PENGARUH JUMLAH OBAT TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT-KARBOKSIMETIL KITOSAN (Dibuat dengan Metode Gelasi Ionik dalam Larutan Etanol:Air) Repository - UNAIR REPOSITORY

  

SKRIPSI

PENGARUH JUMLAH OBAT TERHADAP

KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL

ARTESUNAT-KARBOKSIMETIL KITOSAN

  

(Dibuat dengan Metode Gelasi Ionik dalam Larutan

Etanol:Air)

MEIDA AYU KUSUMA

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASETIKA

SURABAYA

  

2015

  

SKRIPSI

PENGARUH JUMLAH OBAT TERHADAP

KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL

ARTESUNAT-KARBOKSIMETIL KITOSAN

  

(Dibuat dengan Metode Gelasi Ionik dalam Larutan

Etanol:Air)

MEIDA AYU KUSUMA

NIM: 051111072

  

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASETIKA

SURABAYA

2015

LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH

  Demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya menyetujui skripsi/karya ilmiah saya, dengan judul:

  PENGARUH JUMLAH OBAT TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT- KARBOKSIMETIL KITOSAN (Dibuat dengan Metode Gelasi Ionik dalam Larutan Etanol:Air)

  untuk dipublikasikan atau ditampilkan di internet atau media lain yaitu Digital Library Perpustakaan Universitas Airlangga untuk kepentingan akademik sebatas sesuai dengan Undang-Undang Hak Cipta.

  Demikian pernyataan persetujuan publikasi skripsi/karya ilmiah ini saya buat dengan sebenarnya.

  Surabaya, 28 September 2015

MEIDA AYU KUSUMA NIM: 051111072

SURAT PERNYATAAN

  Saya yang bertanda tangan di bawah ini, Nama : Meida Ayu Kusuma NIM : 051111072 Fakultas : Farmasi menyatakan dengan sesungguhnya bahwa hasil skripsi yang saya tulis dengan judul:

  PENGARUH JUMLAH OBAT TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT- KARBOKSIMETIL KITOSAN (Dibuat dengan Metode Gelasi Ionik dalam Larutan Etanol:Air)

  adalah benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri. Apabila di kemudian hari diketahui bahwa skripsi ini merupakan hasil dari plagiarisme, maka saya bersedia menerima sangsi berupa pembatalan kelulusan dan atau pencabutan gelar yang saya peroleh. Demikian surat pernyataan ini saya buat untuk dipergunakan sebagaimana mestinya.

  Surabaya, 28 September 2015

MEIDA AYU KUSUMA NIM: 051111072

  ii

  Lembar Pengesahan PENGARUH JUMLAH OBAT TERHADAP

KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT-

KARBOKSIMETIL KITOSAN

  (Dibuat dengan Metode Gelasi Ionik dalam Larutan Etanol:Air) SKRIPSI Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2015 Oleh : MEIDA AYU KUSUMA NIM : 051111072 Skripsi ini telah disetujui Tanggal,28 September 2015 oleh : Pembimbing Utama Pembimbing Serta Dra. Retno Sari, M.Sc, Apt Dr. Dwi Setyawan, SSi.,M.Si.,Apt.

  

NIP. 196308101989032001 NIP. 197111301997031003

  iii

KATA PENGANTAR

  Segala puji bagi Allah SWT atas segala rahmat dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “

  PENGARUH JUMLAH OBAT TERHADAP

KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT-

KARBOKSIMETIL KITOSAN (Dibuat Dengan Metode Gelasi Ionik dalam Larutan Etanol-Air)” ini dengan baik, sebagai salah

  satu syarat untuk memperoleh gelar sarjana farmasi di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Surabaya.

  Pada kesempatan kali ini perkenankanlah saya sebagai penulis untuk menyampaikan terima kasih kepada pihak-pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan skripsi ini, antara lain :

  1. Dra. Retno Sari, M.Sc, Apt. sebagai pembimbing utama yang dengan sabar, sayang dan pengertian telah membimbing saya dalam menyelesaikan skripsi ini dari awal hingga akhir.

  2. Dr. Dwi Setyawan, SSi., M.Si., Apt. sebagai pembimbing serta yang telah membimbing dan memberikan semangat dalam menyelesaikan skripsi ini dari awal hingga akhir.

  3.Drs. Bambang Widjaja, M.Si dan Dewi Melani H.,S.Si.,M.Phil.,Ph.D. selaku dosen penguji yang telah banyak memberikan saran dan pemahaman demi kesempurnaan skripsi ini.

  4. Prof. Dr. Moh. Nasih,SE., MT., Ak. selaku Rektor Universitas Airlangga dan Dr. Hj. Umi Athijah, M.S., Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Airlangga yang telah memberikan kesempatan belajar dan menempuh pendidikan program Sarjana di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. iv

  5. Dra. Hj. Esti Hendradi, Apt., M.Si, Ph.D sebagai Kepala Departemen Farmasetika yang telah memberikan kesempatan untuk mengerjakan skripsi di Laboratorium Teknologi Farmasi.

  6. Mahardian Rahmadi, S.Si. M.Sc., Ph.D, Apt sebagai dosen wali yang telah mendampingi, serta para dosen dan guru yang telah mengajarkan ilmu pengetahuan selama perjalanan sarjana ini.

  7. Ibu, Bapak dan Adik tersayang yang telah mencurahkan segalanya dan senantiasa membimbing, mendukung, memberi semangat serta memberikan doa restunya.

  8. Seluruh staf karyawan Departemen Farmasetika, terutama Bapak Supriyono, Bapak Harmono, mbak Nawang, dan Ibu Arie atas kerjasamanya di laboratorium untuk menyelesaikan skripsi ini.

  9. Tim Nano-Nanopartikel 2015 (Okta, Astrid dan Nissa) atas kerja sama, kebersamaan, dan keceriannya dalam menyelesaikan skripsi ini.

  10. Era, Okta dan Faris yang selalu jadi tempat curhat, suka dan duka dari semester satu sampai akhirnya sarjana.

  11. Teman-teman seperjuangan pejuang skripsi Tekfar yang senantiasa bekerja sama dan menghabiskan waktu bersama demi penyelesaian skripsi ini.

  12. Keluarga CTM serta teman-teman angkatan 2011 yang selalu menghibur, membantu, memberikan do’a dan semangat, serta mengisi hari-hari selama di farmasi ini

  13. Semua pihak yang telah membantu kelancaran skripsi ini yang tidak dapat disebutkan satu per satu. v

  Semoga Allah SWT melimpahkan rahmat dan karunia-Nya atas segala kebaikan dan bantuan yang diberikan.

  Akhir kata, penulis mohon maaf atas segala keterbatasan dan kekurangan dalam penyusunan skripsi ini. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi ilmu pengetahuan dan teknologi, terutama untuk bidang farmasi.

  Surabaya, 28 September 2015 Penulis vi

  RINGKASAN PENGARUH JUMLAH OBAT TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK DAN EFISIENSI PENJERAPAN NANOPARTIKEL ARTESUNAT-KARBOKSIMETIL KITOSAN (Dibuat dengan Metode Gelasi Ionik dalam Larutan Etanol:Air) Meida Ayu Kusuma

  Nanopartikel didefinisikan sebagai dispersi partikel atau partikel padat dengan ukuran antara 10-1000 dan terdiri dari polimer dan bahan obat dimana obat dapat terjerap,terenkapsulasi atau tercampur dengan polimer. Nanopartikel memiliki keunggulan yaitu dapat meningkatkan bioavailabilitas obat sukar larut, penghantar obat tertarget, memperpanjang efek obat di jaringan dan meningkatkan stabilitas obat. Polimer yang dapat digunakan adalah polimer yang biodegradable dan biokompatibel seperti karboksimetil kitosan (KM kitosan). Km kitosan dapat membentuk nanopartikel dengan metode gelasi ionik melalui ikatan sambung silang antara

  2+

  gugus COO- pada KM kitosan dan kation Ca dari CaCl

  2 sebagai

  penyambung silang. Namun, CaCl merupakan senyawa higroskopis

  2

  yang dapat mengakibatkan hasil akhir nanopartikel tidak kering sempurna,sehingga proses gelasi ionik dilakukan dalam larutan biner-etanol air.

  Pada penelitian ini digunakan model bahan obat yaitu artesunat yang termasuk BCS kelas II, yang memiliki sifat sukar larut dalam air dan bioavailabilitasnya rendah.Oleh karena itu, dibuat nanopartikel artesunat yang diharapkan mampu meningkatkan bioavailabilitasnya. Dalam pembuatan nanopartikel terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi karakteristik nanopartikel yang dihasilkan, salah satunya adalah jumlah obat yang ditambahkan pada nanopartikel.

  Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh jumlah artesunat terhadap karakteristik fisik artesunat-KM kitosan yaitu bentuk, morfologi dan perolehan kembali artesunat. Pada penelitian vii ini digunakan 4 jumlah artesunat yang berbeda yaitu 100mg(FD1), 125mg(FD2), 150mg(FD3) dan 175mg(FD4), dengan jumlah KM kitosan 500mg dan CaCl 250mg. Nanopartikel artesunat-KM

  2

  kitosan dibuat dengan metode gelasi ionik dengan penyambung silang CaCl dan dikeringkan dengan pengeringan semprot.

2 Hasil pemeriksaan spektrum inframerah pada nanopartikel

  terlihat bahwa gugus OH/NH dan COO memiliki pita serapan yang lebih runcing dan mengalami pergeseran pada bilangan gelombang

• 1 -1

  3432,11-3434,41 cm untuk OH/NH dan 1553,20-1558,52 cm untuk gugus COO, hal ini menunjukkan adanya interaksi antara molekul KM kitosan dan CaCl . Pada pemeriksaan jarak lebur

  

2

  nanopartikel artesunat-KM kitosan sudah tidak terlihat puncak endotermik dari artesunat,hal ini menunjukkan artesunat sudah terjerap dalam nanopartikel. Pemeriksaan nanopartikel dengan difraksi sinar X diketahui bahwa puncak-puncak dari kristalin artesunat sudah tidak terlihat pada sistem nanopartikel,muncul puncak baru yang menunjukkan adanya ikatan sambung silang antara KM kitosan dan CaCl . Pemeriksaan ukuran dan morfologi

  2

  nanopartikel menggunakan SEM menunjukkan partikel dihasilkan berbentuk bulat dan tidak berongga, tetapi ukurannya masih heterogen. Perolehan kembali artesunat FD1,FD2,FD3 dan FD4 berturut-turut adalah 41,99%, 58,82%, 56,32% dan 73,15%. Dari hasil uji statistik ANOVA satu arah yang dilanjutkan dengan uji HSD didapatkan harga sig < 0,05 menunjukkan ada perbedaan bermakna antar formula,hanya FD2 dan FD3 yang memiliki harga sig >0,05 . Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan jumlah artesunat dalam nanopartikel artesunat KM kitosan dapat meningkatkan perolehan kembali artesunat dalam nanopartikel

  Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa jumlah artesunat berpengaruh terhadap karakteristik fisik dan efisiensi penjerapan nanopartikel. Semakin meningkat jumlah artesunat dapat meningkatkan perolehan kembali artesunat dalam nanopartikel artesunat-KM kitosan. Namun perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui seberapa jauh kemampuan perolehan kembali artesunat dalam nanopartikel artesunat-KM kitosan dan perlu optimasi lagi tentang proses gelasi ionik sehingga didapatkan nanopartikel dengan ukuran yang homogen. viii

  ABSTRACT THE EFFECT OF ARTESUNAT AMOUNT ON PHYSICAL CHARACTERISTIC OF ARTESUNATE-CARBOXYMETHYL CHITOSAN NANOPARTICLES (Prepared by Ionic Gelation in Etanol:Aqueous Solution) Meida Ayu Kusuma

  Nanoparticles is defined as particles or a dispersion of solid particles with a size ranging from 10-1000 nm that consist of polymer and drugs in which drugs can be entrapped,encapsulated or mixed with polymer. Nanoparticles has advantages as controlled release system, targeted delivery system and can improve the bioavailability of poorly water soluble drugs. Biocompatible and biodegradable polymers such as carboxymethyl chitosan (CM chitosan) polymer can be used as nanoparticles matrix. This study use artesunat as model BCS class II drug which is difficult to dissolve in water and low bioavailability. Artesunat nanoparticles is expected to increase it’s solubility and bioavailability.

  The objective of this study was to investigate the effect of artesunate amount on physical characteristic of artesunate- carboxymethyl chitosan nanoparticles. Nanoparticles with different amount of artesunate were prepared by ionic gelation using CM chitosan as polymer and CaCl as cross linker in etanol:aqueous

  

2

solution and dried by spray drying.

  The result showed that artesunate amount has effect on morphology and recovery of artesunate-carboxymethyl chitosan nanoparticles. Particle size of dried particles was heterogen and morphology of obtained particles were spherical. As the amount of artesunate increased,the drug efficiency increased.

  Keyword : Nanoparticles, Artesunate, Charboxymethyl chitosan, Ionic gelation.

  ix

  x DAFTAR ISI

  4.2.2Rancangan Formula Nanopartikel .......................... 26

  BAB IV METODE PENELITIAN ............................................... 22

  4.1 Bahan dan Alat ............................................................... 22

  4.1.1Bahan ..................................................................... 22

  4.1.2Alat. ......................................................................... 22

  4.2 Metodologi Penelitian .................................................... 22

  4.2.1Pemeriksaan Bahan Baku ........................................ 22

  4.2.3Pembuatan Formula Nanopartikel .......................... 26

  3.2 Skema Kerangka Konseptual ......................................... 21

  4.2.4 Pemeriksaan Karakteristik Fisik Nanopartikel ....... 28

  4.2.5Penyajian Data ....................................................... 33

  4.2.6Analisis Statistik...................................................... 35

  BAB V HASIL PENELITIAN ................................................. 36

  5.1 Identifikasi Bahan Baku ................................................. 36

  5.1.1 Identifikasi Artesunat ........................................... 36

  3.3 Hipotesis ........................................................................ 21

  3.1 Uraian Kerangka Konseptual. ......................................... 19

  Halaman RINGKASAN .............................................................................. vii ABSTRAK .................................................................................... x DAFTAR ISI ................................................................................. xi DAFTAR TABEL ........................................................................ xiii DAFTAR GAMBAR .................................................................... xiv DAFTAR LAMPIRAN ................................................................ xv

  2.1 Nanopartikel .................................................................... 6

  BAB 1 PENDAHULUAN ............................................................. 1

  1.1 Latar Belakang ............................................................... 1

  1.2 Rumusan Masalah .......................................................... 4

  1.3 Tujuan Penelitian ........................................................... 5

  1.4 Manfaat Penelitian ......................................................... 5

  BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................. 6

  2.1.1Definisi Nanopartikel ............................................. 6

  BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ...................................... 19

  2.1.2Penggunaan Nanopartikel ....................................... 7

  2.1.3Metode Pembuatan ................................................. 8

  2.1.4Faktor yang Mempengaruhi Nanopartikel............... 13

  2.2 Karboksimetil KItosan ................................................... 15

  2.3 Kalsium Klorida ............................................................. 17

  2.4 Artesunat ........................................................................ 17

  5.1.2 Identifikasi KM kitosan........................................ 37

  5.2 Hasil Pemeriksaan Karakteristik Formula Nanopartikel Artesunat-:KM kitosan .............................. 38

  5.2.1 Pemeriksaan Spektra Inframerah Nanopartikel Artesunat-:KM kitosan .............................. 38

  5.2.2 Pemeriksaan Jarak Lebur Nanopartikel Artesunat-:KM kitosan .................................................... 39

  5.2.3 Pemeriksaan Difraksi Sinar X Nanopartikel Artesunat-:KM kitosan .................................................... 40

  5.2.4 Pemeriksaan Bentuk dan Morfologi Nanopartikel Artesunat-:KM kitosan .............................. 41

  5.2.5 Pemeriksaan Kandungan Bahan Obat dan Perolehan kembali Nanopartikel Artesunat-:KM kitosan ............................................................................. 43

  5.3 Analisis Data ................................................................... 46

  BAB VI PEMBAHASAN ............................................................. 48 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ................................. 56

  7.1 Kesimpulan ................................................................ 56

  7.2 Saran .......................................................................... 56 DAFTAR PUSTAKA .................................................................... 57 LAMPIRAN .................................................................................. 61 xi

  DAFTAR TABEL Tabel

  Halaman

  IV.1 Rancangan formula nanopartikel artesunat-KM kitosan .... 26

  V.1 Pemeriksaan kualitatif artesunat ......................................... 36

  V.2 Pemeriksaan kualitatif KM-kitosan .................................... 37

  V.3 Hubungan konsentrasi artesunat dengan serapan pada panjang gelombang maks 230,99nm ................................. 44

  V.4 Kandungan artesunat dalam nanopartikel .......................... 45

  V.5 Perolehan kembali artesunat pada nanopartikel artesunat-KM kitosan ......................................................... 46

  V.6 Hasil uji HSD perolehan kembali artesunat ....................... 47 xii

  xiii DAFTAR GAMBAR

  Gambar Halaman

  2.1 Nanosfer dan nanokapsul ...................................................... 6

  2.2 Skema proses pengering semprot .......................................... 12

  2.3 Rumus struktur KM kitosan .................................................. 16

  2.4 Rumus struktur artesunat ....................................................... 18

  3.1 Alur kerangka konseptual...................................................... 21

  4.1 Alur penelitian ....................................................................... 25

  4.2 Skema pembuatan nanopartikel artesunat-KM kitosan ......... 28

  5.1 Spektra inframerah (A)artesunat, (B)KM kitosan, (C)nanopartikel kosong dan nanopartikel dengan perbandingan artesunat : KM kitosan (D)4:20, (E)5:20, (F)6:20, (G)7:20 .................................................................... 38

  5.2 Termogram (A) artesunat, (B) KM kitosan, (C) nanopartikel kosong dan nanopartikel dengan perbandingan artesunat : KM kitosan (D) 4:20, (E) 5:20, (F) 6:20, (G) 7:20 .................................................................. 39

  5.3 Difraktogram sinar X dari (A) artesunat, (B) KM kitosan, (C) CaCl2, (D) nanopartikel kosong dan nanopartikel dengan perbandingan artesunat : KM kitosan (E) 4:20, (F) 5:20, (G) 6:20, (H) 7:20 ........................................................ 40

  5.4 Hasil SEM nanopartikel dengan pebandingan artesunat : KM kitosan (A) 4:20, (B) 5:20, (C) 6:20, (D) 7:20 pada perbesaran 5000X.................................................................. 41

  5.5 Hasil SEM Nanopartikel dengan pebandingan artesunat : KM kitosan (A) 4:20, (B) 5:20, (C) 6:20, (D) 7:20 pada perbesaran 10.000X ............................................................... 42

  5.6 Spektra UV pengaruh bahan tambahan terhadap serapan artesunat ................................................................................ 43

  DAFTAR LAMPIRAN Lampiran Halaman

  1. Sertifikat analisis Karboksimetil kitosan .............................. 61

  2. Sertifikat analisis artesunat ................................................... 62

  3. Spektrum Inframerah Karboksimetil kitosan ........................ 63

  4. Spektrum inframerah artesunat ............................................. 64

  5. Hasil Pemeriksaan DTA KMkitosan dan Artesunat.............. 65

  6. Hasil Pemeriksaan difraksi sinar X ....................................... 66

  7. Hasil Pembuatan Formula Nanopartikel ............................... 72

  8. Tabel ukuran nanopartikel .................................................... 73

  9. Penentuan panjang gelombang maksimum artesunat ............ 74

  10. Penentuan pengaruh bahan tambahan ................................... 76

  11. Penentuan Kurva Baku artesunat .......................................... 77

  12. Penetapan kadar artesunat dalam nanopartikel ..................... 79

  13. Tabel dan contoh perhitungan kadar ..................................... 80

  14. Tabel dan perhitungan perolehan kembali ............................ 81

  15. Hasil statistic perolehan kembali artesunat ........................... 82

  16. Tabel distribusi F probabilitas 0,05 ....................................... 85 xiv

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

  Nanopartikel didefinisikan sebagai dispersi partikel atau partikel padat dengan ukuran antara 10-1000 nm. Nanopartikel berbasis polimer dibentuk dari polimer yang biokompatibel dan biodegradabel dimana obat terlarut, terjebak, terenkapsulasi atau tercampur dengan matriks nanopartikel (Yadav et al., 2012). Nanopartikel memiliki keunggulan yaitu dapat meningkatkan stabilitas obat, sebagai sistem pelepasan terkontrol dan sistem penghantaran tertarget (Mohanraj et al., 2006). Nanopartikel telah terbukti menjadi solusi secara teknologi untuk mengatasi keterbatasan seperti kecepatan dissolusi yang rendah,dengan mengecilkan ukuran dan meningkatkan luas permukaan, meningkatkan availabilitas dari obat yang kelarutannya kecil, memiliki potensi sebagai pembawa untuk penghantaran obat untuk berbagai rute seperti oral,nasal dan ocular, mampu sebagai adjuvant yang baik bagi vaksin, menjadi penghantar obat tertarget, meningkatkan bioavailabilitas, memperpanjang efek obat di jaringan, membantu kelarutan obat pada penghantaran intravascular, dan meningkatkan stabilitas agen antiterapetik dari enzim pendegradasi (Date et al.,2010 ; Oliveira et al., 2013 ; Tiyaboonchai, 2003 ).

  Karboksimetil kitosan (KM kitosan) adalah polimer alam yang diperoleh dari reaksi kitosan dengan monoklorasetat pada kondisi basa. KM kitosan bersifat biokompatibel, biodegradabel, memiliki aktivitas antimikroba dan kemampuan membentuk film

  (Mourya et al., 2010). Karakteristik yang signifikan dari KM kitosan adalah kelarutannya dalam air dibandingkan kitosan. Kelarutan KM kitosan dalam air meningkat karena adanya gugus karboksil, KM kitosan tidak hanya memiliki kelarutan di air yang baik,tetapi juga memiliki viskositas yang tinggi,volume hidrodinamik besar, tidak toksik dan memiliki kemampuan untuk membentuk lapisan fiber dan hidrogel (Farag et al., 2013).

  Nanopartikel KM kitosan dapat terbentuk melalui proses

  2+ - gelasi ionik

  antara gugus COO dari KM kitosan dan Ca dari CaCl

  2

  sebagai cross linker . Gugus karboksimetil yang dimiliki KM kitosan akan menghasilkan ion negatif saat larut dalam air sehingga dapat terbentuk koloid nanopartikel dengan adanya cross linker CaCl (Luo

  2 et al

  ., 2012 ; Mourya et al., 2010). Namun, CaCl

  2 merupakan

  senyawa higroskopis yang dapat menarik molekul H

  2 O bebas di 2+

  udara. Jika dalam proses gelasi ionik terdapat Ca yang tidak

  2+

  berikatan dengan KM kitosan,Ca akan mengikat H O bebas di

  2

  udara yang akhirnya menyebabkan nanopartikel yang dihasilkan tidak kering sempurna (Feriza, 2013). Hal ini dapat diatasi dengan penambahan etanol dalam larutan CaCl . Etanol dapat merusak

  2

  ikatan hidorgen antara KM kitosan dan air sehingga lebih banyak

  2+

  Ca yang dapat berikatan dengan KM kitosan. Selain itu etanol dapat meningkatkan hidrofobisitas permukaan molekul KM kitosan yang menghasilkan interaksi intermolekular yang lebih kuat. (Luo et

  

al ., 2012). Gelasi ionik memiliki keuntungan yaitu merupakan

  metode sederhana yang pembuatannya tanpa menggunakan pelarut organik (Tyaboonchai, 2003).

  Nanopartikel diketahui memiliki keterbatasan yaitu tidak stabil jika berada dalam media cair. Untuk mengatasi kekurangan tersebut, perlu dilakukan proses pengeringan sehingga dihasilkan nanopartikel kering yang stabil. Salah satu metode pengeringan yang dapat digunakan adalah pengeringan semprot (Tagne et al., 2006). Pengeringan semprot merupakan metode yang dapat mengubah sampel cair ke bentuk kering melalui penyemprotan ke ruangan berudara panas. Metode ini tergolong cepat, sederhana, mudah dan relatif murah untuk skala besar. Ukuran partikel yang dihasilkan dipengaruhi oleh ukuran nozzle, kecepatan penyemprotan, tekanan

  atomization , suhu inlet udara dan adanya crosslingking (Agnihotri et al ., 2004; Kissel et al., 2006).

  Sifat nanopartikel yang dihasilkan dapat dipengaruhi oleh perbedaan rasio antara obat dan polimer. Meningkatnya kandungan obat pada nanopartikel berbasis polimer dapat meningkatkan efisiensi penjerapan (Boonsongrit et al., 2005). Peningkatan jumlah bahan obat pada nanopartikel ammonium gycyrrhizinate dengan polimer kitosan dapat meningkatkan ukuran partikel dan kandungan bahan obat (Wu et al., 2005).

  Artesunat merupakan turunan dari golongan artemisin yang berasal dari tanaman Artemisina annua (Hafid et al., 2011). Artesunat termasuk BCS kelas II yang menunjukkan sulit larut dalam air dan bioavailabilitasnya rendah (Gupta et al., 2013). Nanopartikel dengan basis polimer karboksimetil kitosan yang telah di sambung silang memiliki kemampuan sebagai sistem penghantaran dengan pelepasan yang terkontrol, sehingga dapat memperbaiki profil farmakokinetik dari artesunat (Mourya et al.,

  2010). Pembuatan nanopartikel artesunat-KM kitosan melalui gelasi ionik-pengeringan semprot dengan perbandingan obat polimer 4:20 telah menghasilkan nanopartikel yang bulat berongga dengan ukuran nanometer dan efisiensi penjerapan yang tinggi (Dhisiati, 2014)

  Berdasarkan hal tersebut pada penelitian ini akan dibuat nanopartikel artesunat-KM kitosan dengan jumlah obat yang berbeda menggunakan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol-air yang kemudian dikeringkan dengan metode pengeringan semprot. Nanopartikel KM kitosan-artesunat dibuat dengan jumlah bahan obat yang berbeda yaitu 100mg, 125mg ,150mg dan 175 mg dan jumlah polimer sebesar 500 mg sehingga perbandingan obat polimer adalah 4:20 ; 5:20 ; 6:20 dan 7:20 yang kemudian dilakukan karakterisasi fisik meliputi pemeriksaan spektra inframerah, jarak lebur, difraksi sinar x, bentuk, morfologi dan perolehan kembali artesunat dari nanopartikel artesunat-KM kitosan.

1.2 Rumusan Masalah

  Dari latar belakang diatas didapatkan rumusan masalah,bagaimana pengaruh jumlah artesunat terhadap

  1. Ukuran dan morfologi dari nanopartikel artesunat-KM kitosan

  2. Perolehan kembali artesunat pada nanopartikel artesunat-KM kitosan yang dibuat dengan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol-air dan dikeringkan dengan pengeringan semprot.

  1.3 Tujuan Penelitian

  Penelitian ini bertujuan untuk menentukan

  1. Ukuran dan morfologi nanopartikel artesunat-KM kitosan

  2. Perolehan kembali artesunat pada nanopartikel artesunat- KM kitosan Dengan jumlah artesunat yang berbeda,dibuat dengan gelasi ionic dalam larutan etanol-air dan dikeringkan dengan pengeringan semprot.

  1.4 Manfaat Penelitian

  Dari data penelitian akan didapatkan data ilmiah yang bermanfaat untuk pembuatan sistem bahan obat yang bioavailabilitasnya rendah dengan menggunakan karboksimetil kitosan atau polimer lainnya sehingga dapat menghasilkan sistem pelepasan terkontrol yang dapat meningkatkan bioavailabilitas suatu obat.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Nanopartikel

2.1.1 Definisi Nanopartikel

  Nanopartikel didefinisikan sebagai dispersi partikulat atau partikel padat dengan ukuran berkisar 10-1000 nm. Obat dapat larut, terjebak, terenkapsulasi atau bercampur dengan matriks nanopartikel. Berdasarkan metode dan preparasinya nanopartikel dibedakan menjadi nanosphere dan nanokapsul. Nanosphere adalah sistem matriks dimana obat terdispersi homogeny pada matriks. Nanokapsul adalah sistem dimana obat dikeliilingi oleh membran polimer (Mohanraj et al., 2006).

Gambar 2.1 Nanosfer (A) dan nanokapsul (B) (Fattal and Vauthier, 2007).

  Nanopartikel dengan optimasi fisikokimia dan biologis akan berikatan dengan sel lebih mudah daripada molekul yang lebih besar sehingga nanopartikel sering digunakan sebagai penghantar untuk obat dengan komponen bioaktif yang tersedia (Wilczewska et al ., 2012) .

2.1.2 Penggunaan Nanopartikel

  Nanopartikel memiliki peran khusus pada penghantaran obat tertarget karena sifat dari ukurannya. Nanopartikel memiliki waktu paruh panjang dan dapat menjebak lebih banyak obat. Nanopartikel dari polimer yang biodegradabel dan biokompatibel adalah kandidat yang baik untuk pembawa obat,karena dapat diadsobsi secara utuh di saluran cerna setelah pemberian peroral (Wu et al ., 2005).

  Nanopartikel telah terbukti menjadi solusi secara teknologi untuk mengatasi keterbatasan seperti kecepatan dissolusi yang rendah,dengan mengecilkan ukuran dan meningkatkan luas permukaan, meningkatkan availabilitas dari obat yang kelarutannya kecil, memiliki potensi sebagai pembawa untuk penghantaran obat untuk berbagai rute seperti oral,nasal dan ocular, mampu sebagai adjuvant yang baik bagi vaksin, menjadi penghantar obat tertarget, meningkatkan bioavailabilitas, memperpanjang efek obat di jaringan, membantu kelarutan obat pada penghantaran intravascular, dan meningkatkan stabilitas agen antiterapetik dari enzim pendegradasi (Date et al.,2010 ; Oliveira et al., 2013 ; Tiyaboonchai, 2003 ). Nanopartikel berbasis polimer memiliki manfaat spesifik yaitu dapat meningkatkan stabilitas obat dan menghasilkan sistem yang dapat mengontrol pelepasan dari obat (Mohanraj et al., 2006).

2.1.3 Metode Pembuatan Nanopartikel

2.1.3.1 Gelasi Ionik

  Metode ini menggunakan penyambung silang polielektrolit dengan proses berupa kompleksasi antara polielektrolit yang berbeda muatan. Kompleksasi tersebut membentuk membran kompleks polielektrolit pada permukaan partikel sehingga terjadi peningkatan kekakuan (Swarbrick, 2007). Penyambung silang yang sering digunakan adalah kalsium klorida (CaCl

  2 ), glutaraldehid, natrium tripolifosfat (Na TPP),

  natrium hidroksida (NaOH), dan formaldehid (Ko et al., 2002; Sinha et al., 2004).

  Metode pembuatan ini merupakan metode yang sederhana dalam suasana cair. Nanopartikel KM kitosan dapat terbentuk melalui proses gelasi ionik antara gugus COO- dari KM kitosan

  2+

  dan Ca dari CaCl sebagai cross linker. Gugus karboksimetil

  2

  yang dimiliki KM kitosan akan menghasilkan ion negatif saat larut dalam air sehingga dapat terbentuk koloid nanopartikel dengan adanya cross linker CaCl

  2 (Luo et al., 2012 ; Mourya et al ., 2010). Namun, CaCl merupakan senyawa higroskopis yang

  2

  dapat menarik molekul H O bebas di udara. Jika dalam proses

  2 2+

  gelasi ionik terdapat Ca yang tidak berikatan dengan KM

  2+

  kitosan,Ca akan mengikat H

  2 O bebas di udara yang akhirnya

  menyebabkan nanopartikel yang dihasilkan tidak kering sempurna (Feriza, 2013). Hal ini dapat diatasi dengan penambahan etanol dalam larutan CaCl

  2 . Etanol dapat merusak

  ikatan hidorgen antara KM kitosan dan air sehingga lebih banyak

  2+

  Ca yang dapat berikatan dengan KM kitosan. Selain itu etanol dapat meningkatkan hidrofobisitas permukaan molekul KM kitosan yang menghasilkan interaksi intermolekular yang lebih kuat. Konsentrasi etanol sebesar 30% merupakan penggunaan optimal yang dapat menghasilkan koloid homogen, speris dan permukaan yang halus (Luo et al., 2012).

  Kecepatan pengadukan merupakan faktor penting dalam pembentukan nanopartikel. Peningkatan kecepatan pengadukan mengakibatkan distribusi ukuran partikel semakin sempit dan masih terbentuk agregat. Adanya peningkatan gaya geser membantu meningkatkan monodispersi. Namun, pengadukan yang intens dapat menghancurkan gaya repulsif antar partikel dan mengakibatkan agregasi partikel (Fan et al., 2012).

2.1.3.2 Pengeringan Semprot

  Nanopartikel diketahui memiliki keterbatasan yaitu tidak stabil jika berada dalam media cair. Untuk mengatasi kekurangan tersebut, perlu dilakukan proses pengeringan sehingga dihasilkan nanopartikel kering yang stabil. Salah satu metode pengeringan yang dapat digunakan adalah pengeringan semprot (Tagne et al., 2006). Pengeringan semprot merupakan metode yang dapat mengubah sampel cair ke bentuk kering melalui penyemprotan ke ruangan berudara panas. Metode ini tergolong cepat, sederhana, mudah dan relative murah untuk skala besar. Ukuran partikel yang dihasilkan dipengaruhi oleh ukuran nozzle, kecepatan penyemprotan, tekanan atomization, suhu inlet udara dan adanya crosslingking (Agnihotri et al., 2004; Kissel et al., 2006). Ada 4 tahap utama dalam metode penggeringan semprot. a) Atomisasi Sampel Proses atomisasi akan mengubah sampel ke dalam bentuk tetesan-tetesan kecil (Agnihotri et al., 2004). Proses ini dibantu dengan beberapa teknik yang membuatnya terbagi menjadi beberapa macam atomizer antara lain rotary atomizer, di mana pada atomizer tipe ini terdapat cakram berputar yang mampu membentuk tetesan droplet; pressure atomizer yang membentuk tetesan droplet dengan memberi tekanan pada atomizer; dan two

  fluid nozzle

  yang memungkinkan adanya kontak antara udara dan sampel sehingga terjadi pemecahan sampel ke dalam bentuk tetesan droplet. Proses atomisasi ini berdampak langsung terhadap ukuran partikel yang terbentuk (Kissel et al., 2006).

  Pemilihan atomizer tergantung viskositas dari larutan yang dimasukkan serta karakteristik produk yang diinginkan. Cakram berputar pada rotary atomizer dapat digunakan untuk cairan yang sangat kental sehingga memungkinkan untuk membentuk partikel kecil. Sedangkan two-fluid nozzles biasanya memiliki diameter internal antara 0,5 dan 1,0 μm, sehingga membentuk partikel dengan diameter kurang dari 10 μm (Kissel et al. , 2006).

  Selain itu, semakin tinggi energi pada atomizer yang digunakan, akan terbentuk tetesan yang lebih halus. Ukuran partikel akan semakin meningkat bila viskositas, tegangan permukaan cairan awalnya tinggi, dan feed rate yang tinggi (Gharsallaoui et al., 2007). b) Kontak tetesan dengan udara Dalam ruang pengeringan, tetesan kecil yang sudah terbentuk akan bertemu dengan udara panas dan dalam beberapa detik sebanyak 95% air yang berada dalam droplet akan mengalami evaporasi (Patel et al., 2009).

  c) Evaporasi Pelarut Dengan bentuk tetesan kecil dan adanya suhu yang tinggi, akan memudahkan terjadinya evaporasi pelarut dengan cepat dari permukaan droplet dan saat kandungan air dalam permukaan droplet sudah mencapai batas minimumnya, droplet ini akan berubah menjadi partikel kering (Agnihotri et al., 2004; Patel et al.

  , 2009).

  d) Pemisahan produk kering dari udara.

  Dalam tahap ini produk kering akan memisah dengan dibantu adanya udara sejuk di area siklon yang terletak di luar pengering. Sebagian besar partikel padat tertampung, sementara partikel yang lebih halus melewati siklon untuk dipisahkan dari udara pengering. Pemisahan ini berdasar pada perbedaan densitas (Patel et al., 2009; Gharsallaoui et al., 2007).

  Alat pengering semprot terdiri atas tanki sampel, rotary atau nozzle atomizer, pemanas udara, ruang pengeringan, dan siklon untuk memisahkan serbuk dari udara.

Gambar 2.2 Skema proses pengering semprot (Agnihotri et al., 2004).

  Faktor yang mempengaruhi pembentukan mikropartikel dengan metode spray drying, antara lain : a. Ukuran nozzle

  Pada pembuatan mikropartikel dengan polimer chitosan didapatkan hasil dengan meningkatnya ukuran nozzle maka makin meningkat juga ukuran partikel yang dihasilkan (He et al., 1999).

  b. Kecepatan Pompa Ukuran mikropartikel yang dibuat dengan kondisi pump

  rate tinggi, menghasilkan ukuran partikel yang lebih besar karena

  droplet yang dihasilkan lebih besar dibandingkan pump rate yang rendah (He et al., 1999). c. Kecepatan Udara Ukuran mikropartikel akan meningkat seiring dengan menurunnya flow rate. Oleh karena itu, mikropartikel dengan ukuran yang kecil dibuat dengan flow rate yang lebih besar (He et al.

  , 1999).

  d. Suhu udara masuk Suhu inlet hanya mempunyai sedikit pengaruh terhadap ukuran partikel. Ketika suhu dirubah dari 140°C ke 180°C, karakteristik partikel hampir sama dan ukuran partikel hanya berkurang sedikit (He et al., 1999).

  Yang perlu diperhatikan dalam metode ini, adalah adanya suhu tinggi (sekitar 120C – 150C) untuk terjadinya evaporasi. Dengan demikian bahan obat harus bersifat tahan panas serta perlu diperhatikan adanya penggunaan pelarut organik yang dapat meledak pada suhu tinggi dan membutuhkan perbaikan yang mahal. Untuk meminimalkan degradasi komponen yang sensitif terhadap panas, droplet hanya akan berada dalam waktu yang pendek di dalam pengeringan semprot (Williams and Vaughn, 2007).

2.1.4 Faktor yang Mempengaruhi Nanopartikel

  a) Berat Molekul Polimer Meningkatnya berat molekul polimer mengakiatkan peningkatan viskositas larutan polimer dan membentuk ikatan yang kuat. Berat molekul yang terlalu tinggi dapat mengakibatkan polimer kurang terlarut dalam pelarutnya (Ko et

  al ., 2002).

  b) Konsentrasi Polimer Ukuran nanopartikel akan meningkat jika konsentrasi polomer ditingkatkan. Hal ini disebabkan, kandungan polimer yang terkandung dalam droplet larutan pada volume yang sama lebih banyak seiring dengan meningkatnya konsentrasi polimer ( He et al., 1999).

  c) Rasio Obat-Polimer Untuk menghasilkan ukuran partikel yang lebih kecil,maka dapat dilakukan dengan meningkatkan perbandingan bahan obat-polimer. Besarnya efisiensi enkapsulasi akan mengakibatkan peningkatan terhadap kandungan bahan obat.

  Berdasarkan hal tersebut, dapat dinyatakan bahwa untuk memanipulasi ukuran partikel dapat dilakukan dengan cara mengatur perbandingan bahan obat dengan polimer (Rastogi et

  al., 2006; Swarbrick, 2007).

  Pada pengamatan menggunakan SEM,meningkatnya kandungan bahan aktif pada nanopartikel berbasis polimer menunjukkan permukaan nanopartikel yang lebih kasar (Sinha et

  al

  .2004). Efisiensi penjerapan bahan obat meningkat dengan meningkatnya konsentrasi bahan obat (Boonsongrit et al, 2005).

  d) Jenis Penyambung Silang Aktivitas dalam proses sambung silang ionik akan berbeda jika karakteristik anion dari penyambung silang juga berbeda.

  Hal itu dapat memengaruhi morfologi nanopartikel yang dihasilkan serta pelepasan bahan obat dari nanopartikel (Shu and Zhu, 2000).

  e) Jumlah Penyambung Silang Jumlah penyambung silang yang terlalu kecil akan menyebabkan nanopartikel yang dihasilkan menjadi rapuh atau mudah pecah sehingga dapat memengaruhi laju pelepasan nanopartikel yang dibuat. Kadar penyambung silang yang terlalu besar juga dapat membentuk nanopartikel yang tidak homogen (Jin et al., 2009; Ko et al., 2002).

  f) Waktu Kontak dengan Penyambung Silang Kandungan bahan obat dalam nanopartikel dan pelepasan bahan obatnya dapat dipengaruhi oleh waktu kontak dengan penyambung silang. Waktu kontak dengan penyambung silang yang lama akan mengakibatkan peningkatan kandungan bahan obat dalam nanopartikel karena sempurnanya reaksi penyambung silang (Ko et al., 2002).

2.2. Karboksimetil Kitosan

  Karboksimetil kitosan (KM kitosan) merupakan turunan kitosan yang memiliki gugus hidrofil tambahan yaitu gugus karboksimetil. KM kitosan telah banyak diteliti karena kemudahannya untuk disintesis,bersifat ampholytic dan memungkinkan untuk banyak aplikasi. Karakteristik yang signifikan dari KM kitosan adalah kelarutanya dalam air. Dibandingkan dengan kitosan,kelarutan KM kitosan di air terlihat meningkat karena adanya gugus karboksil. KM kitosan dapat larut di larutan asam,basa maupun netral ketika DS karboksimetilasi dari kitosan adalah lebih dari 60%. (Mourya et

  al ., 2010).

Gambar 2.3 Rumus Struktur KM kitosan

  Karboksimetil kitosan dapat dihasilkan dari beberapa metode antara lain reduksi alkil dimana gugus NH2 dari kitosan bereaksi dengan gugus karbonil dari aldehid-asam glikosilat dan dihidrogenasi oleh reaksi dengan NaBH untuk membentuk N-

  4 Karboksimetil kitosan. Dengan metode ini gugus karboksimetil

  akan menempati posisi dari atom N. Namun, reaktifitas aldehid sangat tinggi sehingga menyebabkan di-substitusi N- Karboksimetil kitosan (N,N-di Karboksimetil kitosan). Metode lainnya adalah alkilasi langsung,metode ini menggunakan monohalocarboxylic acids sebagai asam monoklorasetat untuk membentuk N-karboksialkil and O-karboksialkil kitosan (Mourya

  et al ., 2010).

  Nanopartikel sebagai sistem penghantaran terkontrol

  2+ didapatkan melalui gelasi ionik dari KM kitosan dengan Ca .

  Nanopartikel yang dihasilkan memiliki distribusi ukuran sekitar

  200-300 nm dan indeks polidispersitas (PI) lebih kecil dari 0,1. PI yang kecil mengindikasikan dispersi yang homoogen dari nanopartikel KM kitosan. (Mourya et al., 2010).

  2.3. Kalsium Klorida

  Kalsium klorida memiliki rumus kimia CaCl

  2 dengan berat

  molekul 110,98. Kalsium klorida berbentuk serbuk kristal, granul putih atau tidak berwarna dan higroskopis. Larut dalam 0,25 bagian air dan mudah larut (1-10 bagian) dalam etanol, dan dalam etanol mendidih; sangat mudah larut dalam air panas (<1 bagian) (Budavari, 2001; Depkes RI., 1995; Rowe et al., 2009).

  2+

  Kalsium klorida (CaCl ) merupakan kation divalen (Ca ) yang

  2

  dapat membentuk kompleks dengan O-Karboksimetil kitosan, pada pembuatan droplet hydrogel untuk nanopartikel (Jayakumar

  et al. , 2010).

  2.4. Artesunat

  Artesunat merupakan turunan dari golongan artemisin yang berasal dari tanaman Artemisina annua (Hafid et al., 2011). Artesunat memiliki aktivitas untuk penghambatan plasmodium

  valcifarum