Absorbsi oral | IRFAN BANGET

BIOFARMASETIKA I

  

Definisi

Mekanisme Transport

Faktor-faktor yg Berpengaruh

DEFINISI

  Sifat Fisiko kimia Faktor Lain : Fisiologis, obat dan bentuk Patologis,Lingkungan sediaan

  Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sistemik PARAMETER BIOAVAILABILITAS MTC MEC t _MAKS Cp _MAKS

  Jumlah : Cp _maks , AUC

  Pentingnya Bioavailabilitas Zat Aktif A X mg Kapsul Tablet Suspensi Bioavailabilitas Bisa berbeda Tablet Pabrik A Tablet Pabrik B Tablet Pabrik A batch I Tablet Pabrik A batch II

  

Mekanisme Transport



  Difusi Pasif 

  Transport Aktif 

  Difusi Fasilitatif 

  Transport Konvektif 

  Pinositosis 

  Pasangan Ion Mekanisme Transport Sudut Pandang Difusi Pasif Transport Aktif Difusi Fasilitatif Driving Force Fungsi membran Senyawa target Kejenuhan Gangguan senyawa mirip Gradien C Penghalang Lipofil Tidak bisa Tidak bisa Energi Penyedia E dan Carier Hidrofil, mirip nutrien Bisa bisa Gradien C Penyedia Carier Hidrofil Bisa bisa

  Persamaan 

  Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQ D A P _b

• = -------- (C – C ) _{g b } dt ∆X _m Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten) dC V C _m
• = - ----------

  Tahapan Absorbsi 1.

  Dissolusi: Obat melarut dalam cairan GI

  membran GI masuk ke darah Salah satu atau keduanya bisa menjadi rate limiting step . Dissolusi Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney) dQ D S (C – C ) _{s GI}

• = ---- _-1

  QS dt h

• _-1 dQ D S C _s

  Dh C _S

• = ---- dt h

  t dQ = K C S dt b = Kecepatan disolusi _s Permeasi/Absorbsi 

  Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQ D A P _b

• = -------- (C – C ) _{g b}

  Q dt ∆X _m

  = J _T dQ D A P _b

• = -------- (C ) _g dt ∆X _m

  t dQ = DAP ∆X C dt B = Fluks Total _{m-1 g}

  

Factors affecting on Oral

Absorbstion 

  Sifat Fisiko kimia Obat 

  Formulasi bentuk sediaan 

  Fisiologis/patologis saluran cerna 

  Lingkungan saluran cerna Sifat fisikokimia Obat 

  Koefisien Partisi Koef. Partisi Semu berpengaruh pada :

  % Abs

• Kecepatan Disolusi -Kecepatan permeasi

  Log P _opt Koef Partisi naik abs naik sampai maksimal lalu turun kefisien partisi Obat Koef Partisi Absorbsi Barbital 0,7

  12 Aprobarbital 4,9

  17 Fenobarbital

  20 Butatal 10,5

  23 P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya membentuk molekul

P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin Parttion Coefficient-Bioavailability _ Log P (oktanol/water) at pH 7,4 > +1

• membran permeability generally not a problem
• if MW > 400, permeability can be affected
• if the molecule is an anion & MW > 400 permeability can be a significant problem
• 1 to +1
>permeability may be slow
• narrow absorption window/or large dose may limit complete absorption < -1

• * membrane permeability may limit absorption unless

  The Rule of 5 States that Poor Absorption 

  There are more than 5 H-bond donors _ (expressed as the sum of OH & NH) There are more than 10 H-bond aceptors _ (expressed as the sum of N & O) _ The MW is over 500 _ The log partition coefisient is over 5 Compound classes that are subtrates for biological transporters are exception to the rule

  Sifat Fisika Kimia 

  Konstanta disosiasi (pKa) bersama dengan pH medium menentukan fraksi obat dalam bentuk molekul (persamaan Henderson- hasselbalch) pH = pKa+log fi – log fu, untuk asam

pH = pKa+log fu – log fi, untuk basa

Konstanta disosiasi (pKa)

  pH – partision hypothesis: 1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai: ex: berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai

  2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, dan sebaliknya. Konstanta disosiasi (pKa) Absorbsi asam lemah dalam lambung dan dalam usus:

  pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi absorbsi lebih cepat dilambung!?

  % Absorbsi

  Obat pKa pH 3 pH 4 pH 5 pH 6 Asam 3,0

  64

  35

  30

  10 salisilat aspirin 3,5

  41

  27 Sifat fisika kimia 

  Ukuran molekul dan bentuk molekul berpengaruh pada kecepatan disolusi maupun permeasi

  RT D = ------- 6 πηrN

  o

  Transport konvektif lewat pori (4 A ), ex urea, metanol, formamid

Sifat fisika kimia 

  Stabilitas obat Hilangnya obat dari saluran cerna: absorbsi vs degradasi apparent rate konstan (K )=Ka+k _app

  Dapat untuk prediksi abs maksimal k P jika k maka, P = 0,5 P _{2 1 2}

• = --- -- = 2 P =0,333(P +P )
_{1 1 2} Ka P Ka Abs maks = 30 % ₁ Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH

  

FAKTOR FORMULASI BENTUK

SEDIAAN  _ Bentuk sediaan: padat, cair

  Ukuran partikel serbuk Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan ukuran partikel ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron) contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin Faktor formulasi bentuk sediaan 

  Efek pH Mencampur obat yang bersifat asam lemah dengan bahan yang basa

  Prinsip: persamaan henderson-hasselbalch 

  Bentuk garam ⁺ mengganti H pada obat asam dengan kation lain (counter ion), semakin kecil conterion disolusi semakin baik Faktor formulasi bentuk sediaan 

  

Penggunaan surfaktan dalam formulasi

kadar kecil dibawah CMC akan memberikan efek pembasahan, jika surfaktan membentuk misal akan terjadi incorporasi ex: asam benzoat+polisorbat 80/Na lauril sulfat Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat

  

Faktor formulasi bentuk

sediaan 

  Polimorfisme dan amorfisme Kloramphenikol palmitat: kristal A

kristal B→Absorbsi lebih baik

  Novobiosin: Kristalin Amorf→Absorbsi lebih baik Faktor formulasi bentuk sediaan 

Penggunaan solvat/hidrat yang berbeda

  Eritromisin dihidrat Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat Waktu (menit)

  20

  80 % larut Faktor formulasi bentuk sediaan 

  Kompleksasi Obat+kompleksan Obt-kompleksan membran

  Obat (plasma)

Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (susteain release) dengan senyawa mudah larut dg ikatan reversibel kelarutan meningkat ex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll kompleksai Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: Kelarutan zat pengompleks

• Kekuatan ikatan antara obat dan zat
• pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR, difraksi sinar X

  

Faktor formulasi bentuk

sediaan _ Pembentukan dispersi padat - melting methode - solven methode - combination kemungkinan yang bisa terjadi: - pembentukan kompleks - terbentuk larutan padat - terbentuk dispersi padat - terbentuk polimorf yang berbeda - terbentuk amorf

  Faktor formulasi bentuk sediaan 

  Pembentukan prodrug

• menambah kelarutan dalam air: pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason
• menambah kelarutan dalsm lipid: N-asiloksialkil alupurinol
Faktor formulasi bentuk sediaan 

  Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur, lubrikan, pengikat, SR agent penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi asam stearat pada jumlah>5%, dissolusi turun secara signifikan

  Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik. Pengaruh Faktor Fisiologi

  hati _{Sekresi empedu ke dari ileum Reabsorbsi empedu Sekresi pankreas:enzim, air, bicarbonat} duodenum,

  _ LAMBUNG Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung) Sebagai penampung Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil, _ mudah mengembang menjadi + 1 liter Bagian Antrum

  Gerakan mengaduk Pompa pengosongan lambung

Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub

mukosa, muscularis mukosa, serosa Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l getah lambung/hari), proliferasi cepat (pembaharuan 1-3 hari

  _ USUS KECIL ₂ Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm , _ dengan panjang 0,5 – 1,5 mm)

  Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/ _ vili) Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas _ mukus (musin: kompleks glikoprotein) Akibat sekresi pankreas maka pH naik menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah pengendapan asam-garam empedu

  

_{1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net}

_{of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-} Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.

   Bagian proksimal (cecum, ascending colon, sebagian transverse colom): mengabsorbsi air dan elektrolit

   Bagian distal (sebagian transverse colon, descending colon, rectum, dan anal): menyimpan feses, mendorong feses

   Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga menjadi masa padat (feses)

   pH: 7- 8

STRUKTUR MEMBRAN 1

  Model lipid bilayer 2. Model membran globuler 3. Model kristal cair 4. Model mozaik cair

  Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)

  

Physiological Factors Governing Drug

Absorbtion

  1. Componen and properties of GI fluid _2.

  Gastric Emptying _3. Intestinal transit _4. Blood flow depend on psicological and hormonal condision, sex, age, food

  5. Thickness and fluidity of membrane

  1. komponen dan sifat GI Fluid

  a) pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul (koef partisi), stabilitas obat b)

  Garam empedu

Garam empedu mengandung surfaktan

(garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat), membantu pembasahan obat lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah makan kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi

  _c) Sifat dan komponen GI Fluid (cont…)

  Enzim pankreas menghidrolisis klorampenikol palmitas pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi, kecepatan pengosongan lambung, dan transit intestinal Dinyatakan dengan: waktu pengosongan lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t _1/2 pengosongan lambung Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa lambung, dan faktor psikis

  Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid) Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan obat sampai ke usus dengan A yang besar, disolusi obat (pH)

   Dipengaruhi oleh makanan, viskositas masa, motilitas usus

   Menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas

   Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon, papaverin, dll)

   Pada proses transport aktif menentukan _ penyediaan energi dan oksigen Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang _ permeabilitasnya tinggi

Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt –

obat yang bekerja pada sistem kardiovaskuler

  Why does membrane have fluidity? Fluidity depends on lipid composition:

  All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats)

   Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid

Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends

Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)

   Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement

  

Complicating Factors Governing Drug

Absorbstion 

  Drug – Drug interaction 

  Drug food interction 

  Metabolism in GI tract 

  Disease state 

  Age

  

  Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat _ yang lain berubah Beberapa obat langsung membentuk kompleks _ dengan obat utama Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis _ saluran cerna Beberapa makanan dapat membentuk kompleks _ dengan obat L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase _ dalam mukosa lambung Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung

  

  Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus, obat penekan flora normal usus (antibiotik _ spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin Diare dapat menurunkan transit intestinal, _ sebaliknya konstipasi Hipersekresi asam lambung menurunkan pH _ lambung, sebaliknya aklorhidria.

  Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna _ (sedikit) Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A), juga aliran darah