PENENTUAN KONDISI OPTIMUM DALAM PENANDAAN LIGAN EDTMP DENGAN RADIOISOTOP 17°Tm Azmairit Aziz, Marlina, Muhamad Basit Febrian
Penentuan kondisi optimum dalam penandaan ligan EDTMP dengan radioisotop 170Tm(Azmairit Aziz, Martina, Muhamad
Basit Febrian)
PENENTUAN KONDISI OPTIMUM DALAM PENANDAAN LIGAN EDTMP DENGAN
RADIOISOTOP 17°Tm
Azmairit Aziz, Marlina, Muhamad Basit Febrian
Pusat Teknologi Nuklir Bahan dan Radiometri - BA TAN
JI. Tamansari 71 Bandung, 40132, e-mail: azmairit@batan-bdg.go.id
Diterima
16 Juli 2010, diterima dalam bentuk perbaikan
31 Agustus 2010, disetujui 1 September
2010
ABSTRAK
PENENTUAN KONDISI OPTIMUM DALAM PENANDAAN LIGAN EDTMP DENGAN RADIOISOTOP 170Tm.
Tulium-170 t7°Tm) merupakan salah satu radioisotop yang dapat digunakan untuk terapi paliatif karena merupakan
pemancar-/3 yang memiliki TI/2 = 128,4 hari dan Ep (mo's/mum) sebesar 0,968 MeV. Radioisotop 170Tmselain pemancar/3 juga memancarkan sinar-ydengan energi sebesar 84 keV (3,26%) yang dapat dimanfaatkan untuk penyidikan
(imaging) selama terapi berlangsung. Ligan etilendiamintetrametilen fosfonat (EDTMP) dapat ditandai dengan
radioisotop 170Tmsebagai radiofarmaka alternatif untuk penghilang rasa sakit (paliatiO akibat metastase kanker ke
tulang menggantikan 89SrC12.
Telah dilakukan penentuan kondisi optimum dalam penandaan ligan EDTMP dengan
radioisotop 170Tmberdasarkan variasi beberapaparameter yang berpengaruh dalam reaksi penandaan, yaitu jumlah
ligan EDTMP, pH penandaan dan waktu inkubasi. Senyawa bertanda 17°Tm-EDTMPyang diperoleh ditentukan
efisiensi penandaan melalui pemeriksaan kemurnian radiokimianya dengan cara kromatografi kertas dan
elektroforesis kertas. Kondisi optimum penandaan diperoleh pada pH 7 dengan jumlah ligan EDTMP sebanyak 2 mg
dan waktu inkubasi selama 15 menit pada temperatur kamar. Kompleks yang terbentuk memberikan efisiensi
penandaan maksimum sebesar 99,23 ± 0,27%. Berdasarkan hasil yang diperoleh, ligan EDTMP dapat ditandai
dengan radioisotop 170Tmdengan efisiensi penandaan yang tinggi (di atas 95%).
Kata kuncl: radioisotop, tulium-170 t7°Tm), etilendiamintetrametilen fosfonat (EDTMP), paliatif.
ABSTRACT
THE DETERMINA TION OF OPTIMUM CONDITION ON LABELLING
RADIOISOTOPE. Thulium-170
particle emission (TI/2 = 128.4
(3.26%) which are suitable
ethylenediaminetetramethylene
alternative radiopharmaceutical
OF EDTMP LIGAND
WITH 170Tm
t7°Tm) is one of radioisotopes that can be used for bone pain palliation due to its /3d, Ep (max) = 0,968 MeV). Beside that, this radioisotope also emits 'i'rays of 84 keV
energy for imaging as long as therapeutic applications. The ligand of
phosphonic acid (EDTMP) could be labelled with radioisotope of 170Tmas an
for bone pain palliation due to bone metastases instead of 89SrC12.
The determination
of optimum condition on labelling of EDTMP with 170Tmhas been studied. Reaction parameters in labelling conditions
i.e. the amount of EDTMP ligand, the pH of labeling and the incubation time were varied in order to obtain high
labelling efficiency of 170
Tm-EDTMP. The labelling efficiency was obtained by radiochemical purity that was
determined by paper chromatography and paper electrophoresis techniques. The optimum labelling condition was
obtained at pH 7 by using of 2 mg of EDTMP ligand and 15 minutes incubation time at room temperature. The
complex formed was gave maximum labelling efficiency of 99.23 ± 0.27%. Owing to the results, EDTMP ligand can
be labelled with 170Tmradioisotope with labelling efficiency more than 95%.
Keywords:
radioisotope, thulium-170 tOTm), ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid (EDTMP), palliative.
PENDAHULUAN
Sekitar
dari pasien
menderita
kanker payudara,
prostat
dan
kanker80%
ke tulang.
Kankeryang
ini dapat
menyebabkan
rasa nyeri yang
sangat
paru-paru
mengalami
metastase
kuat
sehingga
dapat menurunkan
kualitas hidup pasien[1.5J•
Untuk mengatasi gejala ini, berbagai cara telah dilakukan oleh dokter di rumah sakit, yaitu dengan cara
pemberian obat analgesik (narkotik), hormon terapi, kemoterapi dan radioterapi. Pemberian radiofarmaka
pemancar-p secara sistemik merupakan cara yang paling efektif untuk menghilangkan rasa sakit akibat
metastase kanker ke tulangl1J•
19
Vol. 14 No.1
J. Iptek Nuklir Ganendra
Beberapa
radiofarmaka
ISSN 1410-6957
Januari 2011 (19 - 27)
untuk keperluan
terapi yang ditandai dengan
89SrC12,153Sm_EOTMP, 186Re_HEOP dan 117mSn_OTPAtelah digunakan
radiofarmaka
radioisotop
di bidang
pemancar-~,
kedokteran
seperti
nuklir sebagai
penghilang rasa sakit akibat metastase kanker ke tulang[1.5-7J
.
.Radiofarmaka
radiofarmaka
89SrCI2dan 153Sm-EOTMP lebih banyak digunakan
lainnya.
Radiofarmaka
89SrCb memiliki
keunggulan
panjang yaitu selama 50,5 hari, sehingga memungkinkan
dunia tanpa banyak kehilangan
tetapi, radiofarmaka
radioaktivitasnya
89SrCb memiliki
untuk menyediakan
akibat peluruhan
kekurangan,
di bidang kedokteran
dalam hal waktu paronya
yaitu biaya produksinya
kapasitas produksi radioisotop 89SrCb. Oi samping itu, radionuklida
radiofarmaka
zat radioaktif
nuklir dibanding
yang relatif lebih
tersebut ke seluruh
selama di perjalanan.
Akan
yang lebih tinggi dan terbatasnya
89Sr memiliki energi partikel-~ lebih besar (Ep
maks= 1,49 MeV), sehingga dapat memberikan dosis yang tinggi pada sumsum tulang dan akhirnya dapat
menekan pembentukan sel-sel darah. Hal ini dapat mengakibatkan terjadinya penurunan jumlah trombosit dan
leukosit dalam darah(1,2,8.9J
..
Radiofarmaka
153Sm. Radioisotop
153Sm_EOTMP lebih unggul dibanding
153Smmemiliki energi partikel-~ lebih rendah (Ep maks= 0,81 MeV) dibandingkan
89Sr, sehingga dapat memberikan
153Sm_EOTMP memungkinkan
dosis yang lebih rendahpada
untuk diinjeksikan
radiasi yang optimal pada jaringan
153Smdapat diproduksi
yang
aktivitas
toksisitas
pada sumsum tulang.
reaktor riset yang memiliki fluks neutron menengah
yang cukup tinggi dengan
aktivitas
jenis
untuk disediakan
dosis
Radioisotop
dengan cara
yang memadai.
Akan tetapi,
53Sm memiliki waktu paro yang relatif lebih pendek yaitu selama 1,96 hari, sehingga
153Sm_EOTMP hanya memungkinkan
radioisotop
sumsum tulang. Oi samping itu, radiofarmaka
dengan aktivitas yang lebih besar untuk mendapatkan
kanker tanpa mengakibatkan
dengan meriggunakan
mudah dan diperoleh
radioisotop
89SrCI2 karena sifat fisika yang dimiliki radioisotop
radiofarmaka
pad a rumah sa kit yang letaknya dekat dengan tempat
produksi[1J..
Tulium-170
karena
merupakan
C7°Tm)
merupakan
pemancar-~
radioisotop
yang memiliki
dari golongan
T1/2 selama
samping itu, radioisotop 170Tmjuga memancarkan
lantanida
yang dapat digunakan
128,4 hari dan Ep (maks)sebesar
untuk terapi
0,968 MeV. Oi
sinar-y dengan energi yang cocok untuk penyidikan
(imaging)
selama terapi berlan~sung (Ey = 84 keV (3,26%W,,10J.
Radioisotop'
Tm memiliki waktu paro yang lebih panjang dibanding 89Sr, sehingga memungkinkan
untuk
menyediakan radioisotop tersebut pada rumah sa kit yang letaknya iauh dari tempat produksi. Oi samping itu,
radioisotop 17~m memiliki Ep (~aks)yang lebih rendah dibanding 8 Sr, sehingga dosis yang diberikan pada
sumsum tulang akan menjadi lebih rendah. Radioisotop
menggunakan
170Tmdapat diproduksi dengan cara yang relatif mudah
bahan sasaran tulium oksida alam melalui reaksi inti (n,y) di reaktor riset yang memiliki
neutron sedang. Bahan sasaran 169Tmmemiliki kelimpahan
tampang
lintang
memperoleh
neutron
radioisotop
Berdasarkan
sifat
termal
cukup
besar,
yaitu
sebesar
105
17~m dengan aktivitas jenis yang memadai
radionuklidanya
tersebut,
radioisotop
fluks
isotop di alam sang at tinggi, yaitu sebesar 100% dan
barn,
sehingga
dan kemurnian
170Tm lebih
unggul
memungkinkan
radionuklida
dibanding
untuk
yang tinggi.
89SrCb dan
dapat
digunakan sebagai radioisotop alternatif dalam pengembangan radiofarmaka baru untuk paiiatif1J ..
Ligan etilendiamiiltetrametilen
fosfonat (EOTMP) merupakan senyawa turunan fosfonat dengan struktur
dasar P-C-N-C-P dan dapat membentuk
senyawa kompleks yang stabil dengan berbagai radionuklida.
memungkinkan
radionuklida
untuk
ditandai
dengan
170Tm menghasilkan
senyawa
bertanda
Senyawa bertanda tersebut dapat digunakan sebagai radiofarmaka alternatif penghilang
akibat metastase kanker ke tulang pengganti 89SrCltJ. Oalam makalah ini dikemukakan
optimum dalam penandaan ligan etilendiaminterametilen
senyawabertanda
parameter
170Tm_EOTMP dengan efisiensi
yang berpengaruh
yang tinggi, maka dilakukan
yaitu jumlah
inkubasi. Senyawa bertanda 170Tm_EOTMPyang diperoleh ditentukan
kemurnian radiokimianya
20
rasa sakit (paliatiD
penentuan kondisi
fosfonat dengan radioisotop 17~m. Untuk mendapatkan
penandaan
dalam reaksi penandaan,
Ligan ini
17~m-EOTMP.
dengan berbagai sistem kromatografi.
variasi
ligan EOTMP, pH penandaan
efisiensi penandaan
beberapa
dan waktu
melalui pemeriksaan
Penentuan
kondisi optimum
da/am penandaan
ligan EDTMP dengan radioisotop
170Tm(Azmairit Aziz, Marlina, Muhamad
Basit Febrian)
METODOLOGI
Bahan dan peralatan
Bahan yang digunakan
dalam penelitian
ini adalah tulium oksida (Tm203) alam (buatan Aldieh), asam
klorida, natrium hidroksida, natrium bikarbonat, dinatrium hidrogen fosfat, natrium dihidrogen fosfat, asam asetat,
aseton, amoniak, metanol serta pereaksi-pereaksi lain buatan E.Merek. Ligan etilendiamintetrametilen
(EDTMP) buatan TCI. Akuabides steril dan NaCI fisiologis steril (0,9%) buatan IPHA.
. Bahan penunjang yang digunakan
adalah kertas indikator pH universal,
kertas kromatografi
fosfonat
Whatman
1, Whatman 3MM dan TLC SG 60.
Peralatan yang digunakan terdiri dari seperangkat alat kromatografi lapisan tipis dan kromatografi
kertas, peralatan gelas, peneaeah-y saluran tunggal, dan seperangkat alat elektroforesis kertas.
Tata kerja
1. Iradiasi
tulium
oksida
(Tm203)
Sebanyak 50 mg serbuk Tm203 dimasukkan ke dalam tabung kuarsa, lalu ditutup dengan eara
pengelasan. Tabung kuarsa dimasukkan ke dalam inner capsule yang terbuat dari bahan aluminium nuclear
grade, lalu ditutup dengan eara pengelasan.
gelembung
Uji keboeoran
dilakukan terhadap
inner capsule dengan metode
dalam media air sampai tekanan 30 inci Hg. Setelah lolos uji keboeoran,
kemudian
dimasukkan ke dalam outer capsule untuk diiradiasi. Iradiasidilakukan
di RSG-GA Siwabessy
± 5 hari pada posisi iradiasi CIP dengan fluks neutron termal sebesar 1,3 x 1014n.em'2.der1.
2. Preparasi
larutan
Sebanyak
radioisotop
17°TmCb
50 mg serbuk T%03
hasil iradiasi selama
±5
hari dimasukkan
mL, kemudian dilarutkan dalam 5 mL larutan HCI 1 N sambil dipanaskan
lalu dilarutkan kembali dalam 5 mL akuabides steril.
3. Penentuan
kondisi
Untuk
optimum
mendapatkan
inner capsule
Serpong selama
preparasi
senyawa
senyawa
bertanda
bertanda
ke dalam beker gelas 100
perlahan-Iahan
sampai hampir kering,
17°Tm·EDTMP
17°Tm_EDTMP dengan
efisiensi
penandaan
yang
tinggi,
dilakukan variasi beberapa parameter yang berpengaruh dalam reaksi penandaan, yaitu jumlah ligan EDTMP (1;
2; 4;6;
dan 10 mg); pH penandaan (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 dan 9) dan waktu inkubasi pada temperatur kamar (0, 15,
30, 45 dan 60 menit).
8
4. Preparasi
senyawa
bertanda
17°Tm·EDTMP
Sebanyak 2 mg ligan EDTMP dilarutkan dalam 0,2 mllarutan
sebanyak
menjadi 7 dengan penambahan
larutan HCI 1 N atau NaOH 1 N. Larutan diinkubasi
temperatur kamar, kemudian ditentukan kemurnian
kromatografi kertas dan elektroforesis kertas.
5. Pemeriksaan
kemurnian
Kemurnian
Metode kromatografi
radiokimia
radiokimia
(KL T) dengan menggunakan
Whatman
NaHC03 0,5 M (pH 9), lalu ditambahkan
795 IJL larutan NaCI fisiologis (0,9%) dan 5 IJL larutan 170TmCI3(± 0,1 mCi). Kemudian pH ditepatkan
senyawa
senyawa
bertanda
selama 15 menit pad a
dengan metode kromatografi
lapisan tipis,
17°Tm·EDTMP
17°Tm_EDTMP ditentukan
dengan
metode
kromatografi
lapisan tipis
pelat silika gel 60 (2 x 10 em) sebagai fase diam dan aseton sebagai fase gerak.
kertas dilakukan dengan menggunakan
3 MM (2 x 20 em) dan Whatman
kertas kromatografi
Whatman
3 MM (2 x 10 em),
1 (2 x 25 em) sebagai fase diam dan larutan NaCI fisiologis (0,9%),
asam asetat 50%, aseton serta larutan amoniak:
elektroforesis
radiokimianya
metanol : air (1:10:20) sebagai fase gerak. Sedangkan
kertas dilakukan dengan menggunakan
pelat pendukung kertas kromatografi Whatman
38 em) dan larutan dapar fosfat 0,02 M pH 7,5 sebagai larutan elektrolitnya,
pada tegangan 350 volt. Kemudian kertas kromatografi
dan dieaeah dengan peneaeah-y saluran tunggal.
metode
3 MM (2 x
pemisahan dilakukan selama 1 jam
dan kertas elektroforesis
dikeringkan,
dipotong-potong
21
ISSN 1410-6957
J. Iptek Nuklir Ganendra Vol. 14 No.1 Januari 2011 (19 - 27)
HASIL DAN PEMBAHASAN
Senyawa
bertanda
yang diperoleh
dari hasil penandaan
ligan EDTMP dengan
170TmCb diharapkan
memiliki kemurnian radiokimia yang tinggi. Sen~awa bertanda yang diperoleh diharapkan hanya berada dalam
bentuk senyawa kimia yang diharapkan, yaitu 70Tm-EDTMP. Senyawa lain sebagai pengotor radiokimia yang
mungkin
ada di dalam senyawa
bertanda
yang diperoleh
adalah 17~mCI3 bebas. Hasil pemisahan
bertanda 17°Tm-EDTMP dan pengotor radiokimia C7°TmCI3) pada berbagai sistem kromatografi
Tabel1.
Tabel1.
Nilai Rf senyawa bertanda
kromatoarafiSistem
laDisan
l' . ~
kromatografi
TLC
60
00-0,4
110
30
00,7
160
35
0dapat
Waktu
elusi
0,9
0,8
-- 0,9
0,3
-17°TmCb
0,8
17OTm-EDTMP
Fase qerak
0,6-0,8
KertasSG
kromatografi
Whatman
1
tidak
dapat
tidak
dapat
(menit)
Keterangan
17°Tm-EDTMP
Amoniak
Aseton
metanol:air
Asam
asetat
NaCI
0,9%: Rf
50%
dengan
berbagai
sistem
kromatografi
diaunakan
digunakan
senyawa
dapat dilihat pada
kertas
dan.
diqunakan
diqunakan
diaunakan
Pada Tabel dengan
1 terlihat
sistem
kromatowafi
nomor 1 dari
dan senyawa
2 tidak dapat
digunakan
karenasistem
tidak
dapat memisahkan
baikbahwa
senyawa
kompleks
1 ~m~EDTMP
17"TmCI3.
Pada kedua
. tersebut,
senyawa
kromatografi
memisahkan
kromatografi
170Tm_EDTMP dan 170TmCbtetap berada pada titik nol (Rf = 0). Akan tetapi, pada sistem
nomor
3
dengan
nomor
sistem kromatografi
3
dan 4, kedua senyawa tersebut
baik
senyawa
kompleks
bergerak
17°Tm-EDTMP
dan 4 juga tidak dapat digunakan
nomor 5, senyawa
kompleks
ke arah aliran fase gerak, tetapi tidak dapat
dari
senyawa
untuk memisahkan
17~mC13' sehingga
kedua senyawa tersebut
17~m_EDTMP dapat dipisahkan
170TmCb. Hasil kromatografi
kertas senyawa kompleks
170Tm_EDTMP dan
menggunakan sistem kromatografi nomor 5 terlihat seperti pada Gambar 1.
Pada Gambar 1 terlihat senyawa 17~m-EDTMP
sistem
. Pad a
dengan baik dari senyawa
senyawa
17~mCb
dengan
bergerak ke arah aliran fase gerak dengan Rf = 0,8 -
0,9 sedangkan pengotor radiokimianya, yaitu senyawa 17~mCI3 tetap berada pada titik nol (Rf=O).
Hasil pemisahan
kertas, yaitu dengan
senyawa
menggunakan
17°Tm-EDTMP dan 170TmCb dengan
pelat pendukung
kertas kromatografi
larutan dapar fosfat 0,02 M pH 7;5 sebagai larutan elektrolitnya,
menggunakan
Whatman
diperoleh senyawa
metode elektroforesis
3
MM (2 x
38
em) dan
170TmCb tidak bermuatan
dan
berada pada
titiksenyawa
nol (Rf =kompleks
0), sedan.9kan
senyawatersebut
kompleks
170Tm_EDTMP
anoda
yang tetap
menunjukkan
bahwa
1/''Tm-EDTMP
bermuatan
negatif bergerak
dengan Rfke= arah
0,4- 0,5.
22
Penentuan
kondisi optimum da/am penandaan
ligan EDTMP dengan radioisotop
170Tm(Azmairit Aziz, Mar/ina, Muhamad
8asit Febrian)
III
-
-1
0
60000
1'0
~~.-2
20000
B'
40000
(J
z:
30000
10000
500000
2
3
4
5
6
7
8
·9
10
Jarak mlgrasl (em)
Gambar
1.
Hasil
.
kertas. senyawa
kromatografi
170
Tm-EDTMP
kompleks
3
menggunakan kertas kromatografi Whatman
metanol : air = 1: 10:20 sebagai fase gerak.
dan
senyawa
170
TmCI3 dengan
MM sebagai fase diam dan campuran
amoniak
:
60000 .
50000
'[
40000
.!:!.
17°Tm-EDTMP
; 30000
z:
1'0
~ 20000
(J
10000
o
-12 -10 -8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
Jarak mlgrasl (em)
Gambar 2. Hasil elektroforesis
kertas senyawa kompleks 170Tm_EDTMP dan senyawa 170TmCb.
Gambar 2 ·memp~rlihatkan
hasil elektroforesis
kertas senyawa kompleks
17rm-EDTMP dan senyawa
170TmCb. Hasil pemisahan dengan menggunakan
metode kromato~rafi
kertas dan
digunakan untuk menentukan kemurnian radiokimia senyawa bertanda 1 Tm-EDTMP .
.
kompleks
Struktur kimia senyawa
kompleks
153Sm_EDTMP karena
periodik, yaitu pada golongan
170Tm_EDTMP yang diperoleh
isotop tulium
berada
dalam
diperkirakan
satu golongan
elektroforesis
mirip dengan
dengan
samarium
kertas
senyawa
pada tabel
lantanida dengan bilangan oksidasi +3. Struktur kimia senyawa bertanda 17Drm_
EDTMP terlihat seperti pad a Gambar 3.
Untuk mendapatkan
dengan cara memvariasikan
kondisi
optimum
penandaan
jumlah ligan EDTMP. Efisiensi
radiokimianya.
Gambar 4 memperlihatkan
EDTMP. Dari
hasil percobaan
terlihat
senyawa
17Drm-EDTMP, pertama-tama
penandaan
ditentukan
dilakukan.
dengan melihat kemurnian
pengaruh jumlah ligan EDTMP terhadap efisiensi penandaan
bahwa
penggunaan
bahan ligan sebanyak
1 mg diperoleh
170Tm_
efisiensi
penandaan sebesar 94,45%. Penggunaan jumlah ligan EDTMP sebanyak 2 mg, maka efisiensi penandaan yang
diperoleh
sebesar
Semakin
bertambah
99%, sehingga
jumlah
memenuhi
syarat untuk penggunaan
ligan EDTMP yang digunakan,
di bidang kedokteran
maka efisiensi
penandaan
nuklir (1, 11).
yang diperoleh
tidak
23
Vol. 14 No. 1 Januari 2011 (19 - 27)
J. Iptek Nuklir Ganendra
memberikan
ISSN 1410-6957
perbedaan yang signifikan, yaitu masih sekitar 99%. Mengingat segi ekonomis
ligan, maka dalam penelitian ini penggunaan
ligan EDTMP sebanyak
2 mg (perbandingan
penggunaan
bahan
mol EDTMP : Tm
=
18: 1) dinyatakan sebagai kondisi optimum reaksi dengan efisiensi penandaan sebesar 99,25 ± 0,25%.
-5
0
o
II
HO
II
'" P-c
HO/·
'"
c-;/
N-C-C-N
HO
"'P-C/
/
'"
oII
HO/
OH
~N
.'
'" OH
c-p
~
·····
....1/~m···········
/OH
ii
O!
0II "'OH
I \~\'"
\0
/
O=p -
0-
0
/
o
EDTMP
\
p=o
'0
170Tm-EDTMP
Gambar 3. Struktur kimia senyawa kompleks 17°Tm-EDTMP
Ii·
-
100
/
-
~
99
"CI
=
!
I
J
.-; 98
('II
('II
..
,-
97
,
('II
;
96
Q,.
'in
=
95
Q)
.;;
94
L.U
93
Ie
.92
o
2
10
468
12
Jumlah ligan EDTMP (mg)
Gambar 4. Pengaruh jumlah ligan terhadap efisiensi penandaan senyawa 17°Tm-EDTMP.
Keterangan
24
: pH = 7,
~nkubasi=
30 men it pada temperatur kamar,
Penentuan
kondisi optimum
da/am penandaan
ligan EDTMP dengan radioisotop
170Tm(Azmairit Aziz, Marlina, Muhamad
8asft Febrian)
Gambar 5. Pengaruh pH terhadap efisiensi penandaan senyawa 170Tm_EDTMP.
Keterangan
Dalam
pembuatan
senyawa
: EDTMP = 2 mg, t
bertanda
inkubasi
= 30 men it pad a temperatur kamar.
170Tm_EDTMP, pH merupakan
faktor
yang
sangat
penting.
Molekul EDTMP sebagai ligan memiliki sepuluh sisi basa, yaitu delapan buah berasal dari atom oksigen gugus
fosfonat dan 2 buah berasal dari atom nitrogen. Pad a suasana asam, sisi basa tersebut menjadi kurang reaktif
bertindak
efisiensi
sebagai donor elektron
pembentukan
penandaan
senyawa
semakin menurunnya
- 5 memberikan
untuk berikatan
kompleksmenjadi
dengan ion logam membentuk
rendah. Gambar 5 memperlihatkan
170Tm_EDTMP. Pada Gambar
5 terlihat
bahwa
efisiensi
ikatan koordinasi,
pengaruh
pH terhadap
penandaan
menurun
sehingga
efisiensi
dengan
pH reaksi. Hal ini dapat terlihat dari hasil penandaan yang dilakukan dalam suasana pH 2
efisiensi penandaan di bawah 80%. efisiensi penandaan yang tinggi diperoleh pada pH 6, yaitu
sebesar 97%. Pada pH 7-9 diperoleh efisiensi penandaan di atas 98%. Semakin meningkatnya pH reaksi, tidak
memberikan
perbedaan yang signifikan terhadap efisiensi penandaan. Mengingat campuran reaksi hasil
penandaan
yang diperoleh mempunyai
pH - 7, maka pada pH 7 terse but dinyatakan
sebagai kondisi optimum
reaksi dengan efisiensi penandaan sebesar 98,68 ± 0,86%. Hal ini selain dapat mempermudah dalamproses
penandaan, senyawa 17°Tm-EDTMP yang diperoleh mempunyai pH netral yang mendekati pH darah ..
100
~•.. 99,5
ie
!':I
'g
!':I
99
c
G)
&:I.
.-!II 98,5 .
C
G)
~
LU
98
97,5
o
10
20
30
40
50
60
70
Waktu inkubasi (menit)
Gambar 6. Pengaruh waktu inkubasi terhadap efisiensi penandaan senyawa 17~m-EDTMP.
Keterangan : EDTMP = 2 mg, pH = 7.
25
J. Iptek Nuklir Ganendra
Vol. 14 No. 1 Januari 2011 (19 - 27)
ISSN 1410-6957
pengaruh waktuinkubasi terhadap efisiensi penandaan senyawa 17~m-EDTMP ditunjukkan pada
Gambar 6. Hasil penandaan dengan waktu irikubasi selama 0 menit, diperoleh efisiensi penandaan sebesar
98%, sehingga sudah memenuhi syarat ·sebagai radiofarmaka untuk terapi (11-13). Penandaan dengan waktu
inkubasi selama 15 sampai 60 menit, maka efisiensi penandaan diperoleh sekitar 99%. Hasil penandaan yang
diperoleh dengan semakin lamanya waktu inkubasi tidak memberikan kenaikan efisiensi penandaan yang
signifikan. Untuk efektifitas waktu, maka dalam penelitian ini.penandaan dengan waktu inkubasi selama 15 menit
dinyatakan sebagai kondisi optimum reaksi dengan efisiensi penandaan sebesar 99,23 ± 0,27%.
KESIMPULAN
1.
Senyawa bertanda 170Tm_EDTMP
dapat dibuat melalui penandaan ligan EDTMP dengan radioisotop 17~m.
Senyawa 17°Tm-EDTMP merupakan senyawa kompleks yang bermuatan negatif. Kondisi optimum
penandaan diperoleh pada pH 7 dengan jumlah ligan EDTMP sebanyak 2 mg dan waktu inkubasi selama
15 menit pada temperatur kamar. Senyawa kompleks yang terbentuk memberikan efisiensi penandaan
maksimum sebesar 99,23 ± 0,27%.
2.
Berdasarkan hasil yang diperoleh, diharapkan senyawa bertanda 170Tm-EDTMP ini memiliki karakteristik
fisiko-kimia yang memenuhi syaratuntuk terapi paliatif akibat metastase kanker ke tulang.
UCAPAN TERIMA KASIH
.Penulis mengucapkan terima kasih kepada Sdr. Nana Suherman dan Sdri. Titin Sri Mulyati yang telah
membantu penulis di dalam penelitian ini. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Sdr. Hotman Lubis
dan Sdr. Abidin dari PRR-BATAN yang telah membantu dalam persiapan iradiasi target di reaktor Serba Guna GA Siwabessy - Serpong.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Das T, Chakraborty S, Sarma HD, Tandon P, Banerjee S, Venkatesh M, Pillai MRA. 17~m-EDTMP: a
potential cost-effective alternative to 89SrCI2
for bone pain palliation. J Nucl Med Bioi 2009;36:561-8.
2. Washiyama K, Amano R, Sasaki J, Kinuya S, Tonami N, Shiokawa Y, et al. 227Th_EDTMP: A potential
therapeutic agent for bone metastasis. J Nucl Med Bioi 2004;31(7):901-8.
3. Toegel S, Mien LK, Wadsak W, Eidherr H, Viernstein H, Kluger R, et al. In vitro evaluation of no carrier
added, carrier added and cross-complexed [~-EDTMP
provides evidence for a novel "foreign carrier
theory". J Nucl Med Bioi 2006;33:95-9.
4. Uehara T, Jin ZL, Ogawa K, Akizawa H, Hashimoto K, Nakayama M, et al. Assessment of 186Rechelateconjugated bisphosphonate for the development of new radiopharmaceuticals for bones. J Nucl Med Bioi
2007;34(1):79-87.
5. Taskar NP, Batraki M, Divgi CR. Radiopharmaceutical therapy for palliation of bone pain from osseous
metastases. J Nucl Med 2004;45(8):1358-65.
6. Neves M, Kling A, Lambrecht RM. Radionuclide production for therapy radiopharmaceuticals. J Appl Radiat
Isot 2002;57(5):657-64..
7.. Riccabona G, Naveda RM, Oberlandstatter M, Donnemiller E, Kendler D. Trial to optimize dosimetry for
153Sm_EDTMP
therapy to improve therapeutic effects. In: Therapeutic applications of radiopharmaceuticals.
IAEA-TECDOC-1228. Proceedings of an International Seminar; 1999 Jan 18-22; Hyderabad, India. Vienna:
IAEA;2001. p.112-7 ..
8. Das T, Chakraborty S, Unni· PRj Banarjee S, Samuel G, Sarma HD, et al. 177Lu-labeled cyclic
9.
polyaminophosphonates
for bone
palliation.S,
J Appl
RadiatG,Isotet2002;57(2):177-84.
Mathew
B, Chakrabortyas potential
S, Das agents
T, Sarma
HD,pain
Banerjee
Samuel
al. 175yb labeled
polyaminophosphonates as potential a~ents for bone pain palliation. J Appl Radiat Isot 2004;60(5):635-42.
10. Ananthakrishnan M. Thulium-170 (~m).
In: Manual for reactor produced radioisotopes. IAEATECDOC-1340. Vienna: IAEA; 2003. p. 224-5.
26
Penentuan
kondisi optimum dalam penandaan
ligan EDTMP dengan radioisotop
17°Tm (Azmairit Aziz, Martina, Muhamad
Basit Febrian)
11. Anonymous. Criteria for palliation of bone metastases - Clinical applications. IAEA-TECDOC-1549. Vienna:
IAEA; 2007.
12. Anonymous. Optimization of production and quality control of therapeutic radionuclides and
radiopharmaceuticals. IAEA-TECDOC-1114. Vienna: IAEA; 1999.
13. Kothari K, Samuel G, Banarjee S, Unni PR, Sarma HD, Chaudhari PR, et al. 186Re-1,4,a,11-tetraaza
cyclotetradecyl-1 ,4,a,11-tetramethylene phosphonic acid: A novel agent for possible use in metastatic bonepain palliation. J Nucl Med Bioi 2001;28:709-17.
27
Basit Febrian)
PENENTUAN KONDISI OPTIMUM DALAM PENANDAAN LIGAN EDTMP DENGAN
RADIOISOTOP 17°Tm
Azmairit Aziz, Marlina, Muhamad Basit Febrian
Pusat Teknologi Nuklir Bahan dan Radiometri - BA TAN
JI. Tamansari 71 Bandung, 40132, e-mail: azmairit@batan-bdg.go.id
Diterima
16 Juli 2010, diterima dalam bentuk perbaikan
31 Agustus 2010, disetujui 1 September
2010
ABSTRAK
PENENTUAN KONDISI OPTIMUM DALAM PENANDAAN LIGAN EDTMP DENGAN RADIOISOTOP 170Tm.
Tulium-170 t7°Tm) merupakan salah satu radioisotop yang dapat digunakan untuk terapi paliatif karena merupakan
pemancar-/3 yang memiliki TI/2 = 128,4 hari dan Ep (mo's/mum) sebesar 0,968 MeV. Radioisotop 170Tmselain pemancar/3 juga memancarkan sinar-ydengan energi sebesar 84 keV (3,26%) yang dapat dimanfaatkan untuk penyidikan
(imaging) selama terapi berlangsung. Ligan etilendiamintetrametilen fosfonat (EDTMP) dapat ditandai dengan
radioisotop 170Tmsebagai radiofarmaka alternatif untuk penghilang rasa sakit (paliatiO akibat metastase kanker ke
tulang menggantikan 89SrC12.
Telah dilakukan penentuan kondisi optimum dalam penandaan ligan EDTMP dengan
radioisotop 170Tmberdasarkan variasi beberapaparameter yang berpengaruh dalam reaksi penandaan, yaitu jumlah
ligan EDTMP, pH penandaan dan waktu inkubasi. Senyawa bertanda 17°Tm-EDTMPyang diperoleh ditentukan
efisiensi penandaan melalui pemeriksaan kemurnian radiokimianya dengan cara kromatografi kertas dan
elektroforesis kertas. Kondisi optimum penandaan diperoleh pada pH 7 dengan jumlah ligan EDTMP sebanyak 2 mg
dan waktu inkubasi selama 15 menit pada temperatur kamar. Kompleks yang terbentuk memberikan efisiensi
penandaan maksimum sebesar 99,23 ± 0,27%. Berdasarkan hasil yang diperoleh, ligan EDTMP dapat ditandai
dengan radioisotop 170Tmdengan efisiensi penandaan yang tinggi (di atas 95%).
Kata kuncl: radioisotop, tulium-170 t7°Tm), etilendiamintetrametilen fosfonat (EDTMP), paliatif.
ABSTRACT
THE DETERMINA TION OF OPTIMUM CONDITION ON LABELLING
RADIOISOTOPE. Thulium-170
particle emission (TI/2 = 128.4
(3.26%) which are suitable
ethylenediaminetetramethylene
alternative radiopharmaceutical
OF EDTMP LIGAND
WITH 170Tm
t7°Tm) is one of radioisotopes that can be used for bone pain palliation due to its /3d, Ep (max) = 0,968 MeV). Beside that, this radioisotope also emits 'i'rays of 84 keV
energy for imaging as long as therapeutic applications. The ligand of
phosphonic acid (EDTMP) could be labelled with radioisotope of 170Tmas an
for bone pain palliation due to bone metastases instead of 89SrC12.
The determination
of optimum condition on labelling of EDTMP with 170Tmhas been studied. Reaction parameters in labelling conditions
i.e. the amount of EDTMP ligand, the pH of labeling and the incubation time were varied in order to obtain high
labelling efficiency of 170
Tm-EDTMP. The labelling efficiency was obtained by radiochemical purity that was
determined by paper chromatography and paper electrophoresis techniques. The optimum labelling condition was
obtained at pH 7 by using of 2 mg of EDTMP ligand and 15 minutes incubation time at room temperature. The
complex formed was gave maximum labelling efficiency of 99.23 ± 0.27%. Owing to the results, EDTMP ligand can
be labelled with 170Tmradioisotope with labelling efficiency more than 95%.
Keywords:
radioisotope, thulium-170 tOTm), ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid (EDTMP), palliative.
PENDAHULUAN
Sekitar
dari pasien
menderita
kanker payudara,
prostat
dan
kanker80%
ke tulang.
Kankeryang
ini dapat
menyebabkan
rasa nyeri yang
sangat
paru-paru
mengalami
metastase
kuat
sehingga
dapat menurunkan
kualitas hidup pasien[1.5J•
Untuk mengatasi gejala ini, berbagai cara telah dilakukan oleh dokter di rumah sakit, yaitu dengan cara
pemberian obat analgesik (narkotik), hormon terapi, kemoterapi dan radioterapi. Pemberian radiofarmaka
pemancar-p secara sistemik merupakan cara yang paling efektif untuk menghilangkan rasa sakit akibat
metastase kanker ke tulangl1J•
19
Vol. 14 No.1
J. Iptek Nuklir Ganendra
Beberapa
radiofarmaka
ISSN 1410-6957
Januari 2011 (19 - 27)
untuk keperluan
terapi yang ditandai dengan
89SrC12,153Sm_EOTMP, 186Re_HEOP dan 117mSn_OTPAtelah digunakan
radiofarmaka
radioisotop
di bidang
pemancar-~,
kedokteran
seperti
nuklir sebagai
penghilang rasa sakit akibat metastase kanker ke tulang[1.5-7J
.
.Radiofarmaka
radiofarmaka
89SrCI2dan 153Sm-EOTMP lebih banyak digunakan
lainnya.
Radiofarmaka
89SrCb memiliki
keunggulan
panjang yaitu selama 50,5 hari, sehingga memungkinkan
dunia tanpa banyak kehilangan
tetapi, radiofarmaka
radioaktivitasnya
89SrCb memiliki
untuk menyediakan
akibat peluruhan
kekurangan,
di bidang kedokteran
dalam hal waktu paronya
yaitu biaya produksinya
kapasitas produksi radioisotop 89SrCb. Oi samping itu, radionuklida
radiofarmaka
zat radioaktif
nuklir dibanding
yang relatif lebih
tersebut ke seluruh
selama di perjalanan.
Akan
yang lebih tinggi dan terbatasnya
89Sr memiliki energi partikel-~ lebih besar (Ep
maks= 1,49 MeV), sehingga dapat memberikan dosis yang tinggi pada sumsum tulang dan akhirnya dapat
menekan pembentukan sel-sel darah. Hal ini dapat mengakibatkan terjadinya penurunan jumlah trombosit dan
leukosit dalam darah(1,2,8.9J
..
Radiofarmaka
153Sm. Radioisotop
153Sm_EOTMP lebih unggul dibanding
153Smmemiliki energi partikel-~ lebih rendah (Ep maks= 0,81 MeV) dibandingkan
89Sr, sehingga dapat memberikan
153Sm_EOTMP memungkinkan
dosis yang lebih rendahpada
untuk diinjeksikan
radiasi yang optimal pada jaringan
153Smdapat diproduksi
yang
aktivitas
toksisitas
pada sumsum tulang.
reaktor riset yang memiliki fluks neutron menengah
yang cukup tinggi dengan
aktivitas
jenis
untuk disediakan
dosis
Radioisotop
dengan cara
yang memadai.
Akan tetapi,
53Sm memiliki waktu paro yang relatif lebih pendek yaitu selama 1,96 hari, sehingga
153Sm_EOTMP hanya memungkinkan
radioisotop
sumsum tulang. Oi samping itu, radiofarmaka
dengan aktivitas yang lebih besar untuk mendapatkan
kanker tanpa mengakibatkan
dengan meriggunakan
mudah dan diperoleh
radioisotop
89SrCI2 karena sifat fisika yang dimiliki radioisotop
radiofarmaka
pad a rumah sa kit yang letaknya dekat dengan tempat
produksi[1J..
Tulium-170
karena
merupakan
C7°Tm)
merupakan
pemancar-~
radioisotop
yang memiliki
dari golongan
T1/2 selama
samping itu, radioisotop 170Tmjuga memancarkan
lantanida
yang dapat digunakan
128,4 hari dan Ep (maks)sebesar
untuk terapi
0,968 MeV. Oi
sinar-y dengan energi yang cocok untuk penyidikan
(imaging)
selama terapi berlan~sung (Ey = 84 keV (3,26%W,,10J.
Radioisotop'
Tm memiliki waktu paro yang lebih panjang dibanding 89Sr, sehingga memungkinkan
untuk
menyediakan radioisotop tersebut pada rumah sa kit yang letaknya iauh dari tempat produksi. Oi samping itu,
radioisotop 17~m memiliki Ep (~aks)yang lebih rendah dibanding 8 Sr, sehingga dosis yang diberikan pada
sumsum tulang akan menjadi lebih rendah. Radioisotop
menggunakan
170Tmdapat diproduksi dengan cara yang relatif mudah
bahan sasaran tulium oksida alam melalui reaksi inti (n,y) di reaktor riset yang memiliki
neutron sedang. Bahan sasaran 169Tmmemiliki kelimpahan
tampang
lintang
memperoleh
neutron
radioisotop
Berdasarkan
sifat
termal
cukup
besar,
yaitu
sebesar
105
17~m dengan aktivitas jenis yang memadai
radionuklidanya
tersebut,
radioisotop
fluks
isotop di alam sang at tinggi, yaitu sebesar 100% dan
barn,
sehingga
dan kemurnian
170Tm lebih
unggul
memungkinkan
radionuklida
dibanding
untuk
yang tinggi.
89SrCb dan
dapat
digunakan sebagai radioisotop alternatif dalam pengembangan radiofarmaka baru untuk paiiatif1J ..
Ligan etilendiamiiltetrametilen
fosfonat (EOTMP) merupakan senyawa turunan fosfonat dengan struktur
dasar P-C-N-C-P dan dapat membentuk
senyawa kompleks yang stabil dengan berbagai radionuklida.
memungkinkan
radionuklida
untuk
ditandai
dengan
170Tm menghasilkan
senyawa
bertanda
Senyawa bertanda tersebut dapat digunakan sebagai radiofarmaka alternatif penghilang
akibat metastase kanker ke tulang pengganti 89SrCltJ. Oalam makalah ini dikemukakan
optimum dalam penandaan ligan etilendiaminterametilen
senyawabertanda
parameter
170Tm_EOTMP dengan efisiensi
yang berpengaruh
yang tinggi, maka dilakukan
yaitu jumlah
inkubasi. Senyawa bertanda 170Tm_EOTMPyang diperoleh ditentukan
kemurnian radiokimianya
20
rasa sakit (paliatiD
penentuan kondisi
fosfonat dengan radioisotop 17~m. Untuk mendapatkan
penandaan
dalam reaksi penandaan,
Ligan ini
17~m-EOTMP.
dengan berbagai sistem kromatografi.
variasi
ligan EOTMP, pH penandaan
efisiensi penandaan
beberapa
dan waktu
melalui pemeriksaan
Penentuan
kondisi optimum
da/am penandaan
ligan EDTMP dengan radioisotop
170Tm(Azmairit Aziz, Marlina, Muhamad
Basit Febrian)
METODOLOGI
Bahan dan peralatan
Bahan yang digunakan
dalam penelitian
ini adalah tulium oksida (Tm203) alam (buatan Aldieh), asam
klorida, natrium hidroksida, natrium bikarbonat, dinatrium hidrogen fosfat, natrium dihidrogen fosfat, asam asetat,
aseton, amoniak, metanol serta pereaksi-pereaksi lain buatan E.Merek. Ligan etilendiamintetrametilen
(EDTMP) buatan TCI. Akuabides steril dan NaCI fisiologis steril (0,9%) buatan IPHA.
. Bahan penunjang yang digunakan
adalah kertas indikator pH universal,
kertas kromatografi
fosfonat
Whatman
1, Whatman 3MM dan TLC SG 60.
Peralatan yang digunakan terdiri dari seperangkat alat kromatografi lapisan tipis dan kromatografi
kertas, peralatan gelas, peneaeah-y saluran tunggal, dan seperangkat alat elektroforesis kertas.
Tata kerja
1. Iradiasi
tulium
oksida
(Tm203)
Sebanyak 50 mg serbuk Tm203 dimasukkan ke dalam tabung kuarsa, lalu ditutup dengan eara
pengelasan. Tabung kuarsa dimasukkan ke dalam inner capsule yang terbuat dari bahan aluminium nuclear
grade, lalu ditutup dengan eara pengelasan.
gelembung
Uji keboeoran
dilakukan terhadap
inner capsule dengan metode
dalam media air sampai tekanan 30 inci Hg. Setelah lolos uji keboeoran,
kemudian
dimasukkan ke dalam outer capsule untuk diiradiasi. Iradiasidilakukan
di RSG-GA Siwabessy
± 5 hari pada posisi iradiasi CIP dengan fluks neutron termal sebesar 1,3 x 1014n.em'2.der1.
2. Preparasi
larutan
Sebanyak
radioisotop
17°TmCb
50 mg serbuk T%03
hasil iradiasi selama
±5
hari dimasukkan
mL, kemudian dilarutkan dalam 5 mL larutan HCI 1 N sambil dipanaskan
lalu dilarutkan kembali dalam 5 mL akuabides steril.
3. Penentuan
kondisi
Untuk
optimum
mendapatkan
inner capsule
Serpong selama
preparasi
senyawa
senyawa
bertanda
bertanda
ke dalam beker gelas 100
perlahan-Iahan
sampai hampir kering,
17°Tm·EDTMP
17°Tm_EDTMP dengan
efisiensi
penandaan
yang
tinggi,
dilakukan variasi beberapa parameter yang berpengaruh dalam reaksi penandaan, yaitu jumlah ligan EDTMP (1;
2; 4;6;
dan 10 mg); pH penandaan (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 dan 9) dan waktu inkubasi pada temperatur kamar (0, 15,
30, 45 dan 60 menit).
8
4. Preparasi
senyawa
bertanda
17°Tm·EDTMP
Sebanyak 2 mg ligan EDTMP dilarutkan dalam 0,2 mllarutan
sebanyak
menjadi 7 dengan penambahan
larutan HCI 1 N atau NaOH 1 N. Larutan diinkubasi
temperatur kamar, kemudian ditentukan kemurnian
kromatografi kertas dan elektroforesis kertas.
5. Pemeriksaan
kemurnian
Kemurnian
Metode kromatografi
radiokimia
radiokimia
(KL T) dengan menggunakan
Whatman
NaHC03 0,5 M (pH 9), lalu ditambahkan
795 IJL larutan NaCI fisiologis (0,9%) dan 5 IJL larutan 170TmCI3(± 0,1 mCi). Kemudian pH ditepatkan
senyawa
senyawa
bertanda
selama 15 menit pad a
dengan metode kromatografi
lapisan tipis,
17°Tm·EDTMP
17°Tm_EDTMP ditentukan
dengan
metode
kromatografi
lapisan tipis
pelat silika gel 60 (2 x 10 em) sebagai fase diam dan aseton sebagai fase gerak.
kertas dilakukan dengan menggunakan
3 MM (2 x 20 em) dan Whatman
kertas kromatografi
Whatman
3 MM (2 x 10 em),
1 (2 x 25 em) sebagai fase diam dan larutan NaCI fisiologis (0,9%),
asam asetat 50%, aseton serta larutan amoniak:
elektroforesis
radiokimianya
metanol : air (1:10:20) sebagai fase gerak. Sedangkan
kertas dilakukan dengan menggunakan
pelat pendukung kertas kromatografi Whatman
38 em) dan larutan dapar fosfat 0,02 M pH 7,5 sebagai larutan elektrolitnya,
pada tegangan 350 volt. Kemudian kertas kromatografi
dan dieaeah dengan peneaeah-y saluran tunggal.
metode
3 MM (2 x
pemisahan dilakukan selama 1 jam
dan kertas elektroforesis
dikeringkan,
dipotong-potong
21
ISSN 1410-6957
J. Iptek Nuklir Ganendra Vol. 14 No.1 Januari 2011 (19 - 27)
HASIL DAN PEMBAHASAN
Senyawa
bertanda
yang diperoleh
dari hasil penandaan
ligan EDTMP dengan
170TmCb diharapkan
memiliki kemurnian radiokimia yang tinggi. Sen~awa bertanda yang diperoleh diharapkan hanya berada dalam
bentuk senyawa kimia yang diharapkan, yaitu 70Tm-EDTMP. Senyawa lain sebagai pengotor radiokimia yang
mungkin
ada di dalam senyawa
bertanda
yang diperoleh
adalah 17~mCI3 bebas. Hasil pemisahan
bertanda 17°Tm-EDTMP dan pengotor radiokimia C7°TmCI3) pada berbagai sistem kromatografi
Tabel1.
Tabel1.
Nilai Rf senyawa bertanda
kromatoarafiSistem
laDisan
l' . ~
kromatografi
TLC
60
00-0,4
110
30
00,7
160
35
0dapat
Waktu
elusi
0,9
0,8
-- 0,9
0,3
-17°TmCb
0,8
17OTm-EDTMP
Fase qerak
0,6-0,8
KertasSG
kromatografi
Whatman
1
tidak
dapat
tidak
dapat
(menit)
Keterangan
17°Tm-EDTMP
Amoniak
Aseton
metanol:air
Asam
asetat
NaCI
0,9%: Rf
50%
dengan
berbagai
sistem
kromatografi
diaunakan
digunakan
senyawa
dapat dilihat pada
kertas
dan.
diqunakan
diqunakan
diaunakan
Pada Tabel dengan
1 terlihat
sistem
kromatowafi
nomor 1 dari
dan senyawa
2 tidak dapat
digunakan
karenasistem
tidak
dapat memisahkan
baikbahwa
senyawa
kompleks
1 ~m~EDTMP
17"TmCI3.
Pada kedua
. tersebut,
senyawa
kromatografi
memisahkan
kromatografi
170Tm_EDTMP dan 170TmCbtetap berada pada titik nol (Rf = 0). Akan tetapi, pada sistem
nomor
3
dengan
nomor
sistem kromatografi
3
dan 4, kedua senyawa tersebut
baik
senyawa
kompleks
bergerak
17°Tm-EDTMP
dan 4 juga tidak dapat digunakan
nomor 5, senyawa
kompleks
ke arah aliran fase gerak, tetapi tidak dapat
dari
senyawa
untuk memisahkan
17~mC13' sehingga
kedua senyawa tersebut
17~m_EDTMP dapat dipisahkan
170TmCb. Hasil kromatografi
kertas senyawa kompleks
170Tm_EDTMP dan
menggunakan sistem kromatografi nomor 5 terlihat seperti pada Gambar 1.
Pada Gambar 1 terlihat senyawa 17~m-EDTMP
sistem
. Pad a
dengan baik dari senyawa
senyawa
17~mCb
dengan
bergerak ke arah aliran fase gerak dengan Rf = 0,8 -
0,9 sedangkan pengotor radiokimianya, yaitu senyawa 17~mCI3 tetap berada pada titik nol (Rf=O).
Hasil pemisahan
kertas, yaitu dengan
senyawa
menggunakan
17°Tm-EDTMP dan 170TmCb dengan
pelat pendukung
kertas kromatografi
larutan dapar fosfat 0,02 M pH 7;5 sebagai larutan elektrolitnya,
menggunakan
Whatman
diperoleh senyawa
metode elektroforesis
3
MM (2 x
38
em) dan
170TmCb tidak bermuatan
dan
berada pada
titiksenyawa
nol (Rf =kompleks
0), sedan.9kan
senyawatersebut
kompleks
170Tm_EDTMP
anoda
yang tetap
menunjukkan
bahwa
1/''Tm-EDTMP
bermuatan
negatif bergerak
dengan Rfke= arah
0,4- 0,5.
22
Penentuan
kondisi optimum da/am penandaan
ligan EDTMP dengan radioisotop
170Tm(Azmairit Aziz, Mar/ina, Muhamad
8asit Febrian)
III
-
-1
0
60000
1'0
~~.-2
20000
B'
40000
(J
z:
30000
10000
500000
2
3
4
5
6
7
8
·9
10
Jarak mlgrasl (em)
Gambar
1.
Hasil
.
kertas. senyawa
kromatografi
170
Tm-EDTMP
kompleks
3
menggunakan kertas kromatografi Whatman
metanol : air = 1: 10:20 sebagai fase gerak.
dan
senyawa
170
TmCI3 dengan
MM sebagai fase diam dan campuran
amoniak
:
60000 .
50000
'[
40000
.!:!.
17°Tm-EDTMP
; 30000
z:
1'0
~ 20000
(J
10000
o
-12 -10 -8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
Jarak mlgrasl (em)
Gambar 2. Hasil elektroforesis
kertas senyawa kompleks 170Tm_EDTMP dan senyawa 170TmCb.
Gambar 2 ·memp~rlihatkan
hasil elektroforesis
kertas senyawa kompleks
17rm-EDTMP dan senyawa
170TmCb. Hasil pemisahan dengan menggunakan
metode kromato~rafi
kertas dan
digunakan untuk menentukan kemurnian radiokimia senyawa bertanda 1 Tm-EDTMP .
.
kompleks
Struktur kimia senyawa
kompleks
153Sm_EDTMP karena
periodik, yaitu pada golongan
170Tm_EDTMP yang diperoleh
isotop tulium
berada
dalam
diperkirakan
satu golongan
elektroforesis
mirip dengan
dengan
samarium
kertas
senyawa
pada tabel
lantanida dengan bilangan oksidasi +3. Struktur kimia senyawa bertanda 17Drm_
EDTMP terlihat seperti pad a Gambar 3.
Untuk mendapatkan
dengan cara memvariasikan
kondisi
optimum
penandaan
jumlah ligan EDTMP. Efisiensi
radiokimianya.
Gambar 4 memperlihatkan
EDTMP. Dari
hasil percobaan
terlihat
senyawa
17Drm-EDTMP, pertama-tama
penandaan
ditentukan
dilakukan.
dengan melihat kemurnian
pengaruh jumlah ligan EDTMP terhadap efisiensi penandaan
bahwa
penggunaan
bahan ligan sebanyak
1 mg diperoleh
170Tm_
efisiensi
penandaan sebesar 94,45%. Penggunaan jumlah ligan EDTMP sebanyak 2 mg, maka efisiensi penandaan yang
diperoleh
sebesar
Semakin
bertambah
99%, sehingga
jumlah
memenuhi
syarat untuk penggunaan
ligan EDTMP yang digunakan,
di bidang kedokteran
maka efisiensi
penandaan
nuklir (1, 11).
yang diperoleh
tidak
23
Vol. 14 No. 1 Januari 2011 (19 - 27)
J. Iptek Nuklir Ganendra
memberikan
ISSN 1410-6957
perbedaan yang signifikan, yaitu masih sekitar 99%. Mengingat segi ekonomis
ligan, maka dalam penelitian ini penggunaan
ligan EDTMP sebanyak
2 mg (perbandingan
penggunaan
bahan
mol EDTMP : Tm
=
18: 1) dinyatakan sebagai kondisi optimum reaksi dengan efisiensi penandaan sebesar 99,25 ± 0,25%.
-5
0
o
II
HO
II
'" P-c
HO/·
'"
c-;/
N-C-C-N
HO
"'P-C/
/
'"
oII
HO/
OH
~N
.'
'" OH
c-p
~
·····
....1/~m···········
/OH
ii
O!
0II "'OH
I \~\'"
\0
/
O=p -
0-
0
/
o
EDTMP
\
p=o
'0
170Tm-EDTMP
Gambar 3. Struktur kimia senyawa kompleks 17°Tm-EDTMP
Ii·
-
100
/
-
~
99
"CI
=
!
I
J
.-; 98
('II
('II
..
,-
97
,
('II
;
96
Q,.
'in
=
95
Q)
.;;
94
L.U
93
Ie
.92
o
2
10
468
12
Jumlah ligan EDTMP (mg)
Gambar 4. Pengaruh jumlah ligan terhadap efisiensi penandaan senyawa 17°Tm-EDTMP.
Keterangan
24
: pH = 7,
~nkubasi=
30 men it pada temperatur kamar,
Penentuan
kondisi optimum
da/am penandaan
ligan EDTMP dengan radioisotop
170Tm(Azmairit Aziz, Marlina, Muhamad
8asft Febrian)
Gambar 5. Pengaruh pH terhadap efisiensi penandaan senyawa 170Tm_EDTMP.
Keterangan
Dalam
pembuatan
senyawa
: EDTMP = 2 mg, t
bertanda
inkubasi
= 30 men it pad a temperatur kamar.
170Tm_EDTMP, pH merupakan
faktor
yang
sangat
penting.
Molekul EDTMP sebagai ligan memiliki sepuluh sisi basa, yaitu delapan buah berasal dari atom oksigen gugus
fosfonat dan 2 buah berasal dari atom nitrogen. Pad a suasana asam, sisi basa tersebut menjadi kurang reaktif
bertindak
efisiensi
sebagai donor elektron
pembentukan
penandaan
senyawa
semakin menurunnya
- 5 memberikan
untuk berikatan
kompleksmenjadi
dengan ion logam membentuk
rendah. Gambar 5 memperlihatkan
170Tm_EDTMP. Pada Gambar
5 terlihat
bahwa
efisiensi
ikatan koordinasi,
pengaruh
pH terhadap
penandaan
menurun
sehingga
efisiensi
dengan
pH reaksi. Hal ini dapat terlihat dari hasil penandaan yang dilakukan dalam suasana pH 2
efisiensi penandaan di bawah 80%. efisiensi penandaan yang tinggi diperoleh pada pH 6, yaitu
sebesar 97%. Pada pH 7-9 diperoleh efisiensi penandaan di atas 98%. Semakin meningkatnya pH reaksi, tidak
memberikan
perbedaan yang signifikan terhadap efisiensi penandaan. Mengingat campuran reaksi hasil
penandaan
yang diperoleh mempunyai
pH - 7, maka pada pH 7 terse but dinyatakan
sebagai kondisi optimum
reaksi dengan efisiensi penandaan sebesar 98,68 ± 0,86%. Hal ini selain dapat mempermudah dalamproses
penandaan, senyawa 17°Tm-EDTMP yang diperoleh mempunyai pH netral yang mendekati pH darah ..
100
~•.. 99,5
ie
!':I
'g
!':I
99
c
G)
&:I.
.-!II 98,5 .
C
G)
~
LU
98
97,5
o
10
20
30
40
50
60
70
Waktu inkubasi (menit)
Gambar 6. Pengaruh waktu inkubasi terhadap efisiensi penandaan senyawa 17~m-EDTMP.
Keterangan : EDTMP = 2 mg, pH = 7.
25
J. Iptek Nuklir Ganendra
Vol. 14 No. 1 Januari 2011 (19 - 27)
ISSN 1410-6957
pengaruh waktuinkubasi terhadap efisiensi penandaan senyawa 17~m-EDTMP ditunjukkan pada
Gambar 6. Hasil penandaan dengan waktu irikubasi selama 0 menit, diperoleh efisiensi penandaan sebesar
98%, sehingga sudah memenuhi syarat ·sebagai radiofarmaka untuk terapi (11-13). Penandaan dengan waktu
inkubasi selama 15 sampai 60 menit, maka efisiensi penandaan diperoleh sekitar 99%. Hasil penandaan yang
diperoleh dengan semakin lamanya waktu inkubasi tidak memberikan kenaikan efisiensi penandaan yang
signifikan. Untuk efektifitas waktu, maka dalam penelitian ini.penandaan dengan waktu inkubasi selama 15 menit
dinyatakan sebagai kondisi optimum reaksi dengan efisiensi penandaan sebesar 99,23 ± 0,27%.
KESIMPULAN
1.
Senyawa bertanda 170Tm_EDTMP
dapat dibuat melalui penandaan ligan EDTMP dengan radioisotop 17~m.
Senyawa 17°Tm-EDTMP merupakan senyawa kompleks yang bermuatan negatif. Kondisi optimum
penandaan diperoleh pada pH 7 dengan jumlah ligan EDTMP sebanyak 2 mg dan waktu inkubasi selama
15 menit pada temperatur kamar. Senyawa kompleks yang terbentuk memberikan efisiensi penandaan
maksimum sebesar 99,23 ± 0,27%.
2.
Berdasarkan hasil yang diperoleh, diharapkan senyawa bertanda 170Tm-EDTMP ini memiliki karakteristik
fisiko-kimia yang memenuhi syaratuntuk terapi paliatif akibat metastase kanker ke tulang.
UCAPAN TERIMA KASIH
.Penulis mengucapkan terima kasih kepada Sdr. Nana Suherman dan Sdri. Titin Sri Mulyati yang telah
membantu penulis di dalam penelitian ini. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Sdr. Hotman Lubis
dan Sdr. Abidin dari PRR-BATAN yang telah membantu dalam persiapan iradiasi target di reaktor Serba Guna GA Siwabessy - Serpong.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Das T, Chakraborty S, Sarma HD, Tandon P, Banerjee S, Venkatesh M, Pillai MRA. 17~m-EDTMP: a
potential cost-effective alternative to 89SrCI2
for bone pain palliation. J Nucl Med Bioi 2009;36:561-8.
2. Washiyama K, Amano R, Sasaki J, Kinuya S, Tonami N, Shiokawa Y, et al. 227Th_EDTMP: A potential
therapeutic agent for bone metastasis. J Nucl Med Bioi 2004;31(7):901-8.
3. Toegel S, Mien LK, Wadsak W, Eidherr H, Viernstein H, Kluger R, et al. In vitro evaluation of no carrier
added, carrier added and cross-complexed [~-EDTMP
provides evidence for a novel "foreign carrier
theory". J Nucl Med Bioi 2006;33:95-9.
4. Uehara T, Jin ZL, Ogawa K, Akizawa H, Hashimoto K, Nakayama M, et al. Assessment of 186Rechelateconjugated bisphosphonate for the development of new radiopharmaceuticals for bones. J Nucl Med Bioi
2007;34(1):79-87.
5. Taskar NP, Batraki M, Divgi CR. Radiopharmaceutical therapy for palliation of bone pain from osseous
metastases. J Nucl Med 2004;45(8):1358-65.
6. Neves M, Kling A, Lambrecht RM. Radionuclide production for therapy radiopharmaceuticals. J Appl Radiat
Isot 2002;57(5):657-64..
7.. Riccabona G, Naveda RM, Oberlandstatter M, Donnemiller E, Kendler D. Trial to optimize dosimetry for
153Sm_EDTMP
therapy to improve therapeutic effects. In: Therapeutic applications of radiopharmaceuticals.
IAEA-TECDOC-1228. Proceedings of an International Seminar; 1999 Jan 18-22; Hyderabad, India. Vienna:
IAEA;2001. p.112-7 ..
8. Das T, Chakraborty S, Unni· PRj Banarjee S, Samuel G, Sarma HD, et al. 177Lu-labeled cyclic
9.
polyaminophosphonates
for bone
palliation.S,
J Appl
RadiatG,Isotet2002;57(2):177-84.
Mathew
B, Chakrabortyas potential
S, Das agents
T, Sarma
HD,pain
Banerjee
Samuel
al. 175yb labeled
polyaminophosphonates as potential a~ents for bone pain palliation. J Appl Radiat Isot 2004;60(5):635-42.
10. Ananthakrishnan M. Thulium-170 (~m).
In: Manual for reactor produced radioisotopes. IAEATECDOC-1340. Vienna: IAEA; 2003. p. 224-5.
26
Penentuan
kondisi optimum dalam penandaan
ligan EDTMP dengan radioisotop
17°Tm (Azmairit Aziz, Martina, Muhamad
Basit Febrian)
11. Anonymous. Criteria for palliation of bone metastases - Clinical applications. IAEA-TECDOC-1549. Vienna:
IAEA; 2007.
12. Anonymous. Optimization of production and quality control of therapeutic radionuclides and
radiopharmaceuticals. IAEA-TECDOC-1114. Vienna: IAEA; 1999.
13. Kothari K, Samuel G, Banarjee S, Unni PR, Sarma HD, Chaudhari PR, et al. 186Re-1,4,a,11-tetraaza
cyclotetradecyl-1 ,4,a,11-tetramethylene phosphonic acid: A novel agent for possible use in metastatic bonepain palliation. J Nucl Med Bioi 2001;28:709-17.
27