Jalur dopamine nigrostriatal dan efek sa
1. Jalur dopamine nigrostriatal dan efek samping obat ?
Ada 4 jalur utama dopamine.
a) Jalur mesolimbik memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel didaerah
ventral tegmental batang otak terminal akson daerah limbic seperti nucleus
acumben. Jalur ini di duga sangat berperan terhadap perilaku emosional,
khususnya halusinasi audiotorik dan delusi. Hiperaktivitas dari jalur ini
secara hipotesis diduga berperan penting terhadap timbulnya gejala positif
psikosis.
b) Jalur mesokortikal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel ke
daerah ventral tegmental batang otak (berdekatan dengan badan sel
mesolimnbic) kedaerah korteks cerebri. Gangguan pada jalur ini di duga
berperan terhadap timbulnya gangguan kognitif dan timbulnya gangguan
gejala negative psikosis.
c) Jalur nigrostriatal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel
substansia nigra batang otak yang menuju ke ganglia basal atau striatum.
Jalur ini merupakan bagian dari ekstrapiramidal yang berfungsi
mengontrol gerakan motorik. Gangguan ini menyebabkan pergerakan
seperti penyakit Parkinson.
d) Jalur taberoinfindibular menghubungkan nucleus arkuatus dab neuron
preifentikuler ke hipotalamus dan pituitary posterior. Dopamine yang
dirilis oleh neuron-neuron ini secara fisiologis menghambat sekresi
prolactin.
Nigrostriatal dopamin pathways.
o Jalur yang bertanggung jawab dalam gerakan motorik. Diblokir oleh
neuroleptik, menyebabkan efek samping ekstrapiramidal.
o Penurunan
dopamin
pada
nigrostriatal
dopamine
pathways
dapat
menyebabkan gangguan pergerakan seprti yang ditemukan pada penyakit
Parkinson, yaitu rigiditas, akinesia, atau bradikinesia (pergerakan berkurang
atau pergerakan melambat) dan tremor.
o Penurunan dopamine di daerah basal ganglia dapat menyebabkan akatisia ( a
tipe of restlessness) dan distonia (twisting movement/pergerakan kaku)
khususnya pada bagian wajah dan leher.
o Gangguan pergerakan dapat juga diakibat oleh blockade reseptor D2 oleh
obat yang bekerja pada reseptor tersebut, seperti halnya pada obat-obat
antipsikotik generasi pertama contohnya antara lain haloperidol.
o Hiperaktivitas atau peningkatan dopamin pada nigrostriatal dopamine
pathways mendasari terjadinya gangguan pergerakan hiperkinetik seperti
chorea, dyskinesia dan tics.
o Terjadinya blockade yang lama pada reseptor D2 di nigrostriatal dopamine
pathways menyebabkan timbulnya gangguan pergerakan seperti tardive
dyskinesia.
2.
Hubungan depresi dengan gangguan tidur ?
A. Peranan neurotransmitter terhadap gangguan tidur
Keadaan jaga atau bangun sangat dipengaruhi oleh sistim ARAS (Ascending
Reticulary Activity System). Bila aktifitas ARAS ini meningkat orang tersebut
dalam keadaan tidur. Aktifitas ARAS menurun, orang tersebut akan dalam
keadaan tidur. Aktifitas ARAS ini sangat dipengaruhi oleh aktifitas
neurotransmiter seperti sistem serotoninergik, noradrenergik, kholonergik,
histaminergik.
·
Sistem serotonergik
Hasil serotonergik sangat dipengaruhi oleh hasil metabolisma asam amino
trypthopan. Dengan bertambahnya jumlah tryptopan, maka jumlah serotonin
yang terbentuk juga meningkat akan menyebabkan keadaan mengantuk/tidur.
Bila serotonin dari tryptopan terhambat pembentukannya, maka terjadi
keadaan tidak bisa tidur/jaga. Menurut beberapa peneliti lokasi yang
terbanyak sistem serotogenik ini terletak pada nukleus raphe dorsalis di
batang otak, yang mana terdapat hubungan aktifitas serotonis dinukleus raphe
dorsalis dengan tidur REM.
·
Sistem Adrenergik
Neuron-neuron yang terbanyak mengandung norepineprin terletak di
badan sel nukleus cereleus di batang otak. Kerusakan sel neuron pada lokus
cereleus sangat mempengaruhi penurunan atau hilangnya REM tidur. Obatobatan yang mempengaruhi peningkatan aktifitas neuron noradrenergik akan
menyebabkan penurunan yang jelas pada tidur REM dan peningkatan
keadaan jaga.
·
Sistem Kholinergik
Sitaram et al (1976) membuktikan dengan pemberian prostigimin intra
vena dapat mempengaruhi episode tidur REM. Stimulasi jalur kholihergik ini,
mengakibatkan aktifitas gambaran EEG seperti dalam keadaan jaga.
Gangguan aktifitas kholinergik sentral yang berhubungan dengan perubahan
tidur ini terlihat pada orang depresi, sehingga terjadi pemendekan latensi tidur
REM. Pada obat antikolinergik (scopolamine) yang menghambat pengeluaran
kholinergik dari lokus sereleus maka tamapk gangguan pada fase awal dan
penurunan REM.
·
Sistem histaminergik
Pengaruh histamin sangat sedikit mempengaruhi tidur
·
Sistem hormon
Pengaruh hormon terhadap siklus tidur dipengaruhi oleh beberapa
hormon seperti ACTH, GH, TSH, dan LH. Hormon hormon ini masingmasing disekresi secara teratur oleh kelenjar pituitary anterior melalui
hipotalamus patway. Sistem ini secara teratur mempengaruhi pengeluaran
neurotransmiter norepinefrin, dopamin, serotonin yang bertugas mengatur
mekanisme tidur dan bangun.
B.
Gangguan tidur pada pasien depresi disebabkan oleh Serotonin dan
Norepinefrin
Serotonin
Neuron serotonergik berproyeksi dari nukleus rafe dorsalis batang otak ke
korteks serebri, hipotalamus, talamus, ganglia basalis, septum, dan
hipokampus. Proyeksi ke tempat-tempat ini mendasari keterlibatannya
dalam gangguan-gangguan psikiatrik. Ada sekitar 14 reseptor serotonin, 5HT1A dst yang terletak di lokasi yang berbeda di susunan syaraf pusat.
Serotonin berfungsi sebagai pengatur tidur, selera makan, dan libido.
Sistem serotonin yang berproyeksi ke nukleus suprakiasma hipotalamus
berfungsi mengatur ritmik sirkadian (siklus tidur-bangun, temperatur
tubuh, dan fungsi axis HPA). Serotonin bersama-sama dengan norepinefrin
dan dopamin memfasilitasi gerak motorik yang terarah dan bertujuan.
Serotonin menghambat perilaku agresif pada mamalia dan reptilia.
Kelainan Serotonin (5HT) berimplikasi terhadap beberapa jenis gangguan
jiwa yang mencakup ansietas, depresi, psikosis, migren, gangguan fungsi
seksual, tidur, kognitif, dan gangguan makan.
Fungsi Utama dari Serotonin (5HT) adalah dalam pengaturan tidur,
persepsi nyeri, mengatur status mood dan temperatur tubuh serta berperan
dalam perilaku aggresi atau marah dan libido.
Gejala Defisit : Irritabilitas & Agresif, Depresi & Ansietas, Psikosis,
Migren, Gangguan fungsi seksual, Gangguan tidur & Gangguan kognitif,
Gangguan makan. Obsessive compulsive disorder (OCD)
Triptofan merupakan prekursor serotonin. Triptofan juga menurun pada
pasien depresi. Penurunan kadar triptofan juga dapat menurunkan mood
pada pasien depresi yang remisi dan individu yang mempunyai riwayat
keluarga menderita depresi. Memori, atensi, dan fungsi eksekutif juga
dipengaruhi oleh kekurangan triptofan. Neurotisisme dikaitkan dengan
gangguan mood, tapi tidak melalui serotonin. Ia dikaitkan dengan fungsi
kognitif yang terjadi sekunder akibat berkurangnya triptofan.
Penurunan serotonin pada depresi juga dilihat dari penelitian EEG tidur
dan HPA aksis. Hipofontalitas aliran darah otak dan penurunan
metabolisme glukosa otak sesuai dengan penurunan serotonin. Pada
penderita depresi mayor didapatkan penumpulan respon serotonin
prefrontal dan temporoparietal. Ini menunjukkan bahwa adanya gangguan
serotonin pada depresi.
Noradrenergik atau Norepinefrin
Norepinephrine memiliki konsentrasi tinggi di dalam locus ceruleus serta
dalam konsentrasi sekunder dalam hippocampus, amygdala, dan kortex
cerebral. Selain itu ditemukan juga dalam konsentrasi tinggi di saraf
simpatis.
Norepinephrine dipindahkan dari celah synaptic dan kembali ke
penyimpanan melalui proses reuptake aktif.
Badan sel neuron adrenergik yang menghasilkan norepinefrin terletak di
locus ceruleus(LC) batang otak dan berproyeksi ke korteks serebri, sistem
limbik, basal ganglia, hipotalamus dan talamus. Ia berperan dalam mulai
dan mempertahankan keterjagaan (proyeksi ke limbiks dan korteks).
Proyeksi noradrenergik ke hipokampus terlibat dalam sensitisasi perilaku
terhadap stressor dan pemanjangan aktivasi locus ceruleus dan juga
berkontribusi terhadap rasa ketidakberdayaan yang dipelajari. Locus
ceruleus juga tempat neuron-neuron yang berproyeksi ke medula adrenal
dan sumber utama sekresi norepinefrin ke dalam sirkulasi darah perifer.
Stresor akut dapat meningkatkan aktivitas LC. Selama terjadi aktivasi
fungsi LC, fungsi vegetatif seperti makan dan tidur menurun. Persepsi
terhadap stressor ditangkap oleh korteks yang sesuai dan melalui talamus
diteruskan ke LC, selanjutnya ke komponen simpatoadrenal sebagai
respon terhadap stressor akut tsb. Porses kognitif dapat memperbesar atau
memperkecil respon simpatoadrenal terhadap stressor akut tersebut.
Rangsangan terhadap bundel forebrain (jaras norepinefrin penting di otak)
meningkat pada perilaku yang mencari rasa senang dan perilaku yang
bertujuan. Stressor yang menetap dapat menurunkan kadar norepinefrin di
forbrain medial. Penurunan ini dapat menyebabkan anergia, anhedonia,
dan penurunan libido pada depresi.
Ada 4 jalur utama dopamine.
a) Jalur mesolimbik memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel didaerah
ventral tegmental batang otak terminal akson daerah limbic seperti nucleus
acumben. Jalur ini di duga sangat berperan terhadap perilaku emosional,
khususnya halusinasi audiotorik dan delusi. Hiperaktivitas dari jalur ini
secara hipotesis diduga berperan penting terhadap timbulnya gejala positif
psikosis.
b) Jalur mesokortikal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel ke
daerah ventral tegmental batang otak (berdekatan dengan badan sel
mesolimnbic) kedaerah korteks cerebri. Gangguan pada jalur ini di duga
berperan terhadap timbulnya gangguan kognitif dan timbulnya gangguan
gejala negative psikosis.
c) Jalur nigrostriatal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel
substansia nigra batang otak yang menuju ke ganglia basal atau striatum.
Jalur ini merupakan bagian dari ekstrapiramidal yang berfungsi
mengontrol gerakan motorik. Gangguan ini menyebabkan pergerakan
seperti penyakit Parkinson.
d) Jalur taberoinfindibular menghubungkan nucleus arkuatus dab neuron
preifentikuler ke hipotalamus dan pituitary posterior. Dopamine yang
dirilis oleh neuron-neuron ini secara fisiologis menghambat sekresi
prolactin.
Nigrostriatal dopamin pathways.
o Jalur yang bertanggung jawab dalam gerakan motorik. Diblokir oleh
neuroleptik, menyebabkan efek samping ekstrapiramidal.
o Penurunan
dopamin
pada
nigrostriatal
dopamine
pathways
dapat
menyebabkan gangguan pergerakan seprti yang ditemukan pada penyakit
Parkinson, yaitu rigiditas, akinesia, atau bradikinesia (pergerakan berkurang
atau pergerakan melambat) dan tremor.
o Penurunan dopamine di daerah basal ganglia dapat menyebabkan akatisia ( a
tipe of restlessness) dan distonia (twisting movement/pergerakan kaku)
khususnya pada bagian wajah dan leher.
o Gangguan pergerakan dapat juga diakibat oleh blockade reseptor D2 oleh
obat yang bekerja pada reseptor tersebut, seperti halnya pada obat-obat
antipsikotik generasi pertama contohnya antara lain haloperidol.
o Hiperaktivitas atau peningkatan dopamin pada nigrostriatal dopamine
pathways mendasari terjadinya gangguan pergerakan hiperkinetik seperti
chorea, dyskinesia dan tics.
o Terjadinya blockade yang lama pada reseptor D2 di nigrostriatal dopamine
pathways menyebabkan timbulnya gangguan pergerakan seperti tardive
dyskinesia.
2.
Hubungan depresi dengan gangguan tidur ?
A. Peranan neurotransmitter terhadap gangguan tidur
Keadaan jaga atau bangun sangat dipengaruhi oleh sistim ARAS (Ascending
Reticulary Activity System). Bila aktifitas ARAS ini meningkat orang tersebut
dalam keadaan tidur. Aktifitas ARAS menurun, orang tersebut akan dalam
keadaan tidur. Aktifitas ARAS ini sangat dipengaruhi oleh aktifitas
neurotransmiter seperti sistem serotoninergik, noradrenergik, kholonergik,
histaminergik.
·
Sistem serotonergik
Hasil serotonergik sangat dipengaruhi oleh hasil metabolisma asam amino
trypthopan. Dengan bertambahnya jumlah tryptopan, maka jumlah serotonin
yang terbentuk juga meningkat akan menyebabkan keadaan mengantuk/tidur.
Bila serotonin dari tryptopan terhambat pembentukannya, maka terjadi
keadaan tidak bisa tidur/jaga. Menurut beberapa peneliti lokasi yang
terbanyak sistem serotogenik ini terletak pada nukleus raphe dorsalis di
batang otak, yang mana terdapat hubungan aktifitas serotonis dinukleus raphe
dorsalis dengan tidur REM.
·
Sistem Adrenergik
Neuron-neuron yang terbanyak mengandung norepineprin terletak di
badan sel nukleus cereleus di batang otak. Kerusakan sel neuron pada lokus
cereleus sangat mempengaruhi penurunan atau hilangnya REM tidur. Obatobatan yang mempengaruhi peningkatan aktifitas neuron noradrenergik akan
menyebabkan penurunan yang jelas pada tidur REM dan peningkatan
keadaan jaga.
·
Sistem Kholinergik
Sitaram et al (1976) membuktikan dengan pemberian prostigimin intra
vena dapat mempengaruhi episode tidur REM. Stimulasi jalur kholihergik ini,
mengakibatkan aktifitas gambaran EEG seperti dalam keadaan jaga.
Gangguan aktifitas kholinergik sentral yang berhubungan dengan perubahan
tidur ini terlihat pada orang depresi, sehingga terjadi pemendekan latensi tidur
REM. Pada obat antikolinergik (scopolamine) yang menghambat pengeluaran
kholinergik dari lokus sereleus maka tamapk gangguan pada fase awal dan
penurunan REM.
·
Sistem histaminergik
Pengaruh histamin sangat sedikit mempengaruhi tidur
·
Sistem hormon
Pengaruh hormon terhadap siklus tidur dipengaruhi oleh beberapa
hormon seperti ACTH, GH, TSH, dan LH. Hormon hormon ini masingmasing disekresi secara teratur oleh kelenjar pituitary anterior melalui
hipotalamus patway. Sistem ini secara teratur mempengaruhi pengeluaran
neurotransmiter norepinefrin, dopamin, serotonin yang bertugas mengatur
mekanisme tidur dan bangun.
B.
Gangguan tidur pada pasien depresi disebabkan oleh Serotonin dan
Norepinefrin
Serotonin
Neuron serotonergik berproyeksi dari nukleus rafe dorsalis batang otak ke
korteks serebri, hipotalamus, talamus, ganglia basalis, septum, dan
hipokampus. Proyeksi ke tempat-tempat ini mendasari keterlibatannya
dalam gangguan-gangguan psikiatrik. Ada sekitar 14 reseptor serotonin, 5HT1A dst yang terletak di lokasi yang berbeda di susunan syaraf pusat.
Serotonin berfungsi sebagai pengatur tidur, selera makan, dan libido.
Sistem serotonin yang berproyeksi ke nukleus suprakiasma hipotalamus
berfungsi mengatur ritmik sirkadian (siklus tidur-bangun, temperatur
tubuh, dan fungsi axis HPA). Serotonin bersama-sama dengan norepinefrin
dan dopamin memfasilitasi gerak motorik yang terarah dan bertujuan.
Serotonin menghambat perilaku agresif pada mamalia dan reptilia.
Kelainan Serotonin (5HT) berimplikasi terhadap beberapa jenis gangguan
jiwa yang mencakup ansietas, depresi, psikosis, migren, gangguan fungsi
seksual, tidur, kognitif, dan gangguan makan.
Fungsi Utama dari Serotonin (5HT) adalah dalam pengaturan tidur,
persepsi nyeri, mengatur status mood dan temperatur tubuh serta berperan
dalam perilaku aggresi atau marah dan libido.
Gejala Defisit : Irritabilitas & Agresif, Depresi & Ansietas, Psikosis,
Migren, Gangguan fungsi seksual, Gangguan tidur & Gangguan kognitif,
Gangguan makan. Obsessive compulsive disorder (OCD)
Triptofan merupakan prekursor serotonin. Triptofan juga menurun pada
pasien depresi. Penurunan kadar triptofan juga dapat menurunkan mood
pada pasien depresi yang remisi dan individu yang mempunyai riwayat
keluarga menderita depresi. Memori, atensi, dan fungsi eksekutif juga
dipengaruhi oleh kekurangan triptofan. Neurotisisme dikaitkan dengan
gangguan mood, tapi tidak melalui serotonin. Ia dikaitkan dengan fungsi
kognitif yang terjadi sekunder akibat berkurangnya triptofan.
Penurunan serotonin pada depresi juga dilihat dari penelitian EEG tidur
dan HPA aksis. Hipofontalitas aliran darah otak dan penurunan
metabolisme glukosa otak sesuai dengan penurunan serotonin. Pada
penderita depresi mayor didapatkan penumpulan respon serotonin
prefrontal dan temporoparietal. Ini menunjukkan bahwa adanya gangguan
serotonin pada depresi.
Noradrenergik atau Norepinefrin
Norepinephrine memiliki konsentrasi tinggi di dalam locus ceruleus serta
dalam konsentrasi sekunder dalam hippocampus, amygdala, dan kortex
cerebral. Selain itu ditemukan juga dalam konsentrasi tinggi di saraf
simpatis.
Norepinephrine dipindahkan dari celah synaptic dan kembali ke
penyimpanan melalui proses reuptake aktif.
Badan sel neuron adrenergik yang menghasilkan norepinefrin terletak di
locus ceruleus(LC) batang otak dan berproyeksi ke korteks serebri, sistem
limbik, basal ganglia, hipotalamus dan talamus. Ia berperan dalam mulai
dan mempertahankan keterjagaan (proyeksi ke limbiks dan korteks).
Proyeksi noradrenergik ke hipokampus terlibat dalam sensitisasi perilaku
terhadap stressor dan pemanjangan aktivasi locus ceruleus dan juga
berkontribusi terhadap rasa ketidakberdayaan yang dipelajari. Locus
ceruleus juga tempat neuron-neuron yang berproyeksi ke medula adrenal
dan sumber utama sekresi norepinefrin ke dalam sirkulasi darah perifer.
Stresor akut dapat meningkatkan aktivitas LC. Selama terjadi aktivasi
fungsi LC, fungsi vegetatif seperti makan dan tidur menurun. Persepsi
terhadap stressor ditangkap oleh korteks yang sesuai dan melalui talamus
diteruskan ke LC, selanjutnya ke komponen simpatoadrenal sebagai
respon terhadap stressor akut tsb. Porses kognitif dapat memperbesar atau
memperkecil respon simpatoadrenal terhadap stressor akut tersebut.
Rangsangan terhadap bundel forebrain (jaras norepinefrin penting di otak)
meningkat pada perilaku yang mencari rasa senang dan perilaku yang
bertujuan. Stressor yang menetap dapat menurunkan kadar norepinefrin di
forbrain medial. Penurunan ini dapat menyebabkan anergia, anhedonia,
dan penurunan libido pada depresi.