Gambaran Karakteristik Kanker Pankreas di RSVP H. Adam Malik Medan Tabun 2011-2014

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pankreas

2.1.1 Anatomi Pankreas

Pankreas merupakan suatu organ retroperitoneal berupa kelenjar dengan panjang sekitar 15-20 cm pada manusia. Berat pankreas sekitar 75-100 g pada dewasa, dan 80-90% terdiri dari jaringan asinar eksokrin. Pankreas terbentang dari atas sampai ke lengkungan besar dari perut dan biasanya dihubungkan oleh dua saluran ke duodenum terletak pada dinding posterior abdomen di belakang peritoneum sehingga termasuk organ retroperitonial kecuali bagian kecil kaudanya yang terletak dalam ligamentum lienorenalis. Strukturnya lunak dan berlobulus (Williams, 2013)

Gambar 2.2 Pankreas pada potongan transversal ( Williams, 2013)

Pankreas dapat dibagi ke dalam empat bagian :

a. Caput Pancreatis, berbentuk seperti cakram dan terletak di dalam bagian

cekung duodenum. Sebagian caput meluas di kiri di belakang arteri dan vena mesenterica superior serta dinamakan Processus Uncinatus.

b. Collum Pancreatis, merupakan bagian pankreas yang mengecil dan

menghubungkan caput dan corpus pancreatis. Collum pancreatic terletak di depan pangkal vena portae hepatis dan tempat di percabangkannya arteria mesenterica superior dari aorta.

c. Corpus Pancreatis,berjalan ke atas dan kiri, menyilang garis tengah. Pada potongan melintang sedikit berbentuk segitiga

d. Cauda Pancreatis, berjalan ke depan menuju ligamentum lienorenalis dan

Vaskularisasi 1. Arteri

a. A.pancreaticoduodenalis superior (cabang A.gastroduodenalis ) b. A.pancreaticoduodenalis inferior (cabang A.mesenterica cranialis)

c. A.pancreatica magna dan A.pancretica caudalis dan inferior cabang A.lienalis

2. Vena

Vena yang sesuai dengan arterinya mengalirkan darah ke sistem porta a. Vena splenic

b. Vena mesentric inferior c. Vena mesentric superior

Inervasi dan Aliran Limfatik

Inervasi kanker pankreas berasal dari serabut-serabut saraf simpatis (ganglionseliaca) dan parasimpatis (vagus). Kelenjar limfe terletak di sepanjang arteri yang mendarahi kelenjar. Pembuluh eferen akhirnya mengalirkan cairan limfe ke nodi limfe coeliaci dan mesenterica superior.

Duktus Pankreatikus

a. Ductus Pancreaticus Mayor (Wirsungi)

Mulai dari kauda dan berjalan di sepanjang kelenjar menuju ke kaput, menerima banyak cabang pada perjalanannya. Ductus ini bermuara ke pars desendens duodenum di sekitar pertengahannya bergabung dengan ductus choledochus membentuk papilla duodeni mayor Vateri. Kadang-kadang muara ductus pancreaticus di duodenum terpisah dari ductus choledochus.

b. Ductus Pancreaticus Minor (Santorini)

Mengalirkan getah pankreas dari bagian atas kaput pankreas dan kemudian bermuara ke duodenum sedikit di atas muara ductus pancreaticus pada papilla duodeni minor.

c. Ductus Choledochus et Ductus Pancreaticus

Ductus choledochus bersama dengan ductus pancreaticus bermuara kedalam suatu rongga, yaitu ampulla hepatopancreatica (pada kuda). Ampulla ini terdapat di dalam suatu tonjolan tunica mukosa duodenum, yaitu papilla duodeni major. Pada ujung papilla itu terdapat muara ampulla (Richard S.Snell, 2000).

2.1.2 Histologi Pankreas a. Bagian Eksokrin

Komponen eksokrin membentuk sebagian besar pankreas dan terdiri dari asini serosa dan sel zimogenik yang tersusun rapat dan membentuk banyak lobulus kecil. Asinus berbentuk tubular, dikelilingi lamina basal dan terdiri atas 5-8 sel berbentuk piramid yang tersusun mengelilingi lumen sempit . Tidak terdapat sel mioepitel . Diantara asini, terdapat jaringan ikat halus mengandung pembuluh darah, pembuluh limfe, saraf dan saluran keluar.

b. Bagian Endokrin

Komponen endokrin pankreas tersebar di seluruh organ berupa pulau sel endokrin yang disebut insula pancreatica (pulau Langerhans). Pulau Langerhans, tersebar di seluruh pankreas dan tampak sebagai massa bundar, tidak teratur, terdiri atas sel pucat dengan banyak pembuluh darah yang berukuran 76×175 mm dan berdiameter 20-300 mikron tersebar di seluruh pankreas, walaupun lebih banyak ditemukan di kauda daripada kaput dan korpus pankreas (Derek Punsalam, 2009). Dengan pewarnaan khusus, sel-sel pulau Langerhans terdiri dari empat macam (Eroschenko, 2008):

1. Sel Alfa, sebagai penghasil hormon glukagon. Glukagon meningkatkan kadar glukosa darah dengan mempercepat perubahan glikogen, asam amino, dan asam lemak di hepatosit menjadi glukosa.

2. Sel Beta, sebagai penghasil hormon insulin. Insulin menurunkan kadar glukosa darah dengan meningkatkan transpor membran glukosa ke dalam hepatosit, otot, dan sel adiposa.

3. Sel Delta, mensekresikan hormon somatostatin. Hormon ini menurunkan dan menghambat aktivitas sekretorik sel alfa dan sel beta melalui pengaruh lokal di dalam insula pancreatica.

4. Sel F, Mensekresi polipeptida pankreas yang menghambat pembentukan enzim pankreas dan sekresi alkali.

2.1.3 Fisiologi pankreas

1. Sebagai eksokrin, menghasilkan getah pankreas yang mengandung enzim pencernaan seperti enzim amilase pankreas, enzim-enzim proteolitik, dan lain-lain.

2. Sebagai endokrin menghasilkan hormon insulin, glukagon, somatostatin dan polipeptida pankreas.

2.2 Kanker Pankreas

2.2.1 Defenisi Kanker Pankreas

Kanker pankreas adalah tumor ganas yang berasal dari sel-sel yang melapisi saluran pankreas (Brunner & Suddarth, 2011).

2.2.2 Insidensi dan Epidemiologi

Kanker pankreas menduduki peringkat ke-12 yang paling sering di dunia dan termasuk dalam peringkat keempat di Amerika Serikat . Kanker ini lebih sering terjadi pada pria dibandingkan wanita (1,5 : 1) dan juga lebih sering pada kulit hitam dibandingkan berkulit putih. Berisiko dua atau tiga kali jika memiliki saudara yang menderita kanker pankreas (Brunicardi, 2015) . Hampir 80% terjadi pada usia 60-80 tahun. Data di Amerika Serikat pada tahun 2007 menunjukkan kanker pankreas penyebab kematian terbesar pada pria dan wanita > 40 tahun dengan resiko tertinggi pada usia 60-79 tahun dan jarang dijumpai pada usia < 50 tahun ( Darmawan dan Simadibrata, 2011 ).

Berdasarkan Surveillance Epidemiology and End Results Program (SEER) dan data National Center for Health Statistics menunjukkan bahwa insidensi kanker pankreas pada pria dan wanita meningkat 1,4% tahun 2000-2009,

kemudian data 2011/2012 menunjukkan tingkat kematian meningkat1,7% (Steer,2008).

Gambar 2.3 Insidensi dan Mortalitas Kanker Pankreas menurut WHO 2012 (GLOBOCAN, 2012)

2.3 Klasifikasi Kanker Pankreas

Klasifikasi tumor pankreas menurut WHO (2010) 1. Benign.

a. Serous cystadenoma

b. Mucinous cystadenoma

c. Intraductal papillary-mucinous adenoma, d. Mature cystic teratoma

2. Borderline

a. Mucinous cystic tumor with moderate dysplasi

b. Intraductal papillary-mucinous tumor with moderate dysplasia c. Solid pseudopapillary tumor

3. Malignant

a. Ductal adenocarcinoma

b. Serous/mucinous cystadenocarcinoma

c. Intraductal papillary-mucinous tumor

2.4 Tanda dan Gejala Klinis

Gejala awal kanker pankreas tidak spesifik dan samar, sering terabaikan baik oleh pasien maupun dokter sehingga sering terlambat didiagnosis. Tanda klinis pasien kanker pankreas tergantung pada letak tumordan perluasan atau stadium kanker (Padmomartono,2009).

Tabel 2.1 Gejala dan Tanda Klinis Kanker Pankreas Gejala dan Tanda Klinis Kanker Pankreas

Gejala Klinis Sakit perut, beratbadan turun, ikterus (kaput pankreas), anoreksia, perut penuh, kembung, mual, muntah, intoleransi makanan, konstipasi, dan badan lemah.

Tanda Klinis Gizi kurang, pucat, lemah, ikterik, pruritus, hepatomegali, kandung empedu membesar (Courvoisier’s sign), masa epgastrium, splenomegali, asites, tromboplebitis (Trousseau’s syndrome), edema tungkai.

a. Sakit perut : Hampir 90% kasus dengan keluhan sakit perut. Lokasi sakit perut biasanya pada ulu hati, awalnya difus kemudian terlokalisir. Sakit perut biasanya disebabkan invasi tumor pada pleksus celiac dan pleksus mesentrik superior.

b. Berat badan turun lebih 10% dari berat ideal. Awalnya terjadi secara bertahap kemudian menjadi progresif. Hal ini bisa disebabkan berbagai faktor, antara lain: asupan makanan kurang, malabsorbsi lemak dan protein, dan peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi ( TNF α dan IL-6) (El-Jurdi dan Saif, 2010).

c. Ikterus obstruktif, dijumpai pada 80-90% kanker kaput pankreas karena obstruksi saluran empedu oleh tumor. Hal ini juga sering dikaitkan dengan

mual dan rasa tidak nyaman di perut. Bisa juga terjadi pada korpus atau kauda pankreas pada stadium lanjut (6-13%) akibat metastasis di hati atau limfonodi yang menekan saluran empedu (Williams, 2013).

2.5 Etiologi dan Faktor Risiko

Penyebab sebenarnya kanker pankreas masih belum jelas. Penelitian epidemiologi menunjukan adanya hubungan kanker pankreas dengan beberapa faktor eksogen dengan dan faktor endogen pasien. Etiologi kanker pankreas merupakan interaksi kompleks antara faktor endogen pasien dengan faktor eksogen.

2.5.1 Faktor Endogen a. Usia

Risiko berkembangnya kanker pankreas meningkat sesuai dengan penambahan usia. Kanker pankreas cenderung terjadi pada orang-orang dengan usia 40-60 tahun.

b. Jenis kelamin

Kanker pankreas lebih sering terdiagnosa pada laki-laki dibandingkan perempuan. Insidensi pada laki-laki di negara berkembang 8,5/100.000 dan negara belum berkembang 3,3/100.000 dan pada wanita di negara berkembang 5,6/100.000 dan negara belum berkembang 2,4/100.000.

c. Ras/Etnis

Lebih sering mengenai ras yang berkulit hitam. Orang Africa-Amerika memiliki insidensi yang tinggi (17,6/100.000 untuk pria berkulit hitam dan 14,3/100.000 untuk wanita berkulit hitam). Risiko yang tinggi pada orang Amerika yang berkulit hitam mungkin dikarenakan perbedaan ras dalam metabolisme asap rokok, tingkat merokok yang tinggi, obesitas, asupan tinggi kalori, konsumsi alkohol, diabetes dalam waktu yang lama,tingkat pendapatan yang rendah (Yeo, 2015).

2.5.2 Faktor Eksogen a. Merokok

Merokok mengakibatkan kanker pankreas sekitar 25-35%, berisiko 2-3 kali menderita kanker pankreas. Meta analisis 83 penelitian epidemiologi mengenai merokok dan kanker pankreas seluruhnya dengan Resiko Relatif (RR) adalah 1,74 (Yeo, 2015).

b. Obesitas dan Diet

Mengkonsumsi makanan yang tinggi lemak berisko terhadap terjadinya kanker pankreas. Dari 38 penelitian mengenai berat badan dan risiko kanker oleh World Cancer Research Fund menyimpulkan bahwa obesitas dan abdominal yang gemuk merupakan faktor risiko kanker pankreas. Tumorigenesis ditingkatkan oleh jaringan adipose yang berlebih melalui metabolism glukosa abnormal, hiperinsulinemia, dan perubahan inflamasi. Obesitas juga berpengaruh terhadap kelangsungan hidup setelah didiagnosis kanker pankreas. Faktor diet juga berkontribusi terhadap kanker pankreas, yaitu makanan tinggi lemak dan kalori , mentega, daging merah, dan konsumsi buah dan sayur sebagai protektif.(Yeo, 2015).

c. Konsumsi Alkohol

Konsumsi alkohol berkontribusi terhadap terjadinya pankreatitis akut dan berkembang menjadi pankreatitis kronik. Mengonsumsi alkohol menyebabkan kerusakan parenkim pankreas melalui beberapa mekanisme: (Yeo, 2015).

(1) Peningkatan acetaldehyde merupakan oksidatif dari metabolism alkohol.

(2) Regulasi imunosupresif dan inflammatory.

(3) Berkurangnya kadar folat pada konsumen alkohol berat. (4) Merangsang biotransformasi enzim Cytochrome P450

2.5.3 Faktor genetik dan riwayat penyakit sebelumnya. a. Genetik

Kanker pankreas sering dikaitkan dengan kelainan genetik. Kelainan yang paling sering adalah mutasi K-ras yang sebagian besar memengaruhi kodon 12, hal ini diamati pada 60-75% kanker pankreas (Chong dan Cunningham, 2013). Mutasi K-ras mengganggu intrinsik GTPase yang aktif di tranduksi signal yang merubah prolifesi dan migrasi sel. Mutasi K-ras adalah kejadian genetik awal pada karsinogenesis pankreas dan dipertimbangkan menjadi tanda kanker pankreas (Sakorafas dan Smyrniotis, 2012).

Onkogen K-ras mengkode Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (K-ras) protein pada guanosine triphosphate (GTPase) (Rishi et al, 2015). Onkogen K-ras berubah pada kompartemen epitel pankreas, inaktivasi Atg7, kunci mediator autophagy, memblok progresif K-ras ke invasif pankreas duktal adenokarsinoma. Blokade ini meningkatkan kematian sel, pertumbuhan berhenti dan tahap awal lesi neoplastik (Donahue dan Herman, 2014).

Inaktivasi gen p16 diobservasi pada 80-95% kanker pankreas sporadik, dan ini dijumpai pada stadium lanjut karsinogenesis pankreas. Inaktivasi gen p53 diobservasi pada 55-75% kanker pankreas dan merupakan tahap akhir tumorigenesis pankreas. Inaktivasi gen SMAD4 terjadi pada 55% kanker pankreas. Mutasi gen BRAC2 meningkat 10 kali pada perkembangan kanker pankreas (Sakorafas dan Smyrniotis, 2012).

Gen-gen tumor suppressor p16, p53, dan SMAD4 biasanya inaktif; gen p16 pada kromosom 9p21 hilang pada hampir 95% tumor, gen p53 inaktif karena mutasi atau hilang pada 50-70% tumor, dan gen SMAD4 hilang pada 55% tumor pankreas. Sekitar 5-10% pasien dengan kanker pankreas memiliki penyakit familial.

b. Diabetes

Diabetes merupakan faktor risiko menimbulkan manifestasi klinis untuk kanker pankreas karena perubahan fungsi islet cell dan hilangnya masa sel beta. Hiperglikemi terdapat pada 50-80% pasien dengan kanker pankreas (Yeo, 2015).

Secara epidemiologi diabetes tipe 2 merupakan faktor risiko kanker pankreas dan hiperinsulinemia kronik serta hiperglikemi berhubungan dengan diabetes tipe 2 sebagai mekanisme yang menyertai. Penelitian ekperimental menunjukkan bahwa insulin merangsang proliferasi dan mengurangi apoptosis pada sel kanker pankreas baik secara langsung maupun tidak langsung melalui peningkatan bioavailabilitas insulin like growth factor 1. Hiperglikemi juga dapat meningkatkan proliferasi dan invasi sel pankreas ( Liao et al, 2015).

Dari penelitian cohort dan case-control, diabetes yang telah didiagnosa selama dua tahun meningkatkan risiko dua kali terhadap kanker pankreas. Pada penelitian meta analisis oleh Huxley et al (2005) melaporkan ada 36 penelitian yang menunjukkan ada peningkatan risiko kanker pankreas pada penderita diabetes (Henry et al, 2013).

c. Pankreatitis

Pankreatitis mengakibatkan kanker pankreas telah banyak diteliti dari 10 penelitian case control menemukan bahwa pankreatitis berkontribusi terhadap kanker pankreas sekitar 1,34%. Dugaan ini karena penyebab pankreatitis mungkin menyebabkan obstruksi duktal pankreas (Yeo, 2015).

2.6 Patologi Anatomi

Kanker pankreas hampir 90% berasal dari duktus, dimana 75% bentuk adeonokarsinoma sel duktal yang memproduksi musin. Sebagian besar kasus (±70%), lokasi di kaput pankreas, 15-20% di badan pankreas dan 10% di ekor. Massanya keras, ireguler, berpasir, kuning keabuan, batasnya tidak jelas.pada

waktu didiagnosis biasanya tumor sudah relatif besar > 3 cm atau telah terjadi infiltrasi dan melekat pada jaringan sekitar, sehingga tidak dapat direseksi. Pada umumnya tumor meluas ke retroperitoneal ke belakang pankreas, melapisis dan melekat pada pembuluh darah. Secara mikroskopik terdapat infiltrasi di jaringan lemak peripankreas, saluran limfe, dan perineual. Kanker kaput pankreas bermetastasis ke duodenum, lambung, peritoneum, hati, dan kandung empedu.Kanker pankreas pada badan dan ekor bermetastasis ke hati, peritoneum, limpa, lambung, dan kelenjar adrenal kiri (Padmortono, 2009).

2.7 Stadium

Stadium kanker pankreas berdasarkan American Joint Committee on Cancer (AJCC), sistem ini menggunakan klasifikasi TNM (Tumor-Node-Metastasis) (Chong dan Cunningham, 2013).

Tabel 2.2 Staging of pancreatic cancer, and survival according to stage. (Illustration by Stephen Millward.)

2.8 Diagnosis

Deteksi awal kanker pankreas sulit untuk dilakukan dikarenakan tanda dan gejala klinis yang tidak spesifik. Akibatnya tidak ada program skrining yang direkomendasikan pada populasi. Namun, pasien yang berisiko tinggi secara signifikan meningkat 18 kali terhadap kejadian kanker pankreas (Cascinu et al, 2010).

Skrining pada individu berisiko tinggi sangat penting meskipun masih kontroversi dalam beberapa aspek. Penelitian skrining pada kelompok yang berisiko tinggi menunjukkan lesi preinvasif pankreas pada beberapa pasien. Penelitian Canto et all, menskrining 225 pasien asimptomatik dengan risiko tinggi dengan menggunakan CT, MRI, dan Endoscopic Ultrasonography (EUS). Dari penelitian tersebut dijumpai massa pankreas ataupun dilatasi duktus pankreas (Konstantinou et al, 2013)

a. Laboratorium

Pada pasien kanker pankreas terdapat kenaikan serum lipase, amylase, dan glukosa. Anemia dan hipoalbuminemia yang timbul sering disebabkan karena penyakit kankernya dan nutrisi yang kurang. Pasien dengan ikterus obstruktif terdapat kenaikan bilirubin serum terutama bilirubin terkonjugasi (direk), alkali fosfatase, waktu protrombin memanjang, bilirubinuria positif. Kelainan laboratorium lain adalah berhubungan dengan komplikasi kanker pankreas, antara lain : kelainan transaminase akibat metastasis hati yang luas, tinja berwarna hitam akibat perdarahan saluran cerna atas, steatorea akibat malabsorbsi lemak, dan sebagainya (McIntyre dan Winter, 2015).

b. Tumor marker CEA- dan Ca 19-9

Pada 85% pasien kanker pankreas dijumpai kenaikan CEA (carcioembryonic antigen), namun hal ini juga dijumpai pada 65% pasien kanker lain dan penyakit jinak. CEA adalah HMW-glycoprotein yang umumnya ditemukan pada jaringan fetus. Biasanya digunakan sebagai tumor marker di keganasan gastrointestinal lain namun mempunyai kegunaan yang minimal untuk karsinoma pankreas. Nilai normal CEA kurang dari atau sama dengan 2,5 mg/ml.

hanya 40-45% pasien dengan kanker pankreas mempunyai nilai CEA yang meningkat.

Tumor marker Ca 19-9 (carbohydrate antigen 19-9) adalah yang paling banyak digunakan dan dianggap yang paling baik untuk diagnosis kanker pankreas karena mempunyai sensitivitas dan spesivitas tinggi (80% dan 60-70%). Ca 19-9 adalah antibody monoclonal yang awalnya dibuat untuk mendeteksi sel kanker kolorektal. Ca 19-9 tidak dibuat dari sel darah merah namun diabsorbsi di permukaan sel darah merah setelah diproduksi. Angka normal kadar Ca 19-9 adalah kurang dari 33-37 U/ml. Evaluasi serum level Ca 19-9 digunakan sebagai tambahan disamping radiologi untuk mengetahui apakah suatu tumor dapat direseksi atau tidak. Konsentrasi yang tinggi biasanya terdapat pada pasien dengan besar tumor ≥3 dan merupakan batas limit reseksi tumor. Ca 19-9 juga meningkat pada pankreatitis, hepatitis, dan sirosis. Berdasarkan American Society of Clinical Oncology (ASCO) menyatakan bahwa Ca 19-9 harusnya tidak digunakan untuk skrining kanker pankreas dikarenakan peningkatan yang salah (false-positive) atau false normal (false-negative). Ca 19-9 mempunyai peranan penting untuk mengetahui prognosis dan respon terapi pada pasien setelah mendapat terapi reseksi dan kemoterapi (Gayle dan Loconte, 2010).

c. Radiografi ( Gastroduodenografi, duodenografi hipotonis)

Pemeriksaan ini digunakan untuk mendeteksi kelainan lengkungan duodenum akibat kanker pankreas. Kelainan yang dijumpai pada kanker pankreas dapat berupa pelebaran lengkung duodenum, filling defect pada bagian kedua duodenum (infiltrasi kanker pada dinding duodenum), bentuk ‘angka 3 terbalik’ karena pendorongan kanker pankreas yang besar pada duodenum di atas dan dibawah papilla Vateri (Padmortono, 2009).

d. Ultrasonografi (USG)

USG dapat mengetahui besar, letak, karakteristik tumor, diameter saluran empedu, duktus pankreatikus, dan letak obstruktif. Dengan USG Doppler dapat

ditentukan ada tidaknya kelainan dan invasi tumor pada pembuluh darah (Padmortono, 2009).

e. Computed Tomography (CT)

CT dapat mendeteksi lesi pankreas pada 80% kasus. Pemeriksaan yang paling baik untuk mendiagnosis dan menentukan stadium kanker pankreas adalah dengan dual phase multidetector CT dengan kontras dan teknik irisan tipis (3-5 mm) (Padmortono, 2009).

f. Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Digunakan untuk evaluasi kanker pankreas.Walaupun kemampuan evaluasi kanker pankreas dengan dual phase multidetector CT. MRI dengan kontras angiografi atau venografidapat menunjukkan adanya kelainan pembuluh darah pada kanker pancreas (Padmortono, 2009).

g. Endoscopic Retrogade Cholangio-Pancreaticography (ERCP)

ERCP dapat mengetahui atau menyingkirkan adanya kelainan gastroduodenum dan ampula Vateri, pencitraan saluran empedu dan pankreas, dapat dilakukan pemasangan stent untuk membebaskan sumbatan saluran empedu pada kanker pankreas yang tidak dapat dioperasi atau direseksi (Padmortono, 2009).

2.5.3 Faktor genetik dan riwayat penyakit sebelumnya. a. Genetik

Kanker pankreas sering dikaitkan dengan kelainan genetik.

Kelainan yang paling sering adalah mutasi K-ras yang sebagian besar memengaruhi kodon 12, hal ini diamati pada 60-75% kanker pankreas (Chong dan Cunningham, 2013). Mutasi K-ras mengganggu intrinsik GTPase yang aktif di tranduksi signal yang merubah prolifesi dan migrasi sel. Mutasi K-ras adalah kejadian genetik awal pada karsinogenesis pankreas dan dipertimbangkan menjadi tanda kanker pankreas (Sakorafas dan Smyrniotis, 2012).

Onkogen K-ras mengkode Kirsten rat sarcoma viral oncogene

homolog (K-ras) protein pada guanosine triphosphate (GTPase) (Rishi et al, 2015). Onkogen K-ras berubah pada kompartemen epitel pankreas, inaktivasi Atg7, kunci mediator autophagy, memblok progresif K-ras ke invasif pankreas duktal adenokarsinoma. Blokade ini meningkatkan kematian sel, pertumbuhan berhenti dan tahap awal lesi neoplastik (Donahue dan Herman, 2014).

Inaktivasi gen p16 diobservasi pada 80-95% kanker pankreas sporadik, dan ini dijumpai pada stadium lanjut karsinogenesis pankreas. Inaktivasi gen p53 diobservasi pada 55-75% kanker pankreas dan merupakan tahap akhir tumorigenesis pankreas. Inaktivasi gen SMAD4 terjadi pada 55% kanker pankreas. Mutasi gen BRAC2 meningkat 10 kali pada perkembangan kanker pankreas (Sakorafas dan Smyrniotis, 2012).

Gen-gen tumor suppressor p16, p53, dan SMAD4 biasanya inaktif; gen p16 pada kromosom 9p21 hilang pada hampir 95% tumor, gen p53 inaktif karena mutasi atau hilang pada 50-70% tumor, dan gen SMAD4 hilang pada 55% tumor pankreas. Sekitar 5-10% pasien dengan kanker pankreas memiliki penyakit familial.

b. Diabetes

Diabetes merupakan faktor risiko menimbulkan manifestasi klinis untuk kanker pankreas karena perubahan fungsi islet cell dan hilangnya masa sel beta. Hiperglikemi terdapat pada 50-80% pasien dengan kanker pankreas (Yeo, 2015).

Secara epidemiologi diabetes tipe 2 merupakan faktor risiko kanker pankreas dan hiperinsulinemia kronik serta hiperglikemi berhubungan dengan diabetes tipe 2 sebagai mekanisme yang menyertai. Penelitian ekperimental menunjukkan bahwa insulin merangsang proliferasi dan mengurangi apoptosis pada sel kanker pankreas baik secara langsung maupun tidak langsung melalui peningkatan bioavailabilitas insulin like growth factor 1. Hiperglikemi juga dapat meningkatkan proliferasi dan invasi sel pankreas ( Liao et al, 2015).

Dari penelitian cohort dan case-control, diabetes yang telah didiagnosa selama dua tahun meningkatkan risiko dua kali terhadap kanker pankreas. Pada penelitian meta analisis oleh Huxley et al (2005) melaporkan ada 36 penelitian yang menunjukkan ada peningkatan risiko kanker pankreas pada penderita diabetes (Henry et al, 2013).

c. Pankreatitis

Pankreatitis mengakibatkan kanker pankreas telah banyak diteliti dari 10 penelitian case control menemukan bahwa pankreatitis berkontribusi terhadap kanker pankreas sekitar 1,34%. Dugaan ini karena penyebab pankreatitis mungkin menyebabkan obstruksi duktal pankreas (Yeo, 2015).

2.6 Patologi Anatomi

Kanker pankreas hampir 90% berasal dari duktus, dimana 75% bentuk adeonokarsinoma sel duktal yang memproduksi musin. Sebagian besar kasus (±70%), lokasi di kaput pankreas, 15-20% di badan pankreas dan 10% di ekor.

waktu didiagnosis biasanya tumor sudah relatif besar > 3 cm atau telah terjadi infiltrasi dan melekat pada jaringan sekitar, sehingga tidak dapat direseksi. Pada umumnya tumor meluas ke retroperitoneal ke belakang pankreas, melapisis dan melekat pada pembuluh darah. Secara mikroskopik terdapat infiltrasi di jaringan lemak peripankreas, saluran limfe, dan perineual. Kanker kaput pankreas bermetastasis ke duodenum, lambung, peritoneum, hati, dan kandung empedu.Kanker pankreas pada badan dan ekor bermetastasis ke hati, peritoneum, limpa, lambung, dan kelenjar adrenal kiri (Padmortono, 2009).

2.7 Stadium

Stadium kanker pankreas berdasarkan American Joint Committee on Cancer (AJCC), sistem ini menggunakan klasifikasi TNM (Tumor-Node-Metastasis) (Chong dan Cunningham, 2013).

Tabel 2.2 Staging of pancreatic cancer, and survival according to stage. (Illustration by Stephen Millward.)

2.8 Diagnosis

Deteksi awal kanker pankreas sulit untuk dilakukan dikarenakan tanda dan gejala klinis yang tidak spesifik. Akibatnya tidak ada program skrining yang direkomendasikan pada populasi. Namun, pasien yang berisiko tinggi secara signifikan meningkat 18 kali terhadap kejadian kanker pankreas (Cascinu et al, 2010).

Skrining pada individu berisiko tinggi sangat penting meskipun masih kontroversi dalam beberapa aspek. Penelitian skrining pada kelompok yang berisiko tinggi menunjukkan lesi preinvasif pankreas pada beberapa pasien. Penelitian Canto et all, menskrining 225 pasien asimptomatik dengan risiko tinggi dengan menggunakan CT, MRI, dan Endoscopic Ultrasonography (EUS). Dari penelitian tersebut dijumpai massa pankreas ataupun dilatasi duktus pankreas (Konstantinou et al, 2013)

a. Laboratorium

Pada pasien kanker pankreas terdapat kenaikan serum lipase, amylase, dan glukosa. Anemia dan hipoalbuminemia yang timbul sering disebabkan karena penyakit kankernya dan nutrisi yang kurang. Pasien dengan ikterus obstruktif terdapat kenaikan bilirubin serum terutama bilirubin terkonjugasi (direk), alkali fosfatase, waktu protrombin memanjang, bilirubinuria positif. Kelainan laboratorium lain adalah berhubungan dengan komplikasi kanker pankreas, antara lain : kelainan transaminase akibat metastasis hati yang luas, tinja berwarna hitam akibat perdarahan saluran cerna atas, steatorea akibat malabsorbsi lemak, dan sebagainya (McIntyre dan Winter, 2015).

b. Tumor marker CEA- dan Ca 19-9

Pada 85% pasien kanker pankreas dijumpai kenaikan CEA (carcioembryonic antigen), namun hal ini juga dijumpai pada 65% pasien kanker lain dan penyakit jinak. CEA adalah HMW-glycoprotein yang umumnya ditemukan pada jaringan fetus. Biasanya digunakan sebagai tumor marker di keganasan gastrointestinal lain namun mempunyai kegunaan yang minimal untuk

hanya 40-45% pasien dengan kanker pankreas mempunyai nilai CEA yang meningkat.

Tumor marker Ca 19-9 (carbohydrate antigen 19-9) adalah yang paling banyak digunakan dan dianggap yang paling baik untuk diagnosis kanker pankreas karena mempunyai sensitivitas dan spesivitas tinggi (80% dan 60-70%). Ca 19-9 adalah antibody monoclonal yang awalnya dibuat untuk mendeteksi sel kanker kolorektal. Ca 19-9 tidak dibuat dari sel darah merah namun diabsorbsi di permukaan sel darah merah setelah diproduksi. Angka normal kadar Ca 19-9 adalah kurang dari 33-37 U/ml. Evaluasi serum level Ca 19-9 digunakan sebagai tambahan disamping radiologi untuk mengetahui apakah suatu tumor dapat direseksi atau tidak. Konsentrasi yang tinggi biasanya terdapat pada pasien dengan besar tumor ≥3 dan merupakan batas limit reseksi tumor. Ca 19-9 juga meningkat pada pankreatitis, hepatitis, dan sirosis. Berdasarkan American Society of Clinical Oncology (ASCO) menyatakan bahwa Ca 19-9 harusnya tidak digunakan untuk skrining kanker pankreas dikarenakan peningkatan yang salah (false-positive) atau false normal (false-negative). Ca 19-9 mempunyai peranan penting untuk mengetahui prognosis dan respon terapi pada pasien setelah mendapat terapi reseksi dan kemoterapi (Gayle dan Loconte, 2010).

c. Radiografi ( Gastroduodenografi, duodenografi hipotonis)

Pemeriksaan ini digunakan untuk mendeteksi kelainan lengkungan duodenum akibat kanker pankreas. Kelainan yang dijumpai pada kanker pankreas dapat berupa pelebaran lengkung duodenum, filling defect pada bagian kedua duodenum (infiltrasi kanker pada dinding duodenum), bentuk ‘angka 3 terbalik’ karena pendorongan kanker pankreas yang besar pada duodenum di atas dan dibawah papilla Vateri (Padmortono, 2009).

d. Ultrasonografi (USG)

USG dapat mengetahui besar, letak, karakteristik tumor, diameter saluran empedu, duktus pankreatikus, dan letak obstruktif. Dengan USG Doppler dapat

ditentukan ada tidaknya kelainan dan invasi tumor pada pembuluh darah (Padmortono, 2009).

e. Computed Tomography (CT)

CT dapat mendeteksi lesi pankreas pada 80% kasus. Pemeriksaan yang paling baik untuk mendiagnosis dan menentukan stadium kanker pankreas adalah dengan dual phase multidetector CT dengan kontras dan teknik irisan tipis (3-5 mm) (Padmortono, 2009).

f. Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Digunakan untuk evaluasi kanker pankreas.Walaupun kemampuan evaluasi kanker pankreas dengan dual phase multidetector CT. MRI dengan kontras angiografi atau venografidapat menunjukkan adanya kelainan pembuluh darah pada kanker pancreas (Padmortono, 2009).

g. Endoscopic Retrogade Cholangio-Pancreaticography (ERCP)

ERCP dapat mengetahui atau menyingkirkan adanya kelainan gastroduodenum dan ampula Vateri, pencitraan saluran empedu dan pankreas, dapat dilakukan pemasangan stent untuk membebaskan sumbatan saluran empedu pada kanker pankreas yang tidak dapat dioperasi atau direseksi (Padmortono, 2009).