vulgaris selanjutnya
khususnya dalam bidang genetik.
1.5.3. Pelayanan Masyarakat
Memberikan masukan kepada masyarakat tentang pengobatan selanjutnya.
Universitas Sumatera Utara
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Psoriasis adalah suatu penyakit inflamasi kulit bersifat kronis residif, dapat
mengenai semua umur yang ditandai dengan plak kemerahan yang ditutupi oleh
sisik yang tebal berwarna putih keperakan dan berbatas tegas. Umumnya lesi
psoriasis terdistribusi secara simetris dengan predileksi terutama di daerah siku
dan lutut, kulit kepala, lumbosakral, bokong dan genitalia . 1-3
Prevalensi psoriasis sangat bervarisi di beberapa negara, diperkirakan di
dunia berkisar antara 1% sampai dengan 3% jumlah penduduk. Insiden di
Amerika Serikat sebesar 2-2,6%, di Eropa Tengah sekitar 1,5%.3 Selama periode
2000 sampai 2002 ditemukan 338 pasien psoriasis (2,39%) di Poliklinik Penyakit
Kulit dan Kelamin Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM), Jakarta.4
Penyakit ini biasanya dimulai pada usia 10-30 tahun yang memiliki resiko yang
sama untuk laki-laki dan perempuan. Jika timbul awalnya pada usia kurang dari
15 tahun, biasanya terdapat riwayat psoriasis dalam keluarga. 5 Berdasarkan data
rekam medik Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan (RSUP-HAM)
periode Januari hingga Desember 2015 adalah total 3.021 orang yang datang
berobat ke Poliklinik Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin, sebanyak 89 pasien
diantaranya didiagnosis sebagai psoriasis vulgaris. Dari jumlah tersebut 31 pasien
(34,9%) berjenis kelamin laki-laki dan 58 pasien (65,1%) berjenis kelamin
perempuan.6
Prevalensi penyakit ini di Indonesia belum terdata secara jelas,
namun insidensi di Asia sendiri dikatakan cenderung rendah (0,4%).5
1
Universitas Sumatera Utara
2
Psoriasis dikatakan sebagai penyakit multifaktorial dan multi sistem,
karena melibatkan banyak sistem dan organ, semua faktor tersebut saling terkait.
Pada kulit normal, sel basal di stratum basalis membelah diri, bergerak keatas
secara teratur sampai menjadi stratum korneum sekitar 28 hari, kemudian lapisan
keratin dipermukaan kulit dilepaskan serta digantikan yang baru. Namun pada
psoriasis, proses tersebut hanya berlangsung beberapa hari sehingga terbentuk
skuama tebal, berlapis-lapis serta berwarna keperakan.7 Penyebab yang pasti
psoriasis belum diketahui dengan pasti, namun, banyak faktor predisposisi yang
memegang peran penting seperti predisposisi genetik dan kelainan imunologis. 8
Patogenesis psoriasis merupakan suatu mekanime kompleks dan sampai
saat ini patogenesis utama dari psoriasis masih belum diketahui. Adapun ekspresi
yang berlebihan dari pemeriksaan serum darah terhadap beberapa sitokin
inflamasi kulit khususnya sitokin tipe 1 seperti interleukin (IL)-2, IL-6, IL-12,
interferon (IFN)- dan tumor necrosis factor (TNF)-α, diduga bertanggung jawab
dalam memulai, mempertahankan dan memunculkan kembali lesi kulit.
Sebaliknya, didapati penurunan ekspresi dari sitokin anti inflamasi seperti IL-1,
IL-4 dan IL-10 dapat mempengaruhi gangguan kemampuan regulasi dan bertolak
belakang pada sistem imun dalam psoriasis. 9-11
Psoriasis merupakan kelainan yang kompleks yang tidak hanya
dipengaruhi
kerentanan genetik tetapi juga faktor pencetus dari lingkungan.
Faktor genetik merupakan faktor yang sangat berperan dalam etiologi psoriasis
dan telah banyak penelitian membuktikan bahwa banyak gen yang terlibat dalam
psoriasis. Saat ini sudah diidentifikasi terdapat 12 kerentanan lokus (posisi gen
pada kromosom) yaitu Psoriasis Suspectibility Locus (PSORS) 1 sampai 12.
Universitas Sumatera Utara
3
Namun yang memiliki angka kerentanan yang tinggi hanya lokus PSORS 1. 3
Kelainan faktor genetik pada psoriasis dapat dikaitkan dengan
polimorfisme nukleotida tunggal yang merupakan salah satu bentuk variasi
genetik yang menunjukkan perbedaan rangkaian basa nukleotida tunggal
(Timin(T)- Guanin(G)- Arginin(A)- Citocyn(C)) pada susunan rangkaian basa
DNA (Deoxyribonucleic acid) yang berkorelasi dengan penyakit.12
Psoriasis mengekspresikan berbagai macam sitokin proinflamasi seperti
interleukin (IL), Tumor necrosis factor (TNF), dan interferon-
(IFN-
).13
Interferon- sangat penting terutama pada fase awal psoriasis dihasilkan oleh sel
Th1, meningkatkan migrasi sel radang dan meregulasi berbagai macam sitokin
proinflamasi lain seperti IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, TNF, Sitokin ini juga
memiliki
fungsi
menghambat
apoptosis
dan
meningkatkan
proliferasi
keratinosit.14 Adapun salah satu ekspresi dari IL-6 dari pemeriksaan serum darah
terlibat dalam patogenesis berbagai penyakit inflamasi kronis dan autoimun
termasuk psoriasis. 15-17
Gen IL-6 rs 1800795 pada manusia berlokasi di lengan pendek kromosom
7. Pada regio promoter (urutan DNA) IL-6 terdapat empat polimorfisme yaitu
pada posisi -597 (G/A), -572 (G/C), -373 (A/G) dan -174 (G/C). Polimorfisme 174 (G/C) berpengaruh pada produksi IL-6: G pada posisi 174 (transisi C ke G
pada posisi – 174) menentukan peningkatan produksi IL-6, sedangkan C pada
posisi 174 (transisi G ke C pada posisi – 174) akan menurunkan produksi IL-6.1820,22
Arican dkk meneliti tentang hubungan kadar serum TNF- α, IFN- , IL-6,
IL-8, IL-12, IL-17 dan IL-18 yang dikaitkan dengan keparahan psoriasis pada
Universitas Sumatera Utara
4
populasi orang Turki. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kadar serum TNFα, IFN- , IL-6, IL-8, IL-12, IL-17 dan IL-18 meningkat secara signifikan pada
pasien psoriasis dibandingkan kontrol (sehat). Peningkatan kadar serum IFN-
,
IL-12 dan IL-18 secara klinis mempunyai hubungan yang signifikan dengan
keparahan dan aktivitas penyakit psoriasis. 15
Pada populasi di Indonesia, alel G merupakan bagian terbesar dari
populasi. Transisi alel C lebih banyak dibandingkan G, pada IL-6 promoter (174)
menggambarkan tingkat produksi IL- 6 serum yang tinggi. Berdasarkan
prevalensi alel varian tersebut diasumsikan bahwa sebagian besar populasi
Indonesia umumnya high producers untuk IL-6 dan low producers untuk IL-10,
IL-1r dan TNF-α. Fenomena ini berhubungan dengan kelainan klinis yang terjadi
dimana pada varian Asia, psoriasis sering muncul sebagai small plaque psoriasis
dan pada varian Eropa sebagai large plaque psoriasis. Namun demikian penyebab
fenomena ini belum diketahui secara pasti.21
Baran et al. dalam penelitiannya membandingkan polimorfisme gen IL-6
dan IL-10 dengan psoriasis vulgaris pada populasi Polandia menemukan bahwa
tidak terdapat hubungan signifikan.22
Balding et al. mempublikasikan penelitiannya yang berkaitan dengan
polimorfisme gen untuk beberapa sitokin, yang salah satunya adalah IL-6 dan
tidak menemukan perbedaan yang signifikan pada polimorfisme sitokin IL-6 pada
pasien psoriasis artritis.23
Hasil penelitian Boca et al. dalam mencari polimorfisme gen IL-6 rs
1800795 menunjukkan hubungan yang signifikan terhadap pasien psoriasis dan
kontrol, yang
berkaitan dengan IL-6 sebagai sebuah penanda resiko untuk
Universitas Sumatera Utara
5
psoriasis. 24
Polimorfisme gen sitokin IL-6 rs 1800795 dari aksis IL23/Th17
dihubungkan dengan penyakit psoriasis yang menekankan keterlibatan Th17,
merupakan bagian dari sel T-helper.24 IL-6 menyebabkan aktivitas sel Treg
menurun hal ini menunjukkan bahwa lesi psoriasis dipengaruhi oleh IL-6.25 Salah
satu sub populasi sel CD4+ adalah Th17 yang terbukti berperan penting dalam
psoriasis, diferensiasi dari sel ini mengubah faktor pertumbuhan dan IL-6.26
Settin et al.dalam penelitiannya terhadap ras Egypt menyebutkan bahwa
IL-6 memiliki peran yang penting dalam patofisiologi psoriasis. Sebuah
polimorfisme gen IL-6 pada region 5’ terletak pada kromosom 7 posisi-174
dilaporkan bahwa terjadi peningkatan serum dan berhubungan dengan gangguan
imunitas tubuh dan proses peradangan.27
Dari paparan diatas maka disimpulkan penelitian mengenai peran
polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kejadian psoriasis vulgaris belum
menunjukkan hasil yang konsisten. Penelitian biologi molekuler mengenai peran
polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kejadian psoriasis vulgaris belum
pernah dilakukan di Indonesia, maka peneliti berminat untuk melakukan
penelitian.
1.2. Rumusan Masalah
Bagaimana peran polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kejadian
psoriasis vulgaris dibandingkan kontrol.
Universitas Sumatera Utara
6
1.3. Hipotesis
Dijumpai peran polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kejadian
psoriasis vulgaris dibandingkan kontrol.
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
Menganalisis peran polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada
kejadian psoriasis vulgaris.
1.4.2.
Tujuan Khusus
1. Mengetahui distribusi polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada
psoriasis vulgaris.
2. Mengetahui distribusi polimorfisme nukleotida tunggal gen IL-6 pada kontrol.
1.5 .
Manfaat Penelitian
1.5.1. Bidang Akademik atau Ilmiah
Menambah pemahaman peran polimorfisme nukleotida tunggal gen ILpada kejadian psoriasis vulgaris.
1.5.2. Pengembangan Penelitian
Sebagai masukan teori bagi penelitian psoriasis vulgaris selanjutnya
khususnya dalam bidang genetik.
1.5.3. Pelayanan Masyarakat
Memberikan masukan kepada masyarakat tentang pengobatan selanjutnya.
Universitas Sumatera Utara