BAB II TINJAUAN PUSTAKA - BAB II SUSINTAWATI FARMASI'13

BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Analisis Farmakoekonomi Farmakoekonomi adalah ilmu yang mengukur biaya dan hasil yang diperoleh dihubungkan dengan penggunaan obat dalam perawatan kesehatan. Analisis farmakoekonomi menggambarkan dan menganalisa biaya obat untuk

  sistem perawatan kesehatan. Studi farmakoekonomi dirancang untuk menjamin bahwa bahan-bahan perawatan kesehatan digunakan paling efisien dan ekonomis. Evaluasi ekonomi yang dikenal ada empat jenis yaitu: Cost

  Minimization Analysis (CMA), Cost Effectiveness Analysis (CEA), Cost

Benefit Analysis (CBA), Dan Cost Utiliti Analysis (CUA) (Bootman, 1996).

1. Metoda Analisa Farmakoekonomi

  Metoda analisa ini telah digunakan dan terbukti dapat meningkatkan pelayanan kesehatan (Vogenberg, 2001).

  

a. Cost Minimization Analysis (Analisa Minimalisasi Biaya)

  Analisa minimalisasi biaya adalah tipe analisa untuk menentukan biaya program terendah dengan asumsi besarnya manfaat yang diperoleh sama. Analisa ini digunakan untuk menguji biaya relatif yang dihubungkan dengan intervensi yang sama dalam bentuk hasil yang diperoleh. Kekurangan yang nyata dari analisa minimalisasi biaya adalah asumsi pengobatan dengan hasil harus ekivalen. Jika asumsi tidak benar dapat menjadi tidak akurat. Pada akhirnya studi dapat menjadi tidak bernilai. (Vogenberg, 2001; Walley, 2004).

  b. Cost Benefit Analysis (Analisa Manfaat Biaya)

  Analisa manfaat biaya adalah tipe analisa yang mengukur biaya dan manfaat suatu intervensi dengan beberapa ukuran moneter dan pengaruhnya terhadap hasil perawatan kesehatan. Merupakan tipe analisa yang dapat digunakan untuk membandingkan perlakuan yang berbeda pada kondisi yang berbeda pula. Kekurangan analisa ini adalah banyak manfaat kesehatan seperti peningkatan kegembiraan pasien dan kemampuan kerja pasien sulit terukur dan tidak mudah untuk dikonversi dalam bentuk uang (Vogenberg, 2001; Walley, 2004).

  c. Cost Effectiveness Analysis (Analisa Efektifitas Biaya)

  Analisa efektifitas biaya adalah tipe analisa yang membandingkan biaya suatu intervensi dengan beberapa ukuran non meneter dan pengaruhnya terhadap hasil perawatan kesehatan. Analisa efektifitas biaya adalah suatu cara untuk memilih dan menilai program atau obat yang terbaik bila terdapat beberapa pilihan dengan tujuan yang sama untuk dipilih. Kriteria penilaian berdasarkan discounted unit cost dari masing-masing pilihan sehingga program yang mempunyai discounted unit cost terendah yang akan dipilih. Analisa efektifitas biaya mengkonversi biaya dan efektifitas ke dalam bentuk rasio masing-masing pilihan yang diperbandingkan (Tjiptoherijanto, 1994). Rasio ini meliputi cost per

  cure atau cost per year of life gained. Pada saat membandingkan dua

  macam obat, biasanya digunakan pengukuran Incremental Cost

  Effectiveness Ratio (ICER) yang menunjukan tambahan biaya

  terhadap pilihan yang lain. Jika biaya tambahan ini rendah, berarti obat tersebut dapat dipilih, sebaliknya jika biaya tambahan sangat tinggi maka obat tersebut tidak baik untuk dipilih (Drummond, 1999; Schulman, 2000)

  Dalam menganalisis suatu penyakit, analisis cost-effectiveness berdasarkan pada perbandingan antara biaya suatu program pemberantasan tertentu dan akibat dari program tersebut dalam bentuk perkiraan dari kematian dan kasus yang bisa dicegah. (Tjiptoherijanto dan Soesetyo, 1994).

  d. Cost Utility Analysis (Analisa Kegunaan Biaya)

  Analisa kegunaan biaya adalah tipe analisis untuk menghitung biaya per kegunaan yaitu dengan mengukur ratio untuk membandingkan di antara beberapa program. Seperti analisa efektifitas biaya, analisa kegunaan biaya membandingkan biaya terhadap program kesehatan yang diterima dihubungkan dengan peningkatan kesehatan yang diakibatkan perawatan kesehatan. Dalam analisa kegunaan, peningkatan kesehatan diukur dalam bentuk penyesuaian kualitas hidup (Quality Adjusted Life Years, QALYs) dan hasilnya ditunjukan dengan biaya per penyesuaian kualitas hidup. Data kualitas dan kuantitas hidup dapat dikonversi ke dalam nilai QALYs, sebagai contoh jika pasien benar-benar sehat, nilai QALYs dinyatakan dengan angka 1 (satu). Keuntungan dari analisis ini dapat ditujukan untuk menggambarkan pengaruhnya terhadap kualitas hidup. Kekurangan analisa ini bergantung pada penentuan angka (QALYs) pada status tingkat kesehatan pasien (Tjiptoherijanto, 1994; Walley, 2004).

B. KANKER PAYUDARA 1. Definisi Kanker Payudara

  Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan tidak terkendali. Kanker payudara (Carcinoma mammae) adalah suatu penyakit neoplasma yang ganas berasal dari parenchyma. Penyakit ini oleh Word Health

  Organization (WHO) dimasukkan ke dalam International Classification of Diseases (ICD).

2. Epidemiologi Kanker Payudara

  Kanker payudara merupakan salah satu penyebab utama kematian yang dikibatkan oleh kanker pada wanita di seluruh dunia. Menurut penelitian American Cancer Society, pada tahun 2011 di US sejumlah 39.520 orang meninggal akibat kanker payudara. Di Indonesia, kanker payudara merupakan kanker kedua paling banyak diderita kaum wanita, setelah kanker mulut/leher rahim dengan prevalensi sebesar 15,6 % dari keseluruhan jenis kanker di Indonesia (Oemati et al, 2011).

  3. Etiologi Kanker Payudara

  Sampai saat ini, penyebab kanker payudara belum diketahui secara pasti, diduga penyebab kanker payudara adalah multifaktorial (Tambunan, 1991). Beberapa faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh besar dalam terjadinya kanker payudara adalah riwayat keluarga, hormonal, dan faktor lain yang bersifat eksogen (Soetrisno, 1988). Kanker payudara berasal dari parenchyma atau stroma

  mamma .penyakit ini oleh world organization (WHO) dimasukkan dalam international classification of disease (ICD) dengan nomor kode 174

  (Thahyadiet al,1986).

  4. Faktor Resiko Kanker Payudara

  Beberapa faktor resiko untuk kanker payudara telah didokumentasikan. Namun demikian, untuk mayoriti wanita yang menderita kanker payudara, faktor resiko yang spesifik tidak dapat ditentukan (IARC, 2008; Lacey, et al., 2009). Yang paling beresiko terserang kanker payudara ialah wanita yang berumur diatas 30 tahun (sekarang, dibawah 20 tahun juga sudah ditemukan kanker payudara). Kejadian puncak kanker payudara terjadi pada usai 40-45 tahun. Di samping itu, riwayat dalam keluarga ada yang menderita kanker payudara (ini juga tidak mutlak karena tanpa ada riwayat keluarga juga bisa terkena) juga menjadi faktor resiko.

  a. Umur Kejadian kanker payudar meningkat cepat pada usia produktif dan setelah itu meningkat pada laju yang lebih rendah (Pherson,

  2000).Wanita umur lebih dari 30 tahun mempunyai kemungkinan lebih besar untuk mendapat kanker payudara (Dupont, 2004).

  b. Jenis kelamin Wanita memiliki resiko lebih besar untuk terkana kanker payudar dibandingkan dengan laki-laki, dikarenakan wanita memiliki sel payudara lebih banyak dibandingkan laki-laki (Margareth, 2002) c. Faktor Reproduktif Wanita yang tidak pernah melahirkan atau melahirkan pertama kali di atas umur 30 tahun memiliki risiko lebih besar untuk mengalami kanker payudara dibandingkan dengan wanita yang melahirkan di bawah umur 30 tahun. Wanita yang hamil pertama kali di atas usia 40 tahun berisiko 3 kali lebih besar dibandingkan wanita yang hamil sebelum usia 40 tahun.

  d. Umur Menstruasi Pertama Secara umum + 10 % penurunan pada kanker payudara disebabkan karena menstruasi yang lebih lambat (Stephen, 2002).

  Menurut Pherson (2000) menstruasi sebelum umurr 11 tahun akan meningkatkan risiko terkena kanker payudara sebesar 3 kali. Menstruasi dini berhubungan dengan lamanya paparan hormon estrogen dan hormon progesteron yang berpengaruh terhadap proses proliferi jaringan termasuk jaringan payudara.

  e. Umur Menopause Wanita yang mengalami menopause < 45 tahun memiliki faktor resiko untuk terkena kanker payudara ½ dari wanita yang mengalami menopause setelah umur 55 tahun. Wanita yang mengalami menopause lebih dari 55 tahun memiliki resiko untuk mendapatkan kanker payudara 2,5-5 kali lebih tinggi dibandingkan dengan wanita yang mengalami menopause sebelum 55 tahunterlambat menopause berhubungan dengan lamanya paparan hormon estrogen dan hormon progesteron yang berpengaruh terhadap proses proliferasi jaringan termasuk jaringan payudara.

  f. Riwayat Keluarga/Faktor Generik Ditemukannya beberapa anggota dalam satu keluarga yang menderita penyakit keganasan memberi petunjuk bahwa kanker payudara merupakan penyakit kanker familial (Sindroma Li Fraumeni/LFS). Tujuh puluh lima persen dari sindroma tersebut disebabkan adanya mutasi pada ge n p53. Gen p53 merupakan gen penekan umor (supressor gen). Adanya mutasi pada gen ini menyebabkan sel akan berproliferasi secara terus menerus tanpa kendali. Wanita yang memiliki riwayat kanker payudara pada keluarga tingkat pertama (ibu/saudara perempuan) memiliki resiko lebih besar untuk terkena kanker payudara 2-3 kali lebih besar.

  g. Riwayat Penyakit pada Payudara Menurut pherson (2000) adanya kanker payudara kontralateral memberikan risiko sebesar 3-9 kali lebih besar. Pada wanita yang memilki riwayat keluarga dan adanya penyakit proliferatif memiliki risiko untuk terkena kanker payudara sebesar 3,2 (95% CI;2,1-4,9) (Dupon, 2004)

  h. Pola Diet Sejumlah penelitian mengenai diet telah dilakukan; diet lemak, konsumsi alkohol, konsumsi beta karoten dan asam folat kemungkinan meripakan faktor risiko kejadian kanker payudara. Menurut Bruce pada percobaan binatang didapatkan bukti adanyasuatu proses berkembangbiaknya sel yang lebih cepat akibat diet lemak tinggi dari tahap promosi ke tahap progresi. Hasil penelitian di Padang yanh dilakukan oleh Azamris et al pada tahun 2001 mengenai hubungan diet dan kanker payudara pada suku Minangkabau di RSUP M Jamil Padang terdapat hubungan yang bermakna antara asupan energi dengan kejadian kanker payudara dengan OR=2,26 (IC 95%:1,06-4,84).

5. Penatalaksanaan Kanker Payudara

  Ada beberapa pengobatan kanker payudara yang penerapannya banyak tergantung pada stadium klinik penyakit (Tjindarbumi, 1994), yaitu:

  a. Mastektomi Mastektomi adalah operasi pengangkatan payudara.

  b. Radiasi

  Penyinaran/radiasi adalah proses penyinaran pada daerah yang terkena kanker dengan menggunakan sinar X dan sinar gamma yang bertujuan membunuh sel kanker yang masih tersisa di payudara setelah operasi (Denton, 1996).

  c. Kemoterapi Kemoterapi adalah proses pemberian obat-obatan anti kanker atau sitokina dalam bentuk pil cair atau kapsul atau melalui infus yang bertujuan membunuh sel kanker melalui mekanisme kemotaksis. Tidak hanya sel kanker pada payudara, tapi juga di seluruh tubuh (Denton, 1996).

C. OBAT KEMOTERAPI 1. Adriamisin

  Adriamisin adalah merek dagang terdaftar dari Perusahaan Pharmacia untuk doxorubicin hydrochloride (CAS No 25136-40- 9).Doxorubicin (adriamisin di isolasi dari streptomyces peucetius var.

  Caesius, dan termasuk antibiotik antrasiklin (Anonim, 2007).

  

Gambar1.Struktur Doxorubicin

  Zat ini menghambat sintesa dari DNA dan RNA mungkin melalui daya kerjanya terhadap topoisomerase. Kombinasi CAF memiliki efek imunosupresif. Doxorubisin dimetabolisme di dalam hati menjadi metabolit aktif dan aktif, bermacam-macam metabolit ini mempengaruhi waktu paruh dengan tahap mula-mula selama 12 menit,tahap pertengahan 3,5 jam dan tahap akhir 30 jam.Doxorubisin diresepkan dengan agen anti kanker lainnya untuk kanker payudara,ovarium, paru- paru dan kandung kemih, serta untuk lekemia dan limpoma (Tjay, 2010).Doxorubicin dapat menyebabkan kardiotoksisitas pada penggunaan jangka panjang, hal itu menyebabkan penggunaannya secara klinis menjadi terbatas. Efek samping pada pemakaian kronisnya bersifat ireversibel, termasuk terbentuknya cardiomyopathy dan congestive heart failure (Han et al., 2008). Umumnya doxorubicin digunakan dalam bentuk kombinasi dengan agen antikanker lainnya seperti siklofosfamid, cisplatin dan 5-FU. Menurut Bruton (2005) peningkatan respon klinis dan pengurangan efek samping cenderung lebih baik pada penggunaan kombinasi dengan agen lain dibandingkan penggunaan doxorubicin tunggal. Oleh karena itu pengembangan agen antikanker dengan efek samping yang rendah maupun agen kombinasi yang dapat menurunkan efek samping doxorubicin masih perlu terus diupayakan.

  Berbagai penelitian mengenai mekanisme kerja doxorubicin telah dilakukan. Antibiotik antrasiklin seperti doxorubicin memiliki mekanisme aksi sitotoksik melalui empat mekanisme yaitu:

  1. Penghambatan topoisomerase II

  2. Interkalasi DNA sehingga mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan RNA

  3. Pengikatan membran sel yang menyebabkan aliran dan transport ion

  4. Pembentukan radikal bebas semiquinon dan radikal bebas oksigen melalui proses yang tergantung besi dan proses reduktif yang diperantarai enzim. Mekanisme radikal bebas ini telah diketahui bertanggungjawab pada kardiotoksisitas akibat antibiotik antrasiklin (Bruton et al, 2005). Selain adanya efek samping penggunaan doxorubicin juga menunjukkan turunnya efikasinya pada terapi kanker karena adanya fenomena resistensi obat. Mekanisme yang menyebabkan resistensi doxorubicin adalah adanya overekspresi PgP yang menyebabkan doxorubicin dipompa keluar sel dan konsentrasi doxorubicin dalam sel turun. Perubahan biokimiawi lain pada sel yang resisten doxorubicin antara lain peningkatan aktivitas glutation peroksidase, peningkatan aktivitas maupun mutasi topoisomerase II, serta peningkatan kemampuan sel untuk memperbaiki kerusakan DNA (Bruton et al., 2005).

  2. 5- fluorourasil Gambar 2. Struktur 5-Fluorouracil (kiri) dan timin (kanan)

  5-Fluorouracil (5-FU) merupakan agen kemoterapi utama yang digunakan untuk terapi kanker kolon. 5-FU adalah antimetabolit yang bekerja secara antagonis dengan timin terhadap aktivitas enzim timidilat sintetase (TS). 5-FU merupakan prodrug, metabolisme 5-FU menghasilkan fluoridin-

  5′-trifosfat (FUTP) yang bergabung ke dalam RNA dan mempengaruhi fungsinya, dan fluorodeoksiuridilat (FdUMP) yang menghambat replikasi DNA(Bruton et al., 2005).

  3. Epirubisin

  Mekanisme aksi epirubicin dengan cara mengikat asam nukleat lalu membentuk kompleks dengan DNA dengan interkalasi antara pasangan basa, sehingga penghambatan sintesis DNA dan RNA. Interkalasi juga memicu pembelahan DNA dengan topoisomerase II, sehingga activitycytocidal, protein Binding untuk membran sel dan plasma juga mungkin terlibat Epirubicin juga menghasilkan radical bebas sitotoksik. Epirubicin adalah 4'-epimer doxorubicin, yaitu, ada orientasi spasial yang berbeda dari kelompok hidroksil pada karbon 4 'dari gula moiety. Perbedaan ini dapat menjelaskan eliminasi lebih cepat dan toksisitas berkurang.

  4. Cyclophosphamid

  Disebut juga cytophosphane, yang merupakan ankylating agent dari golongan nitrogen mustard dalam kelompok axozophorin. Ankylating

  antineoplastic agent adalah ankylating agent yang berikatan dengan

  kelompok alkil pada DNA. Zat ini menhentikan pertumbuhan tumor dengan cara cross-laink baik interstrand maupun intrastrand di basa guanin posisi N-7 pada DNA duoble helix, ikatan ini menyebabkan DNA akan terpisah/pecah sehingga sel gagal membelah dan mati.

  Merupakan pro drug yang dalam tubuh mengalami konversi oleh enzim sitokrom p-450 menjadi 4 hidroksisiklofosfamid dan aldofosfamid yang merupakan obat aktif (Anonim, 2007).

5. Paklitaxel(paxus)

  Paklitaxel merupakan alkaloid yang berasal dari tanaman brevifolia dan taxus baccata. Obat ini berfungsi sebagai racun spindel (mitotic

  spindel poison) dengan cara berikatan dengan mikrotubulus yang

  menyebakan polimerisasi tubulin. Efek ini menyebabkan terhentinya proses mitosis dan pembelahan sel kanker.Paklitaxel aktif terhadap tumor padat seperti tumor payudara, ovarian, tumor paru sel kecil dan non sel kecil, tumor leher dan kepala. Paklitaksel mengalami metabolisme oleh sitokrom P-450 di hati dan hampir 80% obat ini dieksresi melalui feses (Anonim, 2007).

D. Ketahanan Hidup

  Sebagai tolak ukur keberhasilan pengobatan kanker adalah angka harapan hidup.Penentuan ketahanan hidup tergantung dari tingkat keganasan serta probabilitas kematian pada penyakit kanker tersebut.Vaidya dan Shukla (1980) menyatakan bahwa ada beberapa factor yang mempengaruhi prognosis dan ketahanan hidup penderita kanker payudara. Faktor-faktor tersebut adalah besar tumor, status kelenjar getah bening regional,pembengkakan kulit, status menopose, perkembangan sel tumor,tumor sisa, jenis histology, terapi dan reseptor estrogen.