Penyakit Wilson – Diagnosis dan Tatalaksana

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

  CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016

  

Penyakit Wilson – Diagnosis dan Tatalaksana

Fery

  ilson s disease is a atal enetic diso de that caused coppe accumulation in b ain and/o live . ilson s disease is caused b enetic mutation in 7 at ch omosome 13. his a ticle will discuss the s mptoms si ns dia nosis and the ap o ilson s disease. Fery. Wilson’s Disease – Diagnosis and Management Keywords: 7 coppe accumulation Kayser-Fleischer ilson s disease

  

ABSTRACT

  7 Kayser-Fleischer pen akit ilson

  en akit ilson disebabkan oleh kelainan enetik be upa mutasi en 7 pada k omosom 13 an men ebabkan akumulasi temba a be lebih di hati dan/atau otak. tikel ini membahas e ala dia nosis dan te api pen akit ilson. Kata kunci: kumulasi temba a

  

Klinik Familya Bekasi, Jawa Barat, Indonesia

ABSTRAK

  2. Gejala Neurologik ani estasi neu olo i pen akit ilson umumn a te adi pada awal usia 20 tahun hin a dekade ke-5. Ke usakan di basal an lia pons medulla talamus se ebelum dan a ea subko tikal dapat te lihat pada CT scan dan I. e ala utama adalah e ala ekst api amidal sepe ti: distonia inkoo dinasi t emo dan disa t ia ^3-4 dapat men e upai e ala a kinson. ¹ Distonia dapat men enai be ba ai ba ian tubuh dan pada akhi n a

  

Akreditasi PB IDI–2 SKP

Alamat Korespondensi email: email: fery0305@yahoo.com

  1. Gejala Hepatik e ala hepatik pada en akit ilson dapat be upa hepatitis si osis atau dekompensasi hepatitis akut. mumn a dialami saat ema a/ dewasa muda tetapi dapat dialami hin a usia dekade kelima. ³ asien te muda an ditemukan men alami si osis be umu 3 tahun sedan kan pasien te tua an didia nosis be umu 0 tahun. ⁵ e ala hepatitis dise tai penin katan se um aminot ans e ase den an atau tanpa aundis an sembuh spontan. epatitis se in be ulan sehin a seba ian besa pasien an tidak diobati pada akhi n a akan men alami si osis. ^{3 5} Dekompensasi hepatik ditandai den an penin katan se um bili ubin penu unan se um albumin dan akto koa ulasi asites edema pe i e dan ense alopati hepatikum. Nek osis hepatoselule dapat men akibatkan anemia hemolitik ka ena besa n a umlah temba a an dilepaskan ke ali an da ah. ³

  emba a adalah mine al esensial dan me upakan komponen an dibutuhkan untuk un si no mal ban ak en im tubuh manusia. emba a an be lebih akan me usak mitokond ia men ebabkan ke usakan oksidati sel. ^1-3 ada pen akit ilson temba a an be eda di da ah lebih ban ak da i biasa men ebabkan penumpukan temba a di o an sepe ti otak in al dan ko nea te akumulasi di sel hati sehin a me usak sel. ^1-3 en ebab ke a alan homeostasis temba a be asal da i mutasi en 7 . en 7 mempun ai un si men atu eksk esi temba a ke dalam empedu dan men abun kan temba a den an apoceruloplasmin untuk membentuk ceruloplasmin. Ceruloplasmin adalah suatu p otein 2- lobulin an men ikat 6 ion temba a suatu bentuk un sional pen impanan temba a dalam pe eda an da ah. Ceruloplasmin te sebut kemudian dilepaskan ke pe eda an da ah dan me upakan 90 temba a dalam plasma. utasi en 7 men ebabkan pembentukan ceruloplasmin menu un sehin a menin katkan kada temba a bebas dalam pe eda an da ah. enin katan temba a bebas akan men ebabkan akumulasi dalam a in an tubuh sepe ti otak hati ko nea dan sel da ah me ah. ^1-4

  PATOGENESIS

  7 adalah memindahkan temba a int asel ke empedu dan sintesis se uloplasmin. ¹ Insidens pen akit ilson adalah 1 setiap 30.000 individu. en akit ilson dapat men enai semua usia te utama usia 5 sampai 35 tahun. ^{1 2} e ala klinis be va iasi be upa pen akit hati dan si osis an uan neu opsikiat i cincin Kayser-Fleischer di memb an Desçemet ko nea dan hemolisis akut.

  en akit ilson adalah pen akit enetik an men ebabkan akumulasi temba a be lebih di hati dan/atau otak. en akit ini disebabkan mutasi en 7 pada k omosom 13. un si

  PENDAHULUAN

GEJALA KLINIS

• Kehamilan te api est o en
• alabso psi
• Aceruloplasminemia - ete o i ot emba a u in 24 am 1 6 mol/24 am 0 64 mol/24 am pada anak->en ambilan spesimen tidak tepat
• nak tanpa mani estasi pen akit >Nek osis hepatoselule
• Kolestasis - Kontaminasi Se um temba a bebas 1 6 mol/ ove estimasi ceruloplasmin pada immunologic assay Cincin Kayser-Fleischer e dapat cincin - pada 50 pa
• pada sauda a kandun asimptomatik Si osis bilia p ime

  CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016 CONTINUING MEDICAL EDUCATION men ebabkan posisi tubuh aneh. ³ Distonia otot wa ah dan mandibula akan men ebabkan

  wa ah kaku den an mulut te buka dikenal den an istilah vacuous smile. ¹ Gambar 1. Vacuous smile e ala otonom meliputi: hipotensi o tostatik ke in at be lebih dis un si seksual an uan usus dan kandun kemih. Dapat timbul an uan memo i n e i kepala tipe mi ain dan ke an . asien sulit konsent asi tetapi un si ko niti tidak te an u. evalensi ke an 4 - 3 dan kadan disebabkan oleh te api anti-temba a. ⁴ ipe ke an be va iasi da i grandmal pa sial sede hana kompleks dan mioklonus pe iodik. ⁴ en akit ilson tidak men ebabkan an uan senso ik ataupun kelemahan otot. ³

  3. Gejala Psikiatri Sepa uh pasien den an an uan neu olo is memiliki iwa at an uan psikiat i hin a 5 tahun sebelumn a. an uan psikiat i be upa: temper tantrum dep esi hipe aktivitas atau hilan inhibisi seksual. ^4-6

  4. Manifestasi Lain ebe apa wanita men alami abo si spontan dan ameno e pada saat dia nosis. Insidens kolelitiasis dan ne olitiasis menin kat. Cincin Kayser-Fleischer disebabkan deposit temba a di lua ko nea. ^3-4 Gambar 2 dan 3.

  Cincin Kayser-Fleischer dipe iksa men unakan slit-lamp DIAGNOSIS

  e ala awal be upa hematu ia mik oskopik p oteinu ia anemia hemolitik epistaksis a t itis ka diomiopati dis itmia hipe pi mentasi mi ip pen akit ddison kata ak dan hipe salivasi membuat pen akit ilson sulit didia nosis. en akit ilson ha us dipe timban kan seba ai dia nosis di e ensial pada individu be umu 3 s/d 55 tahun den an an uan un si hati an tidak diketahui sebabn a. en akit ilson ha us dieksklusi pada an uan hati dise tai an uan neu olo is/ psikiat i an tidak diketahui sebabn a. ⁵ dan a cincin Kayser-Fleischer dan kada se uloplasmin endah 0 2 / cukup untuk mene akkan dia nosis. ^3-7 Jika cincin Kayser-Fleischer tidak ditemukan maka nilai ceruloplasmin endah tidak selalu dapat mene akkan dia nosis ka ena dapat disebabkan oleh pen akit lain contoh: aceruloplasminemia familial pen akit hati tin kat lan ut . Sebalikn a nilai ceruloplasmin dapat no mal pada 10 pasien pen akit ilson. ^{3 5} Cincin Kayser-Fleischer menun ukkan telah te adi akumulasi temba a di otak ^{3 4 5} muncul pada 30-50 pasien den an e ala hepatik/ p esimptomatik ka ena itu tidak adan a cincin Kayser Fleischer tidak dapat men eksklusi pen akit ilson. ^3-7 Cincin Kayser-Fleischer dapat ditemukan hin a 95 pasien den an e ala neu olo ik. eme iksaan utin pada pen akit ilson dicantumkan pada tabel 1. eme iksaan kada temba a u in pentin . eme iksaan kada temba a u in 24 am dibutuhkan untuk pasien den an kada ceruloplasmin inkonklusi . ⁷ asien simptomatik umumn a memiliki kada temba a u in

  1 6 mol 100 pe 24 am sedan kan sepa uh pasien p esimptomatik memiliki nilai intermediate anta a 0 9 dan 1 6 mol 60-100 pe 24 am keadaan ini membutuhkan biopsi hati. ^{3 6 7} ada an uan hati be at nilai temba a se um dapat be ada pada batas no mal tidak te antun kada ceruloplasmin

  Tabel 1 . ada a al hati akut kada temba a bebas dapat menin kat ka ena pelepasan tiba-tiba temba a da i tempat pen impanan di hati. ^{4 5 7} eme iksaan baku emas untuk dia nosis adalah biopsi hati dise tai peme iksaan kuantitati assay temba a. ³ eme iksaan neu olo i den an modalitas

  I/ CT scan ha us dilakukan pada semua pasien. anda pato nomonik pen akit ilson anta a lain: hipe intensitas di pons sent al tectal-plate dan batan otak. ⁴ an uan hati akut pada pen akit ilson t ansplantasi hati. K ite ia dia nosis a al hati akut pada en akit ilson adalah nilai asio Alkaline Phosphatase : total bili ubin ku an da i 4 dan asio S : lebih da i 2 2. Kombinasi penemuan di atas memiliki sensitivitas dan spesi isitas dia nostik mendekati 100 . ⁴ eme iksaan enetik sulit ka ena te dapat lebih da i 500 kemun kinan mutasi. eme iksaan enetik men elu uh membutuhkan bebe apa bulan sehin a tidak p aktis untuk dia nosis kasus pe tama. eme iksaan enetik umumn a dilakukan seba ai sk inin kelua a de a at satu dan dua da i pende ita pen akit ilson an ba u te dia nosis. ⁴ Keban akan pende ita membutuhkan kombinasi tes untuk dia nosis. e dapat sistem sco in an didasa kan pada be ba ai tes Tabel 2 . ⁵ TERAPI e api anti-temba a dicantumkan pada tabel

  3. Tabel 1. es utin untuk dia nosis pen akit ilson

  Tes Penemuan klinis False Negative False Positive Ceruloplasmin se um nilai no mal: 15-35 m /d

  0 nilai no mal - In lamasi hati

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

  1 „ No mal 0 2 / „ 2 x nilai batas atas

  Zinc Maintenance Zinc ientin esimptomatik Zinc ientin ediat ik atau amil

Zinc

ientin

  N e u o l o i k / sikiat ik

Tetrathiomolybdate

dan zinc

  „ in an „ Sedan „ e at

ientin dan zinc

ientin dan zinc

ansplantasi hati

e n i s i l a m i n dan zinc ansplantasi hati ientin dan zinc

  Dekompensasi Zinc ientin e p a t i t i s Dekompensata

  

Status Penyakit Pilihan Pertama Pilihan Kedua

e p a t i t i s / Si osis tanpa

  3 Dibutuhkan tes tambahan 2 atau ku an Dia nosis san at tidak mun kin

Tabel 3. e api anti-temba a untuk pen akit ilson

  4 atau lebih e dia nosis

  „ idak ada mutasi Ket: atau amba an tipikal pada I ika tidak ada peme iksaan kuantitati Total skor

  1 „ e deteksi pada 1 k omosom 1 „ idak ada

  Coombs Negative „ e deteksi pada kedua k omosom 4 „ da

  2 „ 0 1 / 2 nalisis utasi nemia emolitik

  2 „ 0 1-0 2 / 1 „ no mal tetapi 5 x batas atas setelah te api penisilamin

  CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016

  an kah pe tama adalah menentukan de a at pen akit men unakan indeks p o nostik Na e Tabel 4). asien den an sko 7 dapat dite api medikamentosa. asien den an sko

  1 „ Sedan 1 emba a in tanpa adan a hepatitis akut

  

„ No mal 0 mol/ -1

„ e at 2 „ Rhodamine-positive granule

  2 „ idak ada „ 0 -4 mol/ 1 e ala Neu olo is

  Cincin Kayser-Fleischer Kada emba a di ati tanpa kolestasis „ da 2 „ 5 x batas atas 4 mol/

  Sistem sko in pen akit ilson Gejala Tipikal Skor Tes Lain Skor

  D S int avena namun lapo an Tabel 2.

  Ammonium tetrathiomolybdate lebih e ekti dibandin t ientin den an e ek sampin neu olo is lebih minimal namun obat ini belum te sedia seca a kome sial ka ena masih ekspe imental dan membutuhkan lebih ban ak penelitian klinis. bat ini mempun ai mekanisme ke a an unik up sul u n a membentuk kompleks stabil den an temba a. idak sepe ti t ientin tetrathiomolybdate menu unkan kada temba a bebas seca a stabil an men elaskan minimaln a e ek sampin neu olo is. Ammonium tetrathiomolybdate dise ap den an baik den an ataupun tanpa makanan. Dosis ekomendasi adalah 120 m / ha i diba i 6 kali seha i selama 2 min u dilan utkan 60 m /ha i den an dosis 10 m 6 kali seha i. ^{2 4 5} Di C telah dilakukan te api anti-temba a a esi men unakan 2,3-dimercaptopropane- 1-sulfonate

  Terapi Terbaru

  Zinc te bukti men ebabkan balans ne ati temba a den an men halan i abso psi temba a di usus halus. Dosis an u an adalah 50 m elemental zinc 3 kali seha i setiap dosis minimal 1 am setelah konsumsi makanan dan minuman selain ai putih dan dipisahkan da i t ientin/ penisilamin. ³ Trientine triethylene tetramine dihydrochloride/ menin katkan eksk esi temba a ke u in sama sepe ti penisilamin. Dosis an u an 900-2700 m /ha i dalam 2 atau 3 dosis te ba i ha us dibe ikan 1 am sebelum atau 3 am sesudah makan. embe ian t ientin den an besi ha us dihinda i ka ena toksik. ^{4 5} ansplantasi hati o totopik adalah pilihan te api te akhi ika medikamentosa tidak dapat men endalikan an uan hati akut ataupun dekompensasi si osis. Setelah t ansplantasi hati e ek sampin neu olo is masih dapat te adi. ansplantasi hati tidak di ekomendasikan pada pasien den an an uan psikiat i/ neu olo is. ^2-3

  25 m /ha i ka ena de isiensi pi idoksin an disebabkan penisilamin akan mempe bu uk e ala neu olo is. Dosis an u an penisilamin adalah 750 -1500 m pe ha i dalam dosis te ba i 2-4 kali seha i. embe ian palin baik adalah 1 am sebelum atau 2 am setelah makan. bso psi tu un sampai 50 bila dibe ikan be sama makanan. ² ada pasien den an hepatitis/si osis tanpa e ala dekompensasi akut/ e ala neu olo ik te api pilihan adalah zinc. Zinc tidak toksik u a di ekomendasikan untuk pasien p esimptomatik dan te api maintenance. ^{3 4}

  Salah satu ca a men ont ol kada temba a dalam tubuh adalah men u an i umlah asupan temba a. asien ha us men hinda i makanan den an kandun an temba a tin i sepe ti: coklat kacan hati amu ke an dan pen unaan alat masak temba a. en endalian asupan temba a te bukti e ekti untuk te api pen akit ilson p esimptomatik. ² Dahulu penisilamin me upakan te api pilihan anti-temba a pe tama tetapi toksisitas dan e ek sampin n a menin katkan e ala neu olo is. ientin adalah a en chelator pilihan an lebih baik da ipada penisilamin ka ena e ektivitasn a sama namun den an e ek sampin lebih minimal. ^{3 4} en unaan penisilamin ha us selalu dise tai pi idoksin

  9 ha us dipe timban kan untuk t ansplantasi hati se e a. asien den an sko 7 - 9 membutuhkan penilaian klinis apakah cukup te api medikamentosa atau t ansplantasi hati.

  „ in an „ No mal 1 6 mol/ha i Kada Se uloplasmin „ 1-2 x nilai batas atas

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

  CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016

  ilmiahn a belum ban ak. Seca a teo itis te api ini men ebabkan mobilisasi masi temba a te deposit an akan mempe bu uk e ala neu olo is. ² ansplantasi hepatosit dan te api enetik adalah pilihan te api di masa depan bese ta den an ca a t ansplantasi sel dono sel-sel te sebut akan be inte asi ke sinusoid hati dan akan men eksk esikan temba a lebih baik sel an dit ansplantasikan diha apkan dapat mempopulasi ulan hati setelah hepatektomi pa sial. e api t ansplantasi sel ini sudah didemonst asikan dalam pe cobaan pada tikus mutasi 7 . Setelah hepatektomi dibe ikan alkaloid a a sel native tidak tumbuh la i. Kete batasan t ansplantasi sel hepatosit adalah pe cobaan ini men unakan sel congenic dan bukan allogenic, sedan kan untuk penelitian pada manusia dibutuhkan sel allogenic. Sel allogenic adalah sel an anti enik be beda tetapi be asal da i spesies an sama contoh: t ansplantasi da i manusia ke manusia lain. Sel congenic adalah sel an didapatkan da i o anisme an memiliki pe bedaan han a pada salah satu se men en sa a. Sel congenic han a bisa didapatkan da i hasil ekspe imen den an men awinkan ketu unan da i 2 strain tikus seca a be ulan sehin a didapatkan sel an identik den an strain esipien. Kete batasan lain adalah sulitn a menemukan sumbe sel hepatosit manusia. ^{2 -9} asih dibutuhkan penelitian lebih lan ut a a te api ini bisa dite apkan pada manusia. e api enetik men unakan vekto adenovi al dan lentivi al untuk men hanta kan en 7 . Kesulitann a adalah waktu eksp esi anta en an sin kat dan ekuensi t ans eksi endah. Kebe hasilan te api en diuku den an enzymatic assay kada holoceruloplasmin bentuk pen impan temba a hewan an dite api. enelitian lebih lan ut akan di okuskan pada ca a untuk menin katkan sel an dapat dit ans eksi dan menin katkan waktu eksp esi en. ² Pemantauan Terapi Anti-tembaga e api pasien pen akit ilson umumn a seumu hidup. Cincin

  Kayser-Fleischer umumn a hilan den an te api adekuat. ⁴ ha us dipantau isiko toksisitas obatn a be upa sup esi sumsum tulan dan p oteinu ia. eme iksaan da ah len kap p o il biokimia standa dan u inalisis dilakukan setiap min u untuk 1 bulan pe tama dilan utkan setiap 2 atau 3 bulan. ^{3 4 5} ek anti-temba a t ientin dan penisilamin dapat dipantau men unakan kada temba a se um bebas / 24 am. Kada temba a bebas didapat da i men u an i total temba a se um den an temba a ceruloplasmin. Kada no mal se um temba a bebas adalah 1 6-2 4 mol/ 10-15 /d . Den an te api kada se um temba a bebas seha usn a di bawah 3 9 mol/ 25 /d . ^{3 4 5} ek sampin be makna zinc adalah mual atau n e i epi ast ium pada 10 pasien. Zinc tidak meme lukan pemantauan toksisitas melalui u inalisis atau kada se um. ^{3 4} anita den an pen akit ilson dapat hamil ika kada temba a se um te kont ol. ^{3 5} asien an in in hamil ha us memahami bahwa isiko anak an lahi den an en homo i ot pen akit ilson adalah 0 5 . ⁴ alau dikhawati kan ada te ato enisitas penisilamin men hentikan pen obatan be dampak lebih bu uk. ⁵ e ato enisitas te api t ientin atau zinc lebih endah. ⁹ embe ian a en chelator di ekomendasikan dosis endah pada t imeste pe tama sampai keti a sedan kan pembe ian SI saat te api den an a en chelator tidak dian u kan. ² PROGNOSIS en akit ilson an tidak diobati dapat be akibat atal. Seba ian besa pasien akan men alami kematian akibat pen akit hati seba ian kecil da i komplikasi neu olo ik. e api medikamentosa umumn a tidak e ekti pada an uan hati akut ka ena pen akit ilson. ⁵ e ala neu olo ik tidak dapat membaik seutuhn a sehin a akan menimbulkan e ala sisa dan pada bebe apa kasus akan membu uk pada awal te api. ^{4 5} e api medikamentosa dan t ansplantasi hati mempe baiki p o nosis walau tin kat mo talitas belum diteliti lebih lan ut. un si hati be an su membaik dalam 1-2 tahun setelah dimulain a pen obatan pada seba ian Na e Tabel 4 di unakan untuk menentukan p o nosis. Sko

  9 membutuhkan t ansplantasi hati secepatn a. ^{3 4} Seca a umum p o nosis te antun de a at ke usakan hati dan neu olo ik se ta tin kat kepatuhan men onsumsi obat. ^{3 5}

  RINGKASAN

  en akit ilson adalah pen akit enetik an men ebabkan akumulasi temba a be lebih di hati dan/atau otak. en akit ini disebabkan mutasi en 7 pada k omosom 13. Insidens pen akit ilson adalah 1 setiap 30.000 individu. en akit ilson umumn a be mani estasi seba ai pen akit hati otak dan psikiat i namun tidak menutup kemun kinan men enai o an lain. dan a cincin Kayser- Fleischer dan kada se uloplasmin endah 0 2

  / cukup untuk mene akkan dia nosis. eme iksaan utin pada pen akit ilson anta a lain: peme iksaan kada temba a u in/24 am peme iksaan neu olo i den an modalitas I/ CT scan tes un si hati. e dapat sistem sko in an didasa kan pada be ba ai tes untuk membantu dia nosis. ilihan te api pen akit ilson anta a lain: enisilamin trientine, ammonium tetrathiomolybdate 2,3-dimercaptopropane-1- sulfonate

  D S t ansplantasi hepatosit dan te api enetik. e api medikamentosa ha us dise tai pemantauan toksisitas obat melalui peme iksaan da ah len kap p o il biokimia standa dan u inalisis. anita den an pen akit ilson dapat hamil ika kada temba a se um te kont ol den an te api anti-temba a.

  Tabel 4. Sko p o nostik Na e _{Pemeriksaan Laboratorium} Nilai Normal Skor (dalam poin)

  1

  2

  3

  4 ili ubin se um ^a 0 2 1 2 m /d 5 5 - -11 7 11 7 17 5 17 5 s p a t a t e minot ans e ase 10-35 I / 100 100-150 151-200 201-300 300

  Protrombin time detik 4 4- 9-12 13-20

  20 Cat: ^a Jika ada hemolisis bili ubin tidak dapat di unakan seba ai patokan un si hati CONTINUING MEDICAL EDUCATION en akit ilson an mendapat te api dapat be akibat atal.

  medikamentosa dan t ansplantasi hati memiliki p o nosis baik. pabila tidak diobati

  DAFTAR PUSTAKA : 1. Das SK a K. ilsons disease: an update. Nat Clin act Neu ol. 2006 Sep 2 9 :4 2-93.

  2. Don u . dvance in the patho enesis and t eatment o ilson disease. anslational neu ode ene ation 2012 1:23

3. ewe J. ilsons Disease. In: on o D aunwald ause S Jameson J eds. a isons inciples o Inte nal edicine. 19th ed. N : c aw- ill 2015:2519.

  

4. Kodama u isawa C hadhp asit . Inhe ited coppe t anspo t diso de s: iochemical mechanisms dia nosis and t eatment. Cu D u etab. 2012 13:237 250

  5. S Clinical actice uidelines: ilsons disease u opean ssociation o the Stud o the ive Jou nal o epatolo .2012 ol 56: 3 671 6 5 6. enhamla i ouche D baoub- e main heodo e . he onset o ps chiat ic diso de s and ilsons disease. ncephale. 2007 Dec 33 6 :924-32 7. ak C am C . Dia nosis o ilsons Disease: Comp ehensive eview. C itical ev Clin abo ato Sciences. 200 45 3 : 263-290 . Schilsk . ilson disease: Cu ent status and the utu e. iochimie.2009 91: 127

  1

9. alhi Joseph Schilsk upta S. Development o cell the ap st ate ies to ove come coppe toxicit in the C at model o ilson disease e en. ed.

200 3:165 173. 10. a o a alke e han Joseph C. Case o Isolated levated Coppe evels du in e nanc . J e nanc 2011: 3.

  CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016