Hubungan polimorfisme gen interferon gamma +874 t/a terhadap kerentanan dan kadar interferon gamma penderita tb mdr AWAL
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON GAMMA +874
T/A TERHADAP KERENTANAN DAN KADAR INTERFERON
GAMMA PENDERITA TB MDR
TESIS
Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Biomedik
Oleh
Lulu Dian Anggraini
S 500109029
Pembimbing
Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)
Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P (K),MARS
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
commit to user
2014
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
iii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
iv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah Subhanahu Wa Ta’ala atas rahmat dan karunia-Nya
sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini sebagai persyaratan akhir pendidikan
spesialis di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret. Keberhasilan penulis dalam menyelesaikan pendidikan dan
tesis ini tidak lepas dari bantuan, bimbingan dan pengarahan dari para guru keluarga,
teman sejawat PPDS paru, karyawan medis dan non medis, serta para pasien yang
berpartisipasi selama pendidikan dan penelitian ini. Penulis menyampaikan penghargaan
setinggi-tingginya kepada:
1. Prof. Dr. Suradi, dr. SpP(K), MARS, selaku Ketua Program Studi PPDS
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret dan pembimbing penlitian ini yang telah memberikan bimbingan,
dorongan, saran dan kritik positif. Terimakasih penulis haturkan setinggi-tingginya
atas ilmu dan petunjuk yang telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan
dan penelitian.
2. Dr. Eddy Surjanto, dr. SpP (K) selaku Kepala Bagian Pulmonologi RSUD Dr.
Moewardi Surakarta yang senantiasa menanamkan kedisiplinan, ketelitian,
pengembangan ilmu pengetahuan, pola berfikir dan bertindak ilmiah, serta memberi
banyak masukan pengetahuan, saran dan kritik yang membangun. Terimakasih
penulis haturkan atas dedikasi tinggi beliau untuk kemajuan ilmu pulmonologi.
3. Dr. Reviono, dr. SpP(K) selaku pembimbing penelitian ini. Beliau senantiasa
membimbing, mendorong, memberi masukan serta berkenan menampung keluh
kesah penulis selama penyusunan tesis ini disela kesibukan beliau sebagai Pembantu
Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret. Terimakasih penulis
ucapkan atas bimbingan, saran dan kritik yang diberikan selama penyusunan dan
selama pendidikan di bagian Pulmonologi.
4. Hari Wujoso, dr.SpF, selaku Ketua Program Magister Kedokteran Keluarga
Universitas Sebelas Maret Surakarta. Beliau selalu dengan senang hati memberikan
waktu dan kesempatan kepada penulis untuk bertanya tentang ilmu statistik dan
memberi masukan yang sangat bermanfaat bagi penulis dalam penyelesaian
penelitian ini.
commit to user
v
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
5. Afiono Agung Prasetyo dr., PhD selaku penguji penelitian selalu dengan senang
hati memberikan waktu dan kesempatan kepada penulis untuk bertanya tentang
penelitian.
6. Yusup Subagio Sutanto, dr. SpP(K), beliau adalah bapak semua PPDS Paru yang
tidak jemu mengingatkan kami untuk tetap bersemangat, berdedikasi dan
memberikan yang terbaik untuk sesama. Terimakasih yang sebesar-besarnya oenulis
haturkan atas nilai-nilai luhur yang beliau tanamkan selama penulis menjalani
pendidikan.
7. Hadi Subroto, dr. SpP(K), beliau selalu menanamkan kemandirian, kepercayaan
diri, kebersamaan dan dedikasi tinggi bagian Pulmonologi sehingga dapat lebih
maju menghadapi tantangan ilmu kedokteran ke depan. Penulis menghaturkan
banyak terimakasih atas himbauan dan bimbingan beliau untuk kemajuan bersama
bagian Pulmonologi.
8. Ana Rima Setijadi, dr.SpP(K) selaku Sekretaris Program Studi PPDS
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS yang senantian memberi
bimbingan, saran serta kritik yang membangun. Beliau adalah panutan yang telah
membagi banyak ilmu dan penulis merasa bangga dapat memiliki guru seperti
beliau. Terimakasih penulis ucapkan atas bimbingan, saran, kritik dan solusi yang
beliau berikan selama penulis menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
9. Harsini, dr. SpP yang telah memperkenankan kami menjadi bagian dalam
penelitian beliau. Beliau juga turut memberikan masukan dan bimbingan selama
penelitian ini. Terimakasih penulis ucapkan atas bimbingan, saran dan kritik dan
yang beliau berikan selama penulis menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
10. Jatu Aphridasari, dr.SpP selaku guru sekaligus sahabat semua PPDS Paru. Beliau
selalu memperkenankan kami untuk menggali sebanyak-banyaknya ilmu yang
beliau punya, menyediakan diri untuk menerima segala keluh kesah, kesedihan dan
juga kegembiraan kami. Terimakasih penulis ucapkan atas bimbingan, saran, kritik
dan solusi yang beliau berikan selama penulis menjalani pendidikan di bagian
Pulmonologi.
11. Farih Rahardjo, dr.SpP,MKes selaku guru dan sahabat PPDS Paru yang selalu
berkenan membimbing kami saat masih pendidikan. Terimakasih penulis ucapkan
commit to user
vi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
atas bimbingan, saran, kritik dan solusi yang beliau berikan selama penulis
menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
12. Dewi N Makhabah, dr.SpP.,MKes selaku guru dan sahabat PPDS Paru yang
selalu berkenan membimbing kami saat masih pendidikan. Terimakasih penulis
ucapkan atas bimbingan, saran, kritik dan solusi yang beliau berikan selama penulis
menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
Ijinkan penulis menyampaikan ucapan terimakasih kepada:
1. Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
2. Dekan Fakultas Kedokteran UNS.
3. Kepala Bagian Radiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
4. Kepala Bagian Patologi Anatomi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
5. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
6. Kepala Bagian Kardiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
7. Kepala Bagian Mikrobiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
8. Kepala Bagian Anestesi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
9. Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
11. Direktur RSUD Sragen.
12. Direktur RSP Dr. Ario Wirawan Salatiga
13. Kepala BBKPM Surakarta
14. Kepala BKPM Klaten, Pati, Semarang, Magelang, Ambarawa
beserta seluruh staf atas bimbingan dan ilmu pengetahuan yang diberikan selama
penulis menjalani pendidikan.
Penghargaan dan penghormatan yang tinggi dan tulis penulis haturkan kepada
bapak tercinta Sugeng Brotowijoyo dan ibu tercinta Supiniyati, dua orang luar biasa
dalam kehidupan penulis yang dengan segala jerih payah mengantarkan kami
mengenyam pendidikan tertinggi, sesuatu yang terasa tidak mungkin namun diwujudkan
beliau berdua dengan segala daya upaya. Terimakasih penulis haturkan kepada Umi Siti
Patimah atas kasih sayang, nasihat dan doa tiada putus bagi penulis. Suamiku tercinta
Fajar Juli Mahdatullail, sahabat dan pelindung terbaik yang telah memberikan
dukungan, doa dan semangat serta cinta tiada terputus kepada penulis, anakku Daffa
commit to user
vii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Hanif Mahdatullail, buah hati ibu yang pemberani, penyemangat di kala sedih dan letih.
Maaf atas semua waktu kebersamaan yang hilang karena kesibukan ibu.
Rasa hormat dan terimakasih penulis sampaikan kepada Windu Prasetya, dr. SpP,
Juli Purnomo, dr.SpP, Hasto Nugroho, dr. SpP, IGN. Widyawati, dr. SpP, Dwi
Bambang, dr. SpP atas bimbingan dan pengarahan selama penulis menjalani
pendidikan.
Rasa hormat dan terimakasih penulis haturkan kepada senior dan rekan PPDS
yang telah lebih dulu meyelesaikan pendidikan. Ucapan terimakasih khusus penulis
ucapkan kepada rekan satu tim penelitian: Dwi Marhendra, dr., Helena Pakiding, dr.,
Novita Eva,dr., yang telah membantu dan memberi motivasi selama penelitian.
Terimakasih kepada seluruh adik-adik rekan PPDS Pulmonologi, yakinkan diri bahwa
semua ada waktunya dan akan tiba masanya bagi kita semua untuk memperoleh
keberhasilan dan kesuksesan.
Penghargaan dan terimakasih penulis sampaikan kepada semua rekan perawat
bronkoskopi terutama bu krisni dan mas sigit, poli rawat jalan dan bangsal rawat inap
paru, rekan kerja di SMF Paru dan mas Harnoko atas bantuan dan kerjasamanya selama
ini.
Akhir kata penulis menyampaikan mohon maaf atas segala kekhilafan,
ketidaksempurnaan dan
kekurangan selama
menjalani pendidikan di
bagian
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi. Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’ala
berkenan memberikan ridho sehingga ilmu dan pengalaman yang penulis miliki dapat
bermanfaat bagi sesama. Amin Yaa Robbal Alamin.
Surakarta, 08 Desember 2014
Penulis
commit to user
viii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Lulu Dian Anggraini. 2014. Hubungan polimorfisme gen IFNγ +874 T/A terhadap
kerentanan dan kadar interferon gamma penderita TB MDR. Tesis. Pembimbing I.
Dr. Reviono, dr. SpP (K): Pembimbing II: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS.
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana Universitas
Sebelas Maret Surakarta.
RINGKASAN
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON GAMMA +874 T/A
TERHADAP KERENTANAN DAN KADAR INTERFERON GAMMA
PENDERITA TB MDR
Lulu Dian Anggraini
Latar belakang: Tuberkulosis adalah penyakit dipengaruhi interaksi beberapa faktor termasuk
genetik. Tuberkulosis MDR disebabkan kuman resisten dan ketidakpatuhan pengobatan, namun
penelitian menunjukkan adanya kemungkinan pengaruh genetik. Polimorfisme gen IFN +874
T/A memiliki hubungan dengan kerentanan tuberkulosis sensitif obat. Kerentanan tuberkulosis
lebih dipengaruhi oleh genotip A/A karena terjadi penurunan kadar sitokin IFN pada individu
dengan genotip T/A, namun belum pernah ada penelitian pada TB MDR.
Metode: Rancangan penelitian ini adalah cross sectional, membandingkan polimorfisme gen
IFN +874 T/A pada γ5 subjek TB MDR dengan β9 kontrol bekas TB dan γ4 subjek sehat.
Polimorfisme gen IFN +874 T/A diperiksa menggunakan specific sequence PCR dan kadar
IFN dengan menggunakan ELISA. Hasil yang diharapkan dari penelitian ini adalah hubungan
frekuensi genotip dengan kerentanan TB MDR dan kadar sitokin IFN pada penderita TB MDR
Hasil: Genotip A/A (p=0,000; OR=2,968; 95%CI=1,865-4,724) dan T/T (p=0,028;
OR=2,000; 95% CI 1.546-2.587) berhubungan signifikan dengan TB MDR, sedang
genotip T/A berhubungan signifikan dengan penurunan kejadian TB MDR dibanding
dengan subjek bekas TB (p=0,000; OR=0,331; 95%CI=0,210-0,524). Tidak didapatkan
hubungan signifikan antara jumlah frekuensi genotip A/A dengan kejadian TB pada
subjek bekas TB dan sehat (p = 1.000; OR=1.089;95% CI 0,265-4,473). Tidak terdapat
hubungan signifikan antara frekuensi genotip terhadap kadar sitokin IFN pada
penderita TB MDR (p=0,582) .
Kesimpulan: Terdapat hubungan antara genotip A/A dan T/T terhadap kerentanan TB
MDR, dan genotip T/A bersifat proteksi terhadap TB MDR. Tidak terdapat perbedaan
signifikan antara frekuensi genotip dengan kadar IFN pada penderita TB MDR.
Kata kunci : TB MDR, polimorfisme gen IFN +874T/A, kadar IFN
commit to user
ix
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Lulu Dian Anggraini. 2014. Association between IFNγ +874 T/A gene polymorphism
with MDR TB susceptibility and IFNγ in MDR TB patients. Thesis. 1st Supervisor.
Dr. Reviono, dr. SpP (K): 2nd Supervisor: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS. Master
Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University
Surakarta.
ABSTRACT
ASSOCIATION BETWEEN IFNγ +874 T/A GENE POLYMORPHISM WITH
MDR TB SUSCEPTIBILITY AND IFNγ LEVEL IN MDR TB PATIENTS
Lulu Dian Anggraini
INTRODUCTION: Tuberculosis is complex disease influenced by many factors
including genetic factor. Infection by resistant Mycobacterium tuberculosis and lack of
treatment adherence are main factors related to MDR TB, but recent study shows other
possible factors including genetic. Gene polymorphisms of IFN +874 T/A could relate
to tuberculosis susceptibility, mostly due to A/A genotype. The A/A genotype affects
decreasing levels of IFN cytokine in tuberculosis patients, thus enhance their
susceptibility to tuberculosis. However until now there is no research that studies the
effect of IFN +874 T/A gene polymorphisms to MDR TB susceptibility.
METHODS: The cross sectional study was conducted to describe the relationship between
IFN +874 T/A gene polymorphisms with MDR TB susceptibility in 35 MDR TB patients, 29
tuberculosis sequelae and γ4 healthy subjects. IFN +874 T/A genotype analysis was carried out
using specific sequence PCR and IFN level was measured using ELISA method. The study
aimed to describe whether there is any relationship between genotype frequencies with MDR
TB susceptibility and IFN level in subjects with MDR TB.
RESULTS: A/A(p=0,000; OR=2,968; 95%CI=1,865-4,724) and T/T(p=0,028;
OR=2,000; 95% CI 1.546-2.587) genotypes correlates with MDR TB susceptibility
while T/A was associated with protection of MDR TB (p=0,000; OR=0,331;
95%CI=0,210-0,524). There was no association between A/A genotype with
tuberculosis susceptibility (p = 1.000; OR=1.089;95% CI 0,265-4,473). There was no
difference of IFN level based on genotypes frequencies (p=0,58β) .
CONCLUSION: A/A and T/A genotypes associated with TB MDR susceptibility while
T/A genotype associated as a protection against TB MDR. There was no significant
IFN level difference based on genotype frequencies in MDR TB patients.
Keywords: MDR TB, IFN +874 T/A gene polymorphism, IFN level.
commit to user
x
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ……………………………………………………..
i
LEMBAR PENGESAHAN………………………………………………
ii
PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI TESIS…………
iv
KATA PENGANTAR…………………………………………………….
v
RINGKASAN……………………………………………………………..
ix
ABSTRAK………………………………………………………………...
x
DAFTAR ISI………………………………………………………………
xi
DAFTAR GAMBAR………………………………………………………
xiii
DAFTAR TABEL………………………………………………………....
xiv
DAFTAR LAMPIRAN...............................................................................
xv
BAB I. PENDAHULUAN
A. Latar belakang…………………………………………………..
1
B. Rumusan masalah……………………………………………….
3
C. Tujuan penelitian………………………………………………...
3
D. Manfaat penelitian……………………………………………....
3
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
A. Tuberkulosis…………………………………………………….
4
1. Patogenesis tuberkulosis…………………………………....
4
2. Respons imun terhadap tuberkulosis……………………….
6
2.1.Respons imun innate…………………………………....
7
2.2.Respons imun adaptif…………………………………...
9
3. IFN pada tuberkulosis……………………………………..
11
3.1.Struktur IFN ………………………...………………....
11
γ.β. Peran IFN pada tuberkulosis ………………………....
12
B. Tuberkulosis MDR……………………………………………..
14
C. Gen dan polimorfisme gen………………………….…………..
16
D. Peran polimorfisme gen interferon gamma pada tuberculosis…
19
E. Kerangka konseptual……………………………………………
20
F. Hipotesis………………………………………………………..
23
commit to user
xi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
BAB III. METODE PENELITIAN
A. Rancangan penelitian……………………………………….…..
24
B. Tempat dan waktu penelitian…………………………….……..
24
C. Populasi penelitian…………………………………….………..
24
D. Pemilihan subjek…………………………………….………….
24
E. Besar sampel……………………………………………………
24
F. Kriteria inklusi dan eksklusi……………………………………
25
G. Variabel penelitian…………………………………….………..
25
H. Definisi operasional variabel penelitian…………….…………..
26
I. Prosedur pengumpulan data……………………….……………
26
J. Teknik pemeriksaan……………………………….……………
27
K. Etika penelitian…………………………………………………
29
L. Analisis data……………………………………….……………
29
M. Alur penelitian………………………………………………….
31
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. HASIL PENELITIAN…………………………………………..
32
B. PEMBAHASAN……………………………………………….
37
BAB V. SIMPULAN DAN SARAN
A. SIMPULAN…………………………………………………….
43
B. SARAN…………………………………………………………
43
DAFTAR PUSTAKA……………….……………………………………..
44
LAMPIRAN………………………………………………………………..
50
commit to user
xii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Patogenesis tuberkulosis……………………………………........
6
Gambar 2.2. Respons imun innate pada tuberkulosis................................... ....
9
Gambar.2.3. Respons imun adaptif pada tuberkulosis…………………….. ....
11
Gambar 2.4. Kerangka konseptual …………………………………………....
22
Gambar 2.5. Alur penelitian ..............................................................................
31
commit to user
xiii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Karakteristik dasar subjek penelitian.........................................................
33
Tabel 2. Hubungan genotip dengan IMT pasien TB MDR……………………….
34
Tabel 3. Hubungan frekuensi genotip terhadap kejadian TB MDR
antara subjek TB MDR dengan bekas TB……………………….………
35
Tabel 4. Hubungan frekuensi genotip terhadap kerentanan TB
pada subjek bekas TB dan sehat………………….................................
42
Tabel 5. Perbedaan Kadar IFN berdasar genotip pada subjek TB MDR……….
43
commit to user
xiv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Lembar penjelasan kepada pasien……………………………
50
Lampiran 2. Lembar persetujuan mengikuti penelitian……………………
52
Lampiran 3. Lembar isian panitia kelaikan etik…………………………….
53
Lampiran 4. Lembar Kelaikan etik………………………………………….
54
Lampiran 5. Lembar Rencana Penelitian…………………………………...
56
Lampiran 6. Rekapitulasi data pasien………………………………………
57
Lampiran 7.Analisis data SPSS β1…………………………………………
60
commit to user
xv
digilib.uns.ac.id
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON GAMMA +874
T/A TERHADAP KERENTANAN DAN KADAR INTERFERON
GAMMA PENDERITA TB MDR
TESIS
Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Biomedik
Oleh
Lulu Dian Anggraini
S 500109029
Pembimbing
Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)
Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P (K),MARS
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
commit to user
2014
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
iii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user
iv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah Subhanahu Wa Ta’ala atas rahmat dan karunia-Nya
sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini sebagai persyaratan akhir pendidikan
spesialis di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret. Keberhasilan penulis dalam menyelesaikan pendidikan dan
tesis ini tidak lepas dari bantuan, bimbingan dan pengarahan dari para guru keluarga,
teman sejawat PPDS paru, karyawan medis dan non medis, serta para pasien yang
berpartisipasi selama pendidikan dan penelitian ini. Penulis menyampaikan penghargaan
setinggi-tingginya kepada:
1. Prof. Dr. Suradi, dr. SpP(K), MARS, selaku Ketua Program Studi PPDS
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret dan pembimbing penlitian ini yang telah memberikan bimbingan,
dorongan, saran dan kritik positif. Terimakasih penulis haturkan setinggi-tingginya
atas ilmu dan petunjuk yang telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan
dan penelitian.
2. Dr. Eddy Surjanto, dr. SpP (K) selaku Kepala Bagian Pulmonologi RSUD Dr.
Moewardi Surakarta yang senantiasa menanamkan kedisiplinan, ketelitian,
pengembangan ilmu pengetahuan, pola berfikir dan bertindak ilmiah, serta memberi
banyak masukan pengetahuan, saran dan kritik yang membangun. Terimakasih
penulis haturkan atas dedikasi tinggi beliau untuk kemajuan ilmu pulmonologi.
3. Dr. Reviono, dr. SpP(K) selaku pembimbing penelitian ini. Beliau senantiasa
membimbing, mendorong, memberi masukan serta berkenan menampung keluh
kesah penulis selama penyusunan tesis ini disela kesibukan beliau sebagai Pembantu
Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret. Terimakasih penulis
ucapkan atas bimbingan, saran dan kritik yang diberikan selama penyusunan dan
selama pendidikan di bagian Pulmonologi.
4. Hari Wujoso, dr.SpF, selaku Ketua Program Magister Kedokteran Keluarga
Universitas Sebelas Maret Surakarta. Beliau selalu dengan senang hati memberikan
waktu dan kesempatan kepada penulis untuk bertanya tentang ilmu statistik dan
memberi masukan yang sangat bermanfaat bagi penulis dalam penyelesaian
penelitian ini.
commit to user
v
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
5. Afiono Agung Prasetyo dr., PhD selaku penguji penelitian selalu dengan senang
hati memberikan waktu dan kesempatan kepada penulis untuk bertanya tentang
penelitian.
6. Yusup Subagio Sutanto, dr. SpP(K), beliau adalah bapak semua PPDS Paru yang
tidak jemu mengingatkan kami untuk tetap bersemangat, berdedikasi dan
memberikan yang terbaik untuk sesama. Terimakasih yang sebesar-besarnya oenulis
haturkan atas nilai-nilai luhur yang beliau tanamkan selama penulis menjalani
pendidikan.
7. Hadi Subroto, dr. SpP(K), beliau selalu menanamkan kemandirian, kepercayaan
diri, kebersamaan dan dedikasi tinggi bagian Pulmonologi sehingga dapat lebih
maju menghadapi tantangan ilmu kedokteran ke depan. Penulis menghaturkan
banyak terimakasih atas himbauan dan bimbingan beliau untuk kemajuan bersama
bagian Pulmonologi.
8. Ana Rima Setijadi, dr.SpP(K) selaku Sekretaris Program Studi PPDS
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS yang senantian memberi
bimbingan, saran serta kritik yang membangun. Beliau adalah panutan yang telah
membagi banyak ilmu dan penulis merasa bangga dapat memiliki guru seperti
beliau. Terimakasih penulis ucapkan atas bimbingan, saran, kritik dan solusi yang
beliau berikan selama penulis menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
9. Harsini, dr. SpP yang telah memperkenankan kami menjadi bagian dalam
penelitian beliau. Beliau juga turut memberikan masukan dan bimbingan selama
penelitian ini. Terimakasih penulis ucapkan atas bimbingan, saran dan kritik dan
yang beliau berikan selama penulis menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
10. Jatu Aphridasari, dr.SpP selaku guru sekaligus sahabat semua PPDS Paru. Beliau
selalu memperkenankan kami untuk menggali sebanyak-banyaknya ilmu yang
beliau punya, menyediakan diri untuk menerima segala keluh kesah, kesedihan dan
juga kegembiraan kami. Terimakasih penulis ucapkan atas bimbingan, saran, kritik
dan solusi yang beliau berikan selama penulis menjalani pendidikan di bagian
Pulmonologi.
11. Farih Rahardjo, dr.SpP,MKes selaku guru dan sahabat PPDS Paru yang selalu
berkenan membimbing kami saat masih pendidikan. Terimakasih penulis ucapkan
commit to user
vi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
atas bimbingan, saran, kritik dan solusi yang beliau berikan selama penulis
menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
12. Dewi N Makhabah, dr.SpP.,MKes selaku guru dan sahabat PPDS Paru yang
selalu berkenan membimbing kami saat masih pendidikan. Terimakasih penulis
ucapkan atas bimbingan, saran, kritik dan solusi yang beliau berikan selama penulis
menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
Ijinkan penulis menyampaikan ucapan terimakasih kepada:
1. Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
2. Dekan Fakultas Kedokteran UNS.
3. Kepala Bagian Radiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
4. Kepala Bagian Patologi Anatomi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
5. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
6. Kepala Bagian Kardiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
7. Kepala Bagian Mikrobiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
8. Kepala Bagian Anestesi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
9. Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.
10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
11. Direktur RSUD Sragen.
12. Direktur RSP Dr. Ario Wirawan Salatiga
13. Kepala BBKPM Surakarta
14. Kepala BKPM Klaten, Pati, Semarang, Magelang, Ambarawa
beserta seluruh staf atas bimbingan dan ilmu pengetahuan yang diberikan selama
penulis menjalani pendidikan.
Penghargaan dan penghormatan yang tinggi dan tulis penulis haturkan kepada
bapak tercinta Sugeng Brotowijoyo dan ibu tercinta Supiniyati, dua orang luar biasa
dalam kehidupan penulis yang dengan segala jerih payah mengantarkan kami
mengenyam pendidikan tertinggi, sesuatu yang terasa tidak mungkin namun diwujudkan
beliau berdua dengan segala daya upaya. Terimakasih penulis haturkan kepada Umi Siti
Patimah atas kasih sayang, nasihat dan doa tiada putus bagi penulis. Suamiku tercinta
Fajar Juli Mahdatullail, sahabat dan pelindung terbaik yang telah memberikan
dukungan, doa dan semangat serta cinta tiada terputus kepada penulis, anakku Daffa
commit to user
vii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Hanif Mahdatullail, buah hati ibu yang pemberani, penyemangat di kala sedih dan letih.
Maaf atas semua waktu kebersamaan yang hilang karena kesibukan ibu.
Rasa hormat dan terimakasih penulis sampaikan kepada Windu Prasetya, dr. SpP,
Juli Purnomo, dr.SpP, Hasto Nugroho, dr. SpP, IGN. Widyawati, dr. SpP, Dwi
Bambang, dr. SpP atas bimbingan dan pengarahan selama penulis menjalani
pendidikan.
Rasa hormat dan terimakasih penulis haturkan kepada senior dan rekan PPDS
yang telah lebih dulu meyelesaikan pendidikan. Ucapan terimakasih khusus penulis
ucapkan kepada rekan satu tim penelitian: Dwi Marhendra, dr., Helena Pakiding, dr.,
Novita Eva,dr., yang telah membantu dan memberi motivasi selama penelitian.
Terimakasih kepada seluruh adik-adik rekan PPDS Pulmonologi, yakinkan diri bahwa
semua ada waktunya dan akan tiba masanya bagi kita semua untuk memperoleh
keberhasilan dan kesuksesan.
Penghargaan dan terimakasih penulis sampaikan kepada semua rekan perawat
bronkoskopi terutama bu krisni dan mas sigit, poli rawat jalan dan bangsal rawat inap
paru, rekan kerja di SMF Paru dan mas Harnoko atas bantuan dan kerjasamanya selama
ini.
Akhir kata penulis menyampaikan mohon maaf atas segala kekhilafan,
ketidaksempurnaan dan
kekurangan selama
menjalani pendidikan di
bagian
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi. Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’ala
berkenan memberikan ridho sehingga ilmu dan pengalaman yang penulis miliki dapat
bermanfaat bagi sesama. Amin Yaa Robbal Alamin.
Surakarta, 08 Desember 2014
Penulis
commit to user
viii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Lulu Dian Anggraini. 2014. Hubungan polimorfisme gen IFNγ +874 T/A terhadap
kerentanan dan kadar interferon gamma penderita TB MDR. Tesis. Pembimbing I.
Dr. Reviono, dr. SpP (K): Pembimbing II: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS.
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana Universitas
Sebelas Maret Surakarta.
RINGKASAN
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON GAMMA +874 T/A
TERHADAP KERENTANAN DAN KADAR INTERFERON GAMMA
PENDERITA TB MDR
Lulu Dian Anggraini
Latar belakang: Tuberkulosis adalah penyakit dipengaruhi interaksi beberapa faktor termasuk
genetik. Tuberkulosis MDR disebabkan kuman resisten dan ketidakpatuhan pengobatan, namun
penelitian menunjukkan adanya kemungkinan pengaruh genetik. Polimorfisme gen IFN +874
T/A memiliki hubungan dengan kerentanan tuberkulosis sensitif obat. Kerentanan tuberkulosis
lebih dipengaruhi oleh genotip A/A karena terjadi penurunan kadar sitokin IFN pada individu
dengan genotip T/A, namun belum pernah ada penelitian pada TB MDR.
Metode: Rancangan penelitian ini adalah cross sectional, membandingkan polimorfisme gen
IFN +874 T/A pada γ5 subjek TB MDR dengan β9 kontrol bekas TB dan γ4 subjek sehat.
Polimorfisme gen IFN +874 T/A diperiksa menggunakan specific sequence PCR dan kadar
IFN dengan menggunakan ELISA. Hasil yang diharapkan dari penelitian ini adalah hubungan
frekuensi genotip dengan kerentanan TB MDR dan kadar sitokin IFN pada penderita TB MDR
Hasil: Genotip A/A (p=0,000; OR=2,968; 95%CI=1,865-4,724) dan T/T (p=0,028;
OR=2,000; 95% CI 1.546-2.587) berhubungan signifikan dengan TB MDR, sedang
genotip T/A berhubungan signifikan dengan penurunan kejadian TB MDR dibanding
dengan subjek bekas TB (p=0,000; OR=0,331; 95%CI=0,210-0,524). Tidak didapatkan
hubungan signifikan antara jumlah frekuensi genotip A/A dengan kejadian TB pada
subjek bekas TB dan sehat (p = 1.000; OR=1.089;95% CI 0,265-4,473). Tidak terdapat
hubungan signifikan antara frekuensi genotip terhadap kadar sitokin IFN pada
penderita TB MDR (p=0,582) .
Kesimpulan: Terdapat hubungan antara genotip A/A dan T/T terhadap kerentanan TB
MDR, dan genotip T/A bersifat proteksi terhadap TB MDR. Tidak terdapat perbedaan
signifikan antara frekuensi genotip dengan kadar IFN pada penderita TB MDR.
Kata kunci : TB MDR, polimorfisme gen IFN +874T/A, kadar IFN
commit to user
ix
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Lulu Dian Anggraini. 2014. Association between IFNγ +874 T/A gene polymorphism
with MDR TB susceptibility and IFNγ in MDR TB patients. Thesis. 1st Supervisor.
Dr. Reviono, dr. SpP (K): 2nd Supervisor: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS. Master
Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University
Surakarta.
ABSTRACT
ASSOCIATION BETWEEN IFNγ +874 T/A GENE POLYMORPHISM WITH
MDR TB SUSCEPTIBILITY AND IFNγ LEVEL IN MDR TB PATIENTS
Lulu Dian Anggraini
INTRODUCTION: Tuberculosis is complex disease influenced by many factors
including genetic factor. Infection by resistant Mycobacterium tuberculosis and lack of
treatment adherence are main factors related to MDR TB, but recent study shows other
possible factors including genetic. Gene polymorphisms of IFN +874 T/A could relate
to tuberculosis susceptibility, mostly due to A/A genotype. The A/A genotype affects
decreasing levels of IFN cytokine in tuberculosis patients, thus enhance their
susceptibility to tuberculosis. However until now there is no research that studies the
effect of IFN +874 T/A gene polymorphisms to MDR TB susceptibility.
METHODS: The cross sectional study was conducted to describe the relationship between
IFN +874 T/A gene polymorphisms with MDR TB susceptibility in 35 MDR TB patients, 29
tuberculosis sequelae and γ4 healthy subjects. IFN +874 T/A genotype analysis was carried out
using specific sequence PCR and IFN level was measured using ELISA method. The study
aimed to describe whether there is any relationship between genotype frequencies with MDR
TB susceptibility and IFN level in subjects with MDR TB.
RESULTS: A/A(p=0,000; OR=2,968; 95%CI=1,865-4,724) and T/T(p=0,028;
OR=2,000; 95% CI 1.546-2.587) genotypes correlates with MDR TB susceptibility
while T/A was associated with protection of MDR TB (p=0,000; OR=0,331;
95%CI=0,210-0,524). There was no association between A/A genotype with
tuberculosis susceptibility (p = 1.000; OR=1.089;95% CI 0,265-4,473). There was no
difference of IFN level based on genotypes frequencies (p=0,58β) .
CONCLUSION: A/A and T/A genotypes associated with TB MDR susceptibility while
T/A genotype associated as a protection against TB MDR. There was no significant
IFN level difference based on genotype frequencies in MDR TB patients.
Keywords: MDR TB, IFN +874 T/A gene polymorphism, IFN level.
commit to user
x
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ……………………………………………………..
i
LEMBAR PENGESAHAN………………………………………………
ii
PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI TESIS…………
iv
KATA PENGANTAR…………………………………………………….
v
RINGKASAN……………………………………………………………..
ix
ABSTRAK………………………………………………………………...
x
DAFTAR ISI………………………………………………………………
xi
DAFTAR GAMBAR………………………………………………………
xiii
DAFTAR TABEL………………………………………………………....
xiv
DAFTAR LAMPIRAN...............................................................................
xv
BAB I. PENDAHULUAN
A. Latar belakang…………………………………………………..
1
B. Rumusan masalah……………………………………………….
3
C. Tujuan penelitian………………………………………………...
3
D. Manfaat penelitian……………………………………………....
3
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
A. Tuberkulosis…………………………………………………….
4
1. Patogenesis tuberkulosis…………………………………....
4
2. Respons imun terhadap tuberkulosis……………………….
6
2.1.Respons imun innate…………………………………....
7
2.2.Respons imun adaptif…………………………………...
9
3. IFN pada tuberkulosis……………………………………..
11
3.1.Struktur IFN ………………………...………………....
11
γ.β. Peran IFN pada tuberkulosis ………………………....
12
B. Tuberkulosis MDR……………………………………………..
14
C. Gen dan polimorfisme gen………………………….…………..
16
D. Peran polimorfisme gen interferon gamma pada tuberculosis…
19
E. Kerangka konseptual……………………………………………
20
F. Hipotesis………………………………………………………..
23
commit to user
xi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
BAB III. METODE PENELITIAN
A. Rancangan penelitian……………………………………….…..
24
B. Tempat dan waktu penelitian…………………………….……..
24
C. Populasi penelitian…………………………………….………..
24
D. Pemilihan subjek…………………………………….………….
24
E. Besar sampel……………………………………………………
24
F. Kriteria inklusi dan eksklusi……………………………………
25
G. Variabel penelitian…………………………………….………..
25
H. Definisi operasional variabel penelitian…………….…………..
26
I. Prosedur pengumpulan data……………………….……………
26
J. Teknik pemeriksaan……………………………….……………
27
K. Etika penelitian…………………………………………………
29
L. Analisis data……………………………………….……………
29
M. Alur penelitian………………………………………………….
31
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. HASIL PENELITIAN…………………………………………..
32
B. PEMBAHASAN……………………………………………….
37
BAB V. SIMPULAN DAN SARAN
A. SIMPULAN…………………………………………………….
43
B. SARAN…………………………………………………………
43
DAFTAR PUSTAKA……………….……………………………………..
44
LAMPIRAN………………………………………………………………..
50
commit to user
xii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Patogenesis tuberkulosis……………………………………........
6
Gambar 2.2. Respons imun innate pada tuberkulosis................................... ....
9
Gambar.2.3. Respons imun adaptif pada tuberkulosis…………………….. ....
11
Gambar 2.4. Kerangka konseptual …………………………………………....
22
Gambar 2.5. Alur penelitian ..............................................................................
31
commit to user
xiii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Karakteristik dasar subjek penelitian.........................................................
33
Tabel 2. Hubungan genotip dengan IMT pasien TB MDR……………………….
34
Tabel 3. Hubungan frekuensi genotip terhadap kejadian TB MDR
antara subjek TB MDR dengan bekas TB……………………….………
35
Tabel 4. Hubungan frekuensi genotip terhadap kerentanan TB
pada subjek bekas TB dan sehat………………….................................
42
Tabel 5. Perbedaan Kadar IFN berdasar genotip pada subjek TB MDR……….
43
commit to user
xiv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Lembar penjelasan kepada pasien……………………………
50
Lampiran 2. Lembar persetujuan mengikuti penelitian……………………
52
Lampiran 3. Lembar isian panitia kelaikan etik…………………………….
53
Lampiran 4. Lembar Kelaikan etik………………………………………….
54
Lampiran 5. Lembar Rencana Penelitian…………………………………...
56
Lampiran 6. Rekapitulasi data pasien………………………………………
57
Lampiran 7.Analisis data SPSS β1…………………………………………
60
commit to user
xv