Effects of Stress and Glucocorticoid Hormones on the Level of Disturbance Neuropathology in Individuals Who Experience Aging
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
207
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid terhadap Tingkat
Gangguan Neuropatologi pada Individu yang Mengalami
Penuaan
Effects of Stress and Glucocorticoid Hormones on the Level of Disturbance
Neuropathology in Individuals Who Experience Aging
Sunarno1*, Wasmen Manalu2, Nastiti Kusumorini2, Dewi Ratih Agungpriyono3
ABSTRACT
Stress and glucocorticoids are two interrelated aspects and both have a strong influence on brain function,
the system of the hupothalamic-pituitary-adrenal axis, and a number of target tissues in the central and
peripheral nervous system. Low and high levels of glucocorticoid is affected by stress. The higher levels of
stress glucocorticoid production will be higher, and vice versa. Stres and glucocorticoids can cause
interference neuropathology that induces the emergence of signs of aging or accelerated aging.
Neuropathology disorders caused by stress and glucocorticoids can be a disruption in learning and memory
neurons, the process of neurogenesis, synaptic plasticity between neurons, atrophy and death of neurons.
Aging caused by stress and glucocorticoids can be observed on behavioral aspects, the electrophysiologic,
histologist, and anatomic (Sains Medika, 2(2):207-220).
Key words: Stress, glucocorticoids, neuropathology, aging, learning and memory neurons, synaptic plasticity,
neurogenesis, atrophy, death of neurons
ABSTRAK
Stres dan glukokortikoid merupakan dua aspek yang saling berkaitan dan keduanya mempunyai pengaruh
yang sangat kuat terhadap fungsi otak, sistem aksis hipotalamus-pituitari-adrenal dan sejumlah jaringan
target pada sistem saraf pusat dan perifer. Rendah dan tingginya produksi glukokortikoid sangat
dipengaruhi oleh tingkat stres. Semakin tinggi tingkat stres, produksi glukokortikoid akan semakin tinggi,
demikian pula sebaliknya. Stres dan glukokortikoid dapat menyebabkan gangguan neuropatologis yang
menginduksi munculnya tanda-tanda penuaan atau mempercepat penuaan. Gangguan neuropatologi
yang disebabkan oleh stres dan glukokortikoid dapat berupa gangguan pada neuron learning and memory,
proses neurogenesis, plastisitas sinaptik antar neuron, atropi, dan kematian neuron. Penuaan yang
disebabkan oleh stres dan glukokortikoid dapat diamati pada aspek tingkah laku, kondisi elektrofisiologis,
histologis dan anatomis (Sains Medika, 2(2):207-220).
Kata kunci: Stres, glukokortikoid, neuropatologi, penuaan, neuron learning dan memory, plastisitas
sinaptik, neurogenesis, atropi, nekrosis
PENDAHULUAN
Perubahan fungsi kognitif hipokampus merupakan gejala yang menandai
terjadinya penuaan, baik pada hewan atau manusia. Fenomena ini melibatkan mekanisme
yang sangat kompleks karena berhubungan dengan berbagai macam variabel yang
terdapat pada berbagai tingkat umur individu. Seiring bertambahnya umur akan diikuti
dengan penurunan rata-rata kinerja pada tugas-tugas kognitif, namun sebagian individu
1
Staf pengajar Jurusan Biologi Fakultas MIPA Universitas Diponegoro Semarang
Jl. Prof. Soedarto, SH Kampus Undip Tembalang 50275
2
Program Studi/ Mayor Ilmu-Ilmu Faal dan Khasiat Obat Institut Pertanian Bogor
3
PS/Mayor Klinik, Reproduksi dan Patologi Institut Pertanian Bogor
*
Email: soena17@yahoo.com
208
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
yang berumur tua masih memiliki kinerja kognitif sebanding dengan individu yang
berumur muda. Salah satu faktor yang mempengaruhi perubahan variabel fungsi otak
berkaitan dengan penuaan adalah perbedaan sistem stres pada setiap individu.
Perbedaan sistem stres pada berbagai individu dapat disebabkan oleh variasi genetik
secara alamiah atau faktor penyebab stres dalam lingkungan yang tidak sama.
Stres merupakan faktor penyebab munculnya perbedaan produksi hormon pada
setiap individu atau tingkat umur individu. Hormon-hormon yang diproduksi selama
stres diregulasi oleh sistem aksis hipotalamus-pituitari-adrenal dan mampu
mempengaruhi sejumlah jaringan target pada sistem saraf pusat dan perifer. Selain
itu, hormon-hormon yang diproduksi selama stres mempunyai peranan penting dalam
proses adaptasi dan homeostasis, baik melalui mobilisasi energi dari tempat-tempat
penyimpanan, pemeliharaan sistem imun, atau penghambatan proses-proses nonesensial, seperti fungsi reproduksi.
Produksi dan sekresi hormon mempunyai hubungan erat dengan tingkat stres.
Salah satu hormon yang mempunyai hubungan erat dengan stres adalah glukokortikoid.
Glukokortikoid merupakan hormon yang disintesis oleh kelenjar adrenal dan
disekresikan secara langsung ke dalam sistem sirkulasi perifer. Hormon glukokortikoid
mempunyai kemampuan melintasi sawar darah otak (blood-brain barrier). Ada dua bentuk
reseptor glukokortikoid, yaitu reseptor mineralokortikoid dan reseptor glukokortikoid
yang terdistribusi di seluruh wilayah otak (Meyer, 1998; Sanchez, 2000). Melimpahnya
reseptor glukokortikoid di seluruh wilayah otak memungkinkan hormon ini mempunyai
pengaruh kuat terhadap fungsi otak. Glukokortikoid utama pada manusia adalah
kortisol.
Hubungan antara glukokortikoid dengan munculnya tanda-tanda penuaan
pertama kali diamati pada individu yang mengalami sindrom Cushing. Individu dengan
sindrom Cushing memiliki ciri khas kadar glukokortikoid darah sangat tinggi yang
menyebabkan kondisi hiperkortisolemia dan mengalami gejala patologis seiring dengan
bertambahnya umur (Findlay, 1949; Wexler, 1976). Gejala-gejala patologis yang terjadi
seiring dengan bertambahnya umur berakibat pada munculnya beberapa penyakit
degeneratif, seperti penyakit jantung, osteoporosis, hipertensi, diabetes tipe II, gangguan
sistem imun, dan menurunnya kemampuan otot (loss of muscle). Berawal dari kasus ini
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
209
lahirlah sebuah penemuan yang menyatakan bahwa salah satu wilayah otak yaitu
hipokampus mempunyai reseptor-reseptor glukokortikoid dalam jumlah yang sangat
melimpah (McEwen, 1968) dan diketahui mempunyai fungsi dapat menurunkan aktifasi
pada aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (Bohus, 1975). Selain itu juga diketahui bahwa
hipokampus merupakan wilayah otak paling rentan terhadap perubahan-perubahan
yang terjadi seiring dengan penuaan, baik kondisi normal atau kondisi patologis
(Wisniewski and Terry, 1973; Tomlinson and Henderson, 1976). Berdasarkan fakta-fakta
yang ditemukan para peneliti berkesimpulan bahwa glukokortikoid mempunyai
hubungan yang sangat erat dengan penuaan. Hormon glukokortikoid dapat terakumulasi
dalam neuron-neuron yang sensitif glukokortikoid, seperti neuron-neuron pada
hipokampus dan pendedahan glukokortikoid pada kisaran normal dalam waktu lama
dapat menimbulkan pengaruh yang bersifat merusak. Peningkatan sekresi glukokortikoid
dalam waktu yang lama dan terjadi secara terus menerus dapat menyebabkan terjadinya
percepatan kerusakan, terutama pada hipokampus. Disfungsi hipokampus selanjutnya
dapat mengganggu mekanisme sistem penghambatan yang diperantarai hipokampus
(hippocampus-mediated inhibition) pada aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (Sapolsky,
1984).
Seiring terjadinya penuaan, kisaran konsentrasi glukokortikoid dan hormonhormon lainnya yang diregulasi oleh aksis hipotalamus-pituitari-adrenal akan
meningkat secara cepat. Selain itu, individu yang telah berumur tua akan
memperlihatkan respons terhadap stres endokrin yang berlebihan dan membutuhkan
waktu yang lama untuk kembali ke kondisi basal. Bukti lainnya menunjukkan bahwa
individu yang berumur tua mengalami perubahan parameter fisiologis, terutama yang
berkaitan dengan aktifitas aksis hipotalamus-pituitari-adrenal. Sebagai contoh,
individu yang berumur tua memiliki kortisol dengan konsentrasi lebih tinggi dan
meningkatnya konsentrasi hormon ini dapat dipertahankan dalam waktu yang cukup
lama sebagai upaya untuk merespons berbagai jenis stimulus. Beberapa peneliti telah
menemukan bahwa individu berumur tua mengalami perubahan ringan dalam hal ritme
kortisol diurnal. Bukti penelitian lainnya menyatakan bahwa individu berumur sangat
tua mempunyai konsentrasi kortisol basal yang sangat tinggi (Sherman et al. 1985;
Maes, 1994).
210
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
Perbedaan aspek fungsi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal pada populasi
manusia mempunyai hubungan dengan produksi dan tingkat sekresi hormon
glukokortikoid. Semakin tinggi hormon glukokortikoid yang disekresikan maka respons
terhadap hormon glukokortikoid semakin meningkat. Ketika kondisi ini terjadi secara
terus-menerus dalam waktu lama dapat mempercepat terjadinya neuropatologi dan
berakibat terjadinya penuaan (glucocorticoid-accelerated aging). Individu dengan
penyakit Alzheimer atau mengalami depresi memiliki konsentrasi kortisol yang tinggi
dan kondisi ini dapat mempercepat penuaan otak. Sekresi glukokortikoid juga dapat
disebabkan oleh pendedahan stres yang bersifat kumulatif. Berbagai macam faktor
penyebab stres kronis dapat meningkatkan produksi dan sekresi glukokortikoid basal
(Suleman, 2004; Davis, 2004; Reiche et al. 2005). Faktor lain yang dapat meningkatkan
aktifasi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal adalah pengalaman yang dialami individu
selama masa awal hidup. Individu yang mengalami stres pada saat prenatal (stres
pada saat kebuntingan) diketahui mengalami peningkatan aktifitas hipotalamuspituitari-adrenal selama masa hidupnya. Namun sebaliknya, stres ringan pada saat
postnatal (proses pemisahan anak dari induk dalam waktu yang pendek) memberi efek
sebaliknya dari stres pada saat prenatal, yaitu dapat menurunkan aktifasi pada aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal (Meaney, 1991). Perawatan yang dilakukan pada individu
sejak kecil dapat meningkatkan aktifitas reseptor-reseptor glukokortikoid dalam waktu
yang lama di hipokampus dan meningkatkan aktifitas umpan balik negatif pada aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal. Individu yang diberi stres pada saat prenatal dapat
mempercepat penuaan otak, sementara stres ringan pada saat postnatal dapat
memperlambat penuaan otak. Faktor lainnya yang mempengaruhi aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal adalah genetik. Sebuah penelitian membuktikan bahwa
orang yang secara genetik mempunyai hipokampus kecil akan lebih rentan terkena
pengaruh stres yang bersifat patologis. Gen manusia untuk reseptor glukokortikoid
mempunyai polimorfisme nukleotida tunggal berjumlah tiga (three single nucleotide
polymorphism) yang dapat menyebabkan terjadinya augmentasi ringan untuk stres
psikososial (Lehmann, 2002).
Berbagai macam faktor di atas membuktikan bahwa aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal yang diperantarai glukokortikoid akan mengalami
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
211
perubahan seiring dengan penuaan. Stres dan glukokortikoid mempunyai konsekuensi
terhadap fungsi neuron, terutama yang berkaitan dengan proses pembelajaran dan
mengingat (learning and memory process) serta plastisitas sinaptik. Selain itu, stres dan
glukokortikoid juga dapat menyebabkan atrofi neuron, perubahan laju siklus neuron
(neuronal turnover), dan kematian neuron. Perubahan yang diinduksi oleh stres dan
glukokortikoid terjadi pada individu-individu yang mengalami penuaan, dan terbukti
bahwa campur tangan yang dibuat oleh manusia untuk menurunkan aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal dapat menurunkan tanda-tanda penuaan otak. Oleh
sebab itu, pada makalah ini akan dibahas mengenai pengaruh stres dan hormon
glukokortikoid terhadap tingkat gangguan neuropatologis pada individu yang mengalami
penuaan.
TINJAUAN PUSTAKA
Pengaruh Stres dan Glukokortikoid pada Proses Belajar dan Mengingat
Stres dan glukokortikoid mempunyai pengaruh terhadap kemampuan learning
and memory, terutama pada hipokampus. Dalam kondisi stres, ekspresi reseptor-reseptor
glukokortikoid di hipokampus akan semakin meningkat. Perubahan tingkat konsentrasi
glukokortikoid sesaat setelah injeksi tunggal kortisol eksogen menyebabkan
ketergantungan konsentrasi (concentration-dependent) dan modulasi ganda (biphasic
modulation) pada fungsi otak. Rendah dan tingginya konsentrasi glukokortikoid yang
bersirkulasi dalam darah dapat mengganggu berbagai macam pengukuran parameter
yang berkaitan dengan fungsi otak, seperti parameter learning and memory (Lupien and
McEwen, 1997).
Penelitian pada manusia menemukan hubungan antara tingginya tingkat sirkulasi
glukokortikoid dengan rendahnya kemampuan learning and memory, meskipun hal ini
tidak secara spesifik berkaitan dengan fungsi hipokampus. Bukti lain menunjukkan,
reseptor-reseptor glukokortikoid diekspresikan di bagian frontal dan pre-frontal kortek
dengan tingkat yang lebih tinggi dibanding di hipokampus. Injeksi kortisol sintetik
pada individu berumur muda selama ritme diurnal fase paling puncak (highest level)
atau paling bawah (lowest level) pada sekresi glukokortikoid endogen dapat menyebabkan
gangguan memori (Lupien, 2002). Injeksi glukokortikoid eksogen pada fase paling puncak
212
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
dapat meningkatkan glukokortikoid, menimbulkan efek akut dan gangguan terhadap
kinerja, sementara itu injeksi pada tingkat yang paling rendah juga menyebabkan hal
yang sama meskipun dengan efek yang lebih ringan. Injeksi secara berulang kortisol
sintetik lebih dari 10 hari selama kondisi normal pada manusia umur muda
mengakibatkan penurunan kemampuan menyelesaikan tugas-tugas yang bergantung
pada bagian frontal kortek (Young, 1999). Manusia yang mengalami depresi memiliki
tingkat kortisol yang tinggi. Tingginya tingkat kortisol pada manusia mempunyai
korelasi dengan rendahnya kinerja terhadap tugas-tugas yang diberikan. Manusia
dengan kondisi hiperkolesterolemia dengan sindrom Cushing memperlihatkan adanya
gangguan kinerja, baik tugas-tugas yang berhubungan dengan bagian kortek atau
hipokampus. Demikian pula pendedahan glukokortikoid dengan konsentrasi tinggi dalam
waktu yang lama dapat mengganggu kemampuan learning and memory (Egeland, 2005).
Pengaruh penuaan pada learning and memory mirip seperti pengaruh stres dan
glukokortikoid pada individu-individu yang masih mempunyai umur muda. Hal tersebut
dapat dilihat pada berbagai macam tugas-tugas yang berkaitan dengan fungsi
hipokampus (hippocampus-dependent tasks), seperti navigasi spasial, jalan lengan radial
(the radial arm maze) dan contextual fear conditioning. Tikus-tikus berumur tua juga
memperlihatkan gangguan pada tugas-tugas perilaku yang tergantung pada bagian
kortek frontal, meliputi medial frontal dan orbitofrontal. Selain itu individu yang
berumur tua juga memperlihatkan penurunan kemampuan learning and memory terhadap
tugas-tugas yang tergantung pada kortek bagian frontal atau hipokampus (Moyer et al.
2006; Wati, 2006).
Banyak bukti penelitian menyatakan bahwa gangguan-gangguan yang muncul
seiring dengan bertambahnya umur, terutama gangguan learning and memory
berhubungan dengan tingkat konsentrasi glukokortikoid. Meningkatnya aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal mempunyai korelasi dengan gangguan kognitif yang
berkaitan dengan umur. Adrenolektomi pada individu selama paruh umur yang
dikombinasikan dengan suplementasi glukokortikoid eksogen dosis rendah dapat
menunda terjadinya penurunan memori.
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
213
Pengaruh Stres dan Glukokortikoid terhadap Plastisitas Sinap Antar Neuron
Uji plastisitas sinap antar neuron membuktikan bahwa substrat-substrat seluler
untuk learning and memory diregulasi oleh stres dan glukokortikoid. Pemberian kortisol
secara akut pada individu dengan umur muda dapat menyebabkan pengaruh paralel
pada perilaku yang merupakan indikator kemampuan memori dan plastisitas sinaptik.
Pemberian kortisol dosis rendah sampai menengah menyebabkan meningkatnya
potensiasi jangka panjang di hipokampus yang tergantung dosis (dose dependent
increases of hippocampal long-term potentiation (LTP) dan meningkatnya kekuatan
sinaptik, sedangkan pemberian kortisol dosis tinggi bersifat mengganggu LTP (Wolf,
2005). Pemberian kortisol eksogen dosis tinggi pada individu berumur muda juga dapat
mereduksi potensiasi lonjakan utama di hipokampus (hippocampal prime burst
potentiation/PBP). Berulangnya pemberian stres pada individu dengan umur muda
menyebabkan banyak perubahan pada parameter-parameter elektrofisiologis di
hipokampus, seperti reduksi ambang batas stimulasi dan menurunnya frekuensi
potensiasi. Pemberian stres akut secara intensif dan pengulangan stres juga mengganggu
LTP pada individu umur muda. Pemberian kedua macam stres tersebut memperantarai
terjadinya depresi jangka panjang (long-term depression/LTD) dan penurunan kekuatan
sinaptik (Artola, 2006; Yang, 2006).
Banyak penelitian menemukan bukti bahwa plastisitas sinaptik antar neuron
mempunyai hubungan erat dengan tingkat sekresi glukokortikoid selama stres. Sebagai
contoh, injeksi kronis glukokortikoid dosis tinggi dapat mengganggu LTP di hipokampus
pada individu umur muda. Penurunan LTP juga diamati pada individu yang memiliki
paruh umur setelah pemberian dosis kortisol dinaikkan selama 3 bulan. Hal ini
membuktikan bahwa pemberian glukokortikoid tunggal mampu mereduksi plastisitas
sinaptik di hipokampus. Adrenolektomi pada individu umur tua juga mempunyai
kemampuan mereduksi stres sampai menurunkan LTP (Shors et al. 1999). Adrenolektomi
juga mereduksi hiperpolarisasi (afterhyperpolarization) pada neuron yang memungkinkan
neuron-neuron mempunyai potensial aksi yang bergerak lebih cepat. Glukokortikoid
dapat mereduksi neuron-neuron di hipokampus yang mempunyai sifat eksitabilitas
(excitability) dan hormon ini juga meningkatkan aliran kalsium melalui tegangan saluran
lintas membran/voltage-gated calcium currents (Karst, 2002).
214
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
Sejumlah bukti penelitian menyatakan bahwa perubahan parameter-parameter
elektrofisiologis yang diinduksi glukokortikoid juga ditemukan pada individu berumur
tua. Penuaan berpengaruh terhadap reduksi LTP, terutama untuk kasus-kasus yang
berkaitan dengan intensitas stimulasi yang rendah. Individu yang mengalami penuaan
memperlihatkan peningkatan LTD. Reduksi ambang batas stimulasi diamati setelah
stres pada individu umur muda dan umur tua. Hiperpolarisasi yang terjadi pada neuronneuron di hipokampus yang diperantarai oleh glukokortikoid pada individu umur tua
lebih cepat dibanding individu umur muda. Individu dengan umur tua memperlihatkan
peningkatan aktivitas neuron yang tergantung kalsium di hipokampus (calciumdependent neuronal activity in hippocampus) dan mempunyai aliran kalsium tipe L dengan
saluran yang lebih besar (large L-type calcium channel currents) yang memberi pengaruh
secara langsung terhadap gangguan plastisitas sinaptik (Rosenzweig, 1997).
Pengaruh Stres dan Glukokortikoid terhadap Regulasi Neurogenesis
Neuron-neuron baru yang dibentuk pada otak dewasa melalui pembelahan
mitosis sel disebut neurogenesis. Neuron-neuron baru ini melakukan migrasi dari zona
subventrikular dan zona subgranular menuju bulbus olfaktorius, hipokampus dan
neokortek dan selanjutnya berintegrasi dengan bagian sirkuit lokal (local circuitry). Dalam
bulbus olfaktorius dan hipokampus, neuron-neuron baru hanya akan menempati bagian
kecil dari total jumlah neuron-neuron yang ada. Neuron-neuron baru yang terbentuk
dari proses neurogenesis berkembang menjadi matang fungsional, membentuk sinapsinap dan selanjutnya berintegrasi dengan jaringan neuron. Kejadian ini membuktikan
bahwa neuron-neuron baru mempunyai peranan penting dalam mendukung fungsi
hipokampus (Lledo et al. 2006).
Neurogenesis merupakan tahap paling sensitif terhadap stres dan glukokortikoid.
Pemberian stres yang bersifat variatif dan akut dapat menurunkan prolifersi sel-sel di
hipokampus. Pemberian stres kronis juga menyebabkan pengaruh yang mirip dengan
stres akut, khususnya terhadap proliferasi sel-sel di hipokampus. Kortisol yang diberikan
dengan dosis tinggi dalam waktu lama dapat menurunkan proses neurogenesis.
Meningkatnya tingkat kortisol basal pada individu yang diberi stres pada saat
kebuntingan mempunyai korelasi dengan penurunan neurogenesis di hipokampus.
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
215
Adrenolektomi dapat menurunkan gangguan neurogenesis pada individu yang diberi
stres akut, demikian pula dapat membalikkan gangguan neurogenesis yang diinduksi
kortisol (Mitra, 2006).
Perubahan-perubahan pada saat neurogenesis yang berkaitan dengan penuaan
dapat terjadi pada individu berumur muda yang mendapat perlakuan stres dan
glukokortikoid pada. Secara umum individu yang mengalami penuaan dan mendapat
perlakuan stres dan glukokortikoid akan mengalami penurunan proliferasi sel-sel
secara cepat di hipokampus. Konsentrasi kortisol basal diketahui mempunyai hubungan
dengan proses neurogenesis di hipokampus. Individu yang mengalami penuaan
mempunyai tingkat kortisol paling tinggi dan tingkat neurogenesis paling rendah.
Prekursor sel-sel neuron pada individu berumur tua mempunyai tingkat ekspresi protein
lebih tinggi dibanding individu yang berumur lebih muda. Hal ini membuktikan bahwa
waktu terjadinya proliferasi sel bersifat lebih sensitif terhadap kortisol. Konsentrasi
kortisol yang tinggi dapat menyebabkan terjadinya percepatan penuaan. Peningkatan
sensitifitas terhadap glukokortikoid seiring dengan penuaan membuktikan adanya
penghambatan proliferasi sel di hipokampus sebagai upaya merespons stres kronis
(Simon et al. 2005; Brunson et al. 2005). Individu yang mengalami adrenolektomi pada
paruh umur tidak memperlihatkan penurunan neurogenesis yang berkaitan dengan
penuaan. Adrenolektomi pada individu yang mengalami penuaan juga mempunyai
kemampuan meningkatkan proliferasi sel-sel di hipokampus dengan tingkat yang
sebanding dengan individu umur muda dan hal ini membuktikan bahwa tingginya tingkat
kortisol pada individu umur tua mempunyai aksi menurunkan neurogenesis.
Pengaruh Stres dan Glukokortikoid terhadap Atropi dan Kematian Neuron
Banyak penelitian yang membuktikan bahwa stres dan glukokortikoid dapat
menyebabkan kematian neuron. Injeksi kronis kortisol eksogen pada individu umur
muda dapat menyebabkan degenerasi dan hilangnya neuron. Hal yang sama juga terjadi
pada individu berumur tua. Injeksi kortisol dosis tinggi tidak selalu menyebabkan
hilangnya neuron. Stres lebih mempunyai potensi menyebabkan kematian neuron
dibanding glukokortikoid (Sousa, 1998). Sesungguhnya hanya stres dengan tingkat
pengecualian yang dapat menyebabkan hilangnya neuron dalam otak.
216
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
Berbeda dengan pengaruh stres atau glukokortikoid, penuaan selalu diiringi
dengan terjadinya kehilangan sel dan hal ini tidak secara langsung berkaitan dengan
pendedahan glukokortikoid. Hilangnya neuron di hipokampus banyak ditemukan di
neuron-neuron piramida tanduk Ammon (Ammon’s horn pyramidal neurons) dan dentat
girus. Reseptor-reseptor untuk glukokortikoid paling banyak ditemukan pada neuronneuron piramida tanduk Ammon dan kepadatannya menjadi berkurang pada dentat
girus (Sousa et al., 1989). Pola anatomi yang berkaitan dengan hilangnya neuron di
hipokampus (volume hipokampus) merupakan implikasi dari aksi glukokortikoid
terhadap penuaan. Pemberian kortisol pada individu yang mengalami adrenolektomi
ketika paruh umur dapat menurunkan hilangnya neuron di neuron-neuron di hipokampus
yang terkait dengan penuaan. Gangguan-gangguan kognitif dan gangguan yang
disebabkan oleh meningkatnya tingkat kortisol mempunyai korelasi dengan hilangnya
neuron-neuron di hipokampus (Issa, 1990). Individu yang mempunyai aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal yang rendah tidak memperlihatkan hilangnya neuronneuron di hipokampus yang terkait dengan penuaan, dan begitu pula sebaliknya. Atas
dasar bukti ini dapat dinyatakan bahwa tingginya tingkat glukokortikoid dapat
mempercepat hilangnya neuron-neuron pada individu yang mengalami penuaan.
Mekanisme aksi glukokortikoid diketahui melalui pensignalan yang diperantarai
glukokortikoid (glucocorticoid-mediated signalling) yang berperan pada kematian sel.
Glukokortikoid yang lolos melalui membran sel akan berikatan dengan glukokortikoid
sitoplasma. Pengaktifan glukokortikoid sitoplasma dapat terjadi melalui kombinasi
nongenomik (depolarisasi pada membran mitokondria) dan genomik (peningkatan
transkripsi gen pada protein-protein pro-apoptotik seperti Bax yang selanjutnya
mendepolarisasi mitokondria). Faktor-faktor yang mendukung apoptosis sel, seperti
sitokrom c dilepaskan dari mitokondria melalui proses depolarisasi yang terjadi secara
berkelanjutan. Dengan demikian, apoptosis neuron yang diperantarai glukokortikoid
(glucocorticoid-mediated apoptosis of neurons) diduga diperantarai secara langsung
atau tidak langsung oleh aksi-aksi glukokortikoid pada mitokondria.
Banyak bukti yang menyatakan adanya hubungan erat antara stres,
glukokortikoid, dan atropi neuron. Individu yang mengalami stres kronis diketahui
mengalami atropi neuron di sejumlah daerah di otak, seperti inferior colliculus, medial
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
217
prefrontal cortex, dan hipokampus. Pemberian kortisol eksogen atau glukokortikoid
sintetik pada umur muda juga menyebabkan atropi neuron. Pendedahan secara kronis
kortisol dan stres sosial juga menyebabkan terjadinya atropi di hipokampus, frontal
dan prefrontal kortek, serta kortek singulata. Pemberian glukokortikoid sintetik dosis
tinggi pada individu sedang hamil dapat menyebabkan hiperkolesterolemia (tingkat
kortisol akan mengalami kenaikan secara kronis) yang ditandai dengan atropi di
hipotalamus pada keturunannya (Cerqueira, 2005). Salah satu teori menyatakan,
menyusutnya volume otak pada manusia merupakan refleksi terjadinya atropi neuron.
Selain itu juga dinyatakan adanya hubungan erat antara stres, glukokortikoid dan atropi
neuron pada manusia. Tingginya tingkat steroid eksogen yang diberikan sebagai
perlakuan penyakit autoimun pada manusia umur muda dan paruh umur menyebabkan
terjadinya atropi neuron otak, dan atropi neuron ini dapat dipulihkan ketika steroid
tidak diberikan untuk jangka waktu yang lama. Individu dengan tingkat kortisol yang
tinggi sekaligus menderita Cushing’s sindrom mempunyai volume hipokampus yang
kecil tetapi volume hipokampus meningkat setelah perlakuan yang mereduksi tingkat
kortisol. Volume hipokampus yang lebih kecil juga telah dilaporkan terjadi pada individu
dengan gangguan psiatrik yang dikaitkan dengan stres seperti PTSD dan depresi (Smith,
2005).
Beberapa peneliti menyatakan bahwa penuaan ditandai dengan terjadinya atropi
neuron, reduksi cabang-cabang dendrit di hipokampus dan kortek singulata anterior.
Penuaan juga ditandai terjadinya penurunan jumlah neuron di lobus prefrontal pada
manusia. Penurunan volume juga teramati pada daerah kortek, namun pada hipokampus
hanya terjadi sedikit penurunan volume. Atropi neuron pada manusia disebabkan oleh
tingginya tingkat glukokortikoid (Markham, 2005).
KESIMPULAN
Stres mempunyai hubungan yang sangat erat dengan glukokortikoid dan
keduanya mempunyai pengaruh sangat besar terhadap gangguan neuropatologis pada
individu yang mengalami penuaan. Stres yang diberikan dalam waktu lama dan tingginya
kandungan glukokortikoid dapat meningkatkan gangguan neuropatologis, demikian pula
sebaliknya. Pengaruh-pengaruh yang diperantarai stres dan glukokortikoid pada
218
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
penuaan dapat diamati pada aspek perilaku, kondisi elektrofisiologis, histologis, dan
anatomis.
DAFTAR PUSTAKA
Artola A, 2006, Long-lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal
CA1 by behavioural stress and environmental enrichment, Eur J Neurosci; 23: 261.
Bohus B, 1975, The hippocampus and the pituitary-adrenal system hormones, In: Isaacson
RL, Pribram KH, , editors, The Hippocampus, Plenum Press; New York: p. 323.
Brunson KL, Baram TZ, Bender RA, 2005, Hippocampal neurogenesis is not enhanced by
lifelong reduction of glucocorticoid levels, Hippocampus; 15: 491.
Cerqueira JJ, 2005, Morphological correlates of corticosteroid-induced changes in
prefrontal cortex-dependent behaviors, J Neurosci; 25: 7792.
Davis LL, 2004, Biopsychological markers of distress in informal caregivers, Biol Res
Nurs. 2004; 6: 90.
Egeland J, 2005, Cortisol level predicts executive and memory function in depression,
symptom level predicts psychomotor speed, Acta Psychiatr Scand; 112: 434.
Findlay T, 1949, Role of the neurohypophysis in the pathogenesis of hypertension and
some allied disorders associated with aging, Am J Med; 7: 70.
Issa AM, 1990, Hypothalamic-pituitary-adrenal activity in aged, cognitively impaired
and cognitively unimpaired rats, J Neurosci; 10: 3247.
Karst H, 2002, Glucocorticoids alter calcium conductances and calcium channel subunit
expression in basolateral amygdala neurons, Eur J Neurosci; 16: 1083,
Lehmann J, 2002, Comparison of maternal separation and early handling in terms of
their neurobehavioral effects in aged rats, Neurobiol Aging; 23: 457.
Lledo PM, Alonso M, Grubb MS, 2006, Adult neurogenesis and functional plasticity in
neuronal circuits, Nat Rev Neurosci; 7: 179.
Lupien SJ, 2002, The modulatory effects of corticosteroids on cognition: studies in young
human populations, Psychoneuroendocrinology, 2002; 27: 401.
Lupien SJ and McEwen BS, 1997, The acute effects of corticosteroids on cognition:
integration of animal and human model studies, Brain Res Brain Res Rev; 24: 1.
Maes M, 1994, Effects of age on spontaneous cortisolaemia of normal volunteers and
depressed patients, Psychoneuroendocrinology; 19: 79.
Markham JA, 2005,Sexually dimorphic aging of dendritic morphology in CA1 of
hippocampus, Hippocampus; 15: 97.
McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS, 1968, Selective retention of corticosterone by limbic
structures in rat brain, Nature; 220: 911.
Meaney MJ, 1991, Postnatal handling attenuates certain neuroendocrine, anatomical,
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
219
and cognitive dysfunctions associated with aging in female rats, Neurobiol Aging;
12: 31.
Meyer U, 1998, Cloning of glucocorticoid receptor and mineralocorticoid receptor cDNA
and gene expression in the central nervous system of the tree shrew (Tupaia
belangeri), Brain Res Mol Brain Res; 55: 243.
Mitra R. 2006, Social stress-related behavior affects hippocampal cell proliferation in
mice, Physiol Behav, 2006; 89: 123.
Moyer JR Jr and Brown TH, 2006, Impaired trace and contextual fear conditioning in aged
rats, Behav Neurosci; 120: 612.
Reiche EM, Morimoto HK, Nunes SM, 2005, Stress and depression-induced immune
dysfunction: implications for the development and progression of cancer, Int Rev
Psychiatry, 2005; 17: 515.
Rosenzweig ES, 1997, Role of temporal summation in age-related long-term potentiationinduction deficits, Hippocampus; 7: 549.
Sanchez MM, 2000, Distribution of corticosteroid receptors in the rhesus brain: relative
absence of glucocorticoid receptors in the hippocampal formation, J Neurosci; 20:
4657.
Sapolsky RM, Krey LC and McEwen BS, 1984, Glucocorticoid-sensitive hippocampal
neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response, Proc Natl
Acad Sci USA; 81: 61.
Sherman B, Wysham C, Pfohl B, 1985, Age-related changes in the circadian rhythm of
plasma cortisol in man, J Clin Endocrinol Metab; 61: 439.
Shors TJ, Levine S, Thompson RF, 1999, Effect of adrenalectomy and demedulation on the
stress-induced impairment of long-term potentiation, Neuroendocrinology; 51:
70.
Simon M, Czeh B, Fuchs E, 2005, Age-dependent susceptibility of adult hippocampal cell
proliferation to chronic psychosocial stress, Brain Res; 1049: 244.
Smith ME, 2005, Bilateral hippocampal volume reduction in adults with post-traumatic
stress disorder: a meta-analysis of structural MRI studies, Hippocampus; 15: 798.
Sousa N, 1998, Maintenance of hippocampal cell numbers in young and aged rats
submitted to chronic unpredictable stress, Comparison with the effects of
corticosterone treatment, Stress; 2: 237.
Sousa RJ, Tannery NH, Lafer EM, 1989, In situ hybridization mapping of glucocorticoid
receptor messenger ribonucleic acid in rat brain, Mol Endocrinol; 3: 481,
Suleman MA, 2004, Physiologic manifestations of stress from capture and restraint of
free-ranging male African green monkeys (Cercopithecus aethiops), J Zoo Wildl
Med. 2004; 35: 20.
Tomlinson BL and Henderson G, 1976, Some quantitative cerebral findings in normal and
demented old people, In: Terry RD, Gershon S., editors, Neurobiology of Aging.
Raven Press; New York: p. 183.
220
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
Wati H. 2006. A decreased survival of proliferated cells in the hippocampus is associated
with a decline in spatial memory in aged rats. Neurosci Lett; 399: 171.
Wexler BC, 1976, Comparative aspects of hyperadrenocorticism and aging, In: Ereritt V,
Burgess JA., editors, Hypothalamus, Pituitary, and Aging, Charles C. Thomas;
Springfield, IL.
Wisniewski HM and Terry RD, 1973, Morphology of the aging brain, human and animal,
In: Ford DM., editor, Progress in Brain Research, Elsevier; Amsterdam: p. 167.
Wolf OT. 2005. Subjective memory complaints in aging are associated with elevated
cortisol levels. Neurobiol Aging; 26: 1357.
Yang J. 2006. Acute behavioural stress facilitates long-term depression in
temporoammonic-CA1 pathway. Neuroreport; 17: 753.
Young AH. 1999. The effects of chronic administration of hydrocortisone on cognitive
function in normal male volunteers. Psychopharmacology (Berl.); 145: 260.
207
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid terhadap Tingkat
Gangguan Neuropatologi pada Individu yang Mengalami
Penuaan
Effects of Stress and Glucocorticoid Hormones on the Level of Disturbance
Neuropathology in Individuals Who Experience Aging
Sunarno1*, Wasmen Manalu2, Nastiti Kusumorini2, Dewi Ratih Agungpriyono3
ABSTRACT
Stress and glucocorticoids are two interrelated aspects and both have a strong influence on brain function,
the system of the hupothalamic-pituitary-adrenal axis, and a number of target tissues in the central and
peripheral nervous system. Low and high levels of glucocorticoid is affected by stress. The higher levels of
stress glucocorticoid production will be higher, and vice versa. Stres and glucocorticoids can cause
interference neuropathology that induces the emergence of signs of aging or accelerated aging.
Neuropathology disorders caused by stress and glucocorticoids can be a disruption in learning and memory
neurons, the process of neurogenesis, synaptic plasticity between neurons, atrophy and death of neurons.
Aging caused by stress and glucocorticoids can be observed on behavioral aspects, the electrophysiologic,
histologist, and anatomic (Sains Medika, 2(2):207-220).
Key words: Stress, glucocorticoids, neuropathology, aging, learning and memory neurons, synaptic plasticity,
neurogenesis, atrophy, death of neurons
ABSTRAK
Stres dan glukokortikoid merupakan dua aspek yang saling berkaitan dan keduanya mempunyai pengaruh
yang sangat kuat terhadap fungsi otak, sistem aksis hipotalamus-pituitari-adrenal dan sejumlah jaringan
target pada sistem saraf pusat dan perifer. Rendah dan tingginya produksi glukokortikoid sangat
dipengaruhi oleh tingkat stres. Semakin tinggi tingkat stres, produksi glukokortikoid akan semakin tinggi,
demikian pula sebaliknya. Stres dan glukokortikoid dapat menyebabkan gangguan neuropatologis yang
menginduksi munculnya tanda-tanda penuaan atau mempercepat penuaan. Gangguan neuropatologi
yang disebabkan oleh stres dan glukokortikoid dapat berupa gangguan pada neuron learning and memory,
proses neurogenesis, plastisitas sinaptik antar neuron, atropi, dan kematian neuron. Penuaan yang
disebabkan oleh stres dan glukokortikoid dapat diamati pada aspek tingkah laku, kondisi elektrofisiologis,
histologis dan anatomis (Sains Medika, 2(2):207-220).
Kata kunci: Stres, glukokortikoid, neuropatologi, penuaan, neuron learning dan memory, plastisitas
sinaptik, neurogenesis, atropi, nekrosis
PENDAHULUAN
Perubahan fungsi kognitif hipokampus merupakan gejala yang menandai
terjadinya penuaan, baik pada hewan atau manusia. Fenomena ini melibatkan mekanisme
yang sangat kompleks karena berhubungan dengan berbagai macam variabel yang
terdapat pada berbagai tingkat umur individu. Seiring bertambahnya umur akan diikuti
dengan penurunan rata-rata kinerja pada tugas-tugas kognitif, namun sebagian individu
1
Staf pengajar Jurusan Biologi Fakultas MIPA Universitas Diponegoro Semarang
Jl. Prof. Soedarto, SH Kampus Undip Tembalang 50275
2
Program Studi/ Mayor Ilmu-Ilmu Faal dan Khasiat Obat Institut Pertanian Bogor
3
PS/Mayor Klinik, Reproduksi dan Patologi Institut Pertanian Bogor
*
Email: soena17@yahoo.com
208
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
yang berumur tua masih memiliki kinerja kognitif sebanding dengan individu yang
berumur muda. Salah satu faktor yang mempengaruhi perubahan variabel fungsi otak
berkaitan dengan penuaan adalah perbedaan sistem stres pada setiap individu.
Perbedaan sistem stres pada berbagai individu dapat disebabkan oleh variasi genetik
secara alamiah atau faktor penyebab stres dalam lingkungan yang tidak sama.
Stres merupakan faktor penyebab munculnya perbedaan produksi hormon pada
setiap individu atau tingkat umur individu. Hormon-hormon yang diproduksi selama
stres diregulasi oleh sistem aksis hipotalamus-pituitari-adrenal dan mampu
mempengaruhi sejumlah jaringan target pada sistem saraf pusat dan perifer. Selain
itu, hormon-hormon yang diproduksi selama stres mempunyai peranan penting dalam
proses adaptasi dan homeostasis, baik melalui mobilisasi energi dari tempat-tempat
penyimpanan, pemeliharaan sistem imun, atau penghambatan proses-proses nonesensial, seperti fungsi reproduksi.
Produksi dan sekresi hormon mempunyai hubungan erat dengan tingkat stres.
Salah satu hormon yang mempunyai hubungan erat dengan stres adalah glukokortikoid.
Glukokortikoid merupakan hormon yang disintesis oleh kelenjar adrenal dan
disekresikan secara langsung ke dalam sistem sirkulasi perifer. Hormon glukokortikoid
mempunyai kemampuan melintasi sawar darah otak (blood-brain barrier). Ada dua bentuk
reseptor glukokortikoid, yaitu reseptor mineralokortikoid dan reseptor glukokortikoid
yang terdistribusi di seluruh wilayah otak (Meyer, 1998; Sanchez, 2000). Melimpahnya
reseptor glukokortikoid di seluruh wilayah otak memungkinkan hormon ini mempunyai
pengaruh kuat terhadap fungsi otak. Glukokortikoid utama pada manusia adalah
kortisol.
Hubungan antara glukokortikoid dengan munculnya tanda-tanda penuaan
pertama kali diamati pada individu yang mengalami sindrom Cushing. Individu dengan
sindrom Cushing memiliki ciri khas kadar glukokortikoid darah sangat tinggi yang
menyebabkan kondisi hiperkortisolemia dan mengalami gejala patologis seiring dengan
bertambahnya umur (Findlay, 1949; Wexler, 1976). Gejala-gejala patologis yang terjadi
seiring dengan bertambahnya umur berakibat pada munculnya beberapa penyakit
degeneratif, seperti penyakit jantung, osteoporosis, hipertensi, diabetes tipe II, gangguan
sistem imun, dan menurunnya kemampuan otot (loss of muscle). Berawal dari kasus ini
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
209
lahirlah sebuah penemuan yang menyatakan bahwa salah satu wilayah otak yaitu
hipokampus mempunyai reseptor-reseptor glukokortikoid dalam jumlah yang sangat
melimpah (McEwen, 1968) dan diketahui mempunyai fungsi dapat menurunkan aktifasi
pada aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (Bohus, 1975). Selain itu juga diketahui bahwa
hipokampus merupakan wilayah otak paling rentan terhadap perubahan-perubahan
yang terjadi seiring dengan penuaan, baik kondisi normal atau kondisi patologis
(Wisniewski and Terry, 1973; Tomlinson and Henderson, 1976). Berdasarkan fakta-fakta
yang ditemukan para peneliti berkesimpulan bahwa glukokortikoid mempunyai
hubungan yang sangat erat dengan penuaan. Hormon glukokortikoid dapat terakumulasi
dalam neuron-neuron yang sensitif glukokortikoid, seperti neuron-neuron pada
hipokampus dan pendedahan glukokortikoid pada kisaran normal dalam waktu lama
dapat menimbulkan pengaruh yang bersifat merusak. Peningkatan sekresi glukokortikoid
dalam waktu yang lama dan terjadi secara terus menerus dapat menyebabkan terjadinya
percepatan kerusakan, terutama pada hipokampus. Disfungsi hipokampus selanjutnya
dapat mengganggu mekanisme sistem penghambatan yang diperantarai hipokampus
(hippocampus-mediated inhibition) pada aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (Sapolsky,
1984).
Seiring terjadinya penuaan, kisaran konsentrasi glukokortikoid dan hormonhormon lainnya yang diregulasi oleh aksis hipotalamus-pituitari-adrenal akan
meningkat secara cepat. Selain itu, individu yang telah berumur tua akan
memperlihatkan respons terhadap stres endokrin yang berlebihan dan membutuhkan
waktu yang lama untuk kembali ke kondisi basal. Bukti lainnya menunjukkan bahwa
individu yang berumur tua mengalami perubahan parameter fisiologis, terutama yang
berkaitan dengan aktifitas aksis hipotalamus-pituitari-adrenal. Sebagai contoh,
individu yang berumur tua memiliki kortisol dengan konsentrasi lebih tinggi dan
meningkatnya konsentrasi hormon ini dapat dipertahankan dalam waktu yang cukup
lama sebagai upaya untuk merespons berbagai jenis stimulus. Beberapa peneliti telah
menemukan bahwa individu berumur tua mengalami perubahan ringan dalam hal ritme
kortisol diurnal. Bukti penelitian lainnya menyatakan bahwa individu berumur sangat
tua mempunyai konsentrasi kortisol basal yang sangat tinggi (Sherman et al. 1985;
Maes, 1994).
210
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
Perbedaan aspek fungsi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal pada populasi
manusia mempunyai hubungan dengan produksi dan tingkat sekresi hormon
glukokortikoid. Semakin tinggi hormon glukokortikoid yang disekresikan maka respons
terhadap hormon glukokortikoid semakin meningkat. Ketika kondisi ini terjadi secara
terus-menerus dalam waktu lama dapat mempercepat terjadinya neuropatologi dan
berakibat terjadinya penuaan (glucocorticoid-accelerated aging). Individu dengan
penyakit Alzheimer atau mengalami depresi memiliki konsentrasi kortisol yang tinggi
dan kondisi ini dapat mempercepat penuaan otak. Sekresi glukokortikoid juga dapat
disebabkan oleh pendedahan stres yang bersifat kumulatif. Berbagai macam faktor
penyebab stres kronis dapat meningkatkan produksi dan sekresi glukokortikoid basal
(Suleman, 2004; Davis, 2004; Reiche et al. 2005). Faktor lain yang dapat meningkatkan
aktifasi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal adalah pengalaman yang dialami individu
selama masa awal hidup. Individu yang mengalami stres pada saat prenatal (stres
pada saat kebuntingan) diketahui mengalami peningkatan aktifitas hipotalamuspituitari-adrenal selama masa hidupnya. Namun sebaliknya, stres ringan pada saat
postnatal (proses pemisahan anak dari induk dalam waktu yang pendek) memberi efek
sebaliknya dari stres pada saat prenatal, yaitu dapat menurunkan aktifasi pada aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal (Meaney, 1991). Perawatan yang dilakukan pada individu
sejak kecil dapat meningkatkan aktifitas reseptor-reseptor glukokortikoid dalam waktu
yang lama di hipokampus dan meningkatkan aktifitas umpan balik negatif pada aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal. Individu yang diberi stres pada saat prenatal dapat
mempercepat penuaan otak, sementara stres ringan pada saat postnatal dapat
memperlambat penuaan otak. Faktor lainnya yang mempengaruhi aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal adalah genetik. Sebuah penelitian membuktikan bahwa
orang yang secara genetik mempunyai hipokampus kecil akan lebih rentan terkena
pengaruh stres yang bersifat patologis. Gen manusia untuk reseptor glukokortikoid
mempunyai polimorfisme nukleotida tunggal berjumlah tiga (three single nucleotide
polymorphism) yang dapat menyebabkan terjadinya augmentasi ringan untuk stres
psikososial (Lehmann, 2002).
Berbagai macam faktor di atas membuktikan bahwa aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal yang diperantarai glukokortikoid akan mengalami
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
211
perubahan seiring dengan penuaan. Stres dan glukokortikoid mempunyai konsekuensi
terhadap fungsi neuron, terutama yang berkaitan dengan proses pembelajaran dan
mengingat (learning and memory process) serta plastisitas sinaptik. Selain itu, stres dan
glukokortikoid juga dapat menyebabkan atrofi neuron, perubahan laju siklus neuron
(neuronal turnover), dan kematian neuron. Perubahan yang diinduksi oleh stres dan
glukokortikoid terjadi pada individu-individu yang mengalami penuaan, dan terbukti
bahwa campur tangan yang dibuat oleh manusia untuk menurunkan aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal dapat menurunkan tanda-tanda penuaan otak. Oleh
sebab itu, pada makalah ini akan dibahas mengenai pengaruh stres dan hormon
glukokortikoid terhadap tingkat gangguan neuropatologis pada individu yang mengalami
penuaan.
TINJAUAN PUSTAKA
Pengaruh Stres dan Glukokortikoid pada Proses Belajar dan Mengingat
Stres dan glukokortikoid mempunyai pengaruh terhadap kemampuan learning
and memory, terutama pada hipokampus. Dalam kondisi stres, ekspresi reseptor-reseptor
glukokortikoid di hipokampus akan semakin meningkat. Perubahan tingkat konsentrasi
glukokortikoid sesaat setelah injeksi tunggal kortisol eksogen menyebabkan
ketergantungan konsentrasi (concentration-dependent) dan modulasi ganda (biphasic
modulation) pada fungsi otak. Rendah dan tingginya konsentrasi glukokortikoid yang
bersirkulasi dalam darah dapat mengganggu berbagai macam pengukuran parameter
yang berkaitan dengan fungsi otak, seperti parameter learning and memory (Lupien and
McEwen, 1997).
Penelitian pada manusia menemukan hubungan antara tingginya tingkat sirkulasi
glukokortikoid dengan rendahnya kemampuan learning and memory, meskipun hal ini
tidak secara spesifik berkaitan dengan fungsi hipokampus. Bukti lain menunjukkan,
reseptor-reseptor glukokortikoid diekspresikan di bagian frontal dan pre-frontal kortek
dengan tingkat yang lebih tinggi dibanding di hipokampus. Injeksi kortisol sintetik
pada individu berumur muda selama ritme diurnal fase paling puncak (highest level)
atau paling bawah (lowest level) pada sekresi glukokortikoid endogen dapat menyebabkan
gangguan memori (Lupien, 2002). Injeksi glukokortikoid eksogen pada fase paling puncak
212
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
dapat meningkatkan glukokortikoid, menimbulkan efek akut dan gangguan terhadap
kinerja, sementara itu injeksi pada tingkat yang paling rendah juga menyebabkan hal
yang sama meskipun dengan efek yang lebih ringan. Injeksi secara berulang kortisol
sintetik lebih dari 10 hari selama kondisi normal pada manusia umur muda
mengakibatkan penurunan kemampuan menyelesaikan tugas-tugas yang bergantung
pada bagian frontal kortek (Young, 1999). Manusia yang mengalami depresi memiliki
tingkat kortisol yang tinggi. Tingginya tingkat kortisol pada manusia mempunyai
korelasi dengan rendahnya kinerja terhadap tugas-tugas yang diberikan. Manusia
dengan kondisi hiperkolesterolemia dengan sindrom Cushing memperlihatkan adanya
gangguan kinerja, baik tugas-tugas yang berhubungan dengan bagian kortek atau
hipokampus. Demikian pula pendedahan glukokortikoid dengan konsentrasi tinggi dalam
waktu yang lama dapat mengganggu kemampuan learning and memory (Egeland, 2005).
Pengaruh penuaan pada learning and memory mirip seperti pengaruh stres dan
glukokortikoid pada individu-individu yang masih mempunyai umur muda. Hal tersebut
dapat dilihat pada berbagai macam tugas-tugas yang berkaitan dengan fungsi
hipokampus (hippocampus-dependent tasks), seperti navigasi spasial, jalan lengan radial
(the radial arm maze) dan contextual fear conditioning. Tikus-tikus berumur tua juga
memperlihatkan gangguan pada tugas-tugas perilaku yang tergantung pada bagian
kortek frontal, meliputi medial frontal dan orbitofrontal. Selain itu individu yang
berumur tua juga memperlihatkan penurunan kemampuan learning and memory terhadap
tugas-tugas yang tergantung pada kortek bagian frontal atau hipokampus (Moyer et al.
2006; Wati, 2006).
Banyak bukti penelitian menyatakan bahwa gangguan-gangguan yang muncul
seiring dengan bertambahnya umur, terutama gangguan learning and memory
berhubungan dengan tingkat konsentrasi glukokortikoid. Meningkatnya aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal mempunyai korelasi dengan gangguan kognitif yang
berkaitan dengan umur. Adrenolektomi pada individu selama paruh umur yang
dikombinasikan dengan suplementasi glukokortikoid eksogen dosis rendah dapat
menunda terjadinya penurunan memori.
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
213
Pengaruh Stres dan Glukokortikoid terhadap Plastisitas Sinap Antar Neuron
Uji plastisitas sinap antar neuron membuktikan bahwa substrat-substrat seluler
untuk learning and memory diregulasi oleh stres dan glukokortikoid. Pemberian kortisol
secara akut pada individu dengan umur muda dapat menyebabkan pengaruh paralel
pada perilaku yang merupakan indikator kemampuan memori dan plastisitas sinaptik.
Pemberian kortisol dosis rendah sampai menengah menyebabkan meningkatnya
potensiasi jangka panjang di hipokampus yang tergantung dosis (dose dependent
increases of hippocampal long-term potentiation (LTP) dan meningkatnya kekuatan
sinaptik, sedangkan pemberian kortisol dosis tinggi bersifat mengganggu LTP (Wolf,
2005). Pemberian kortisol eksogen dosis tinggi pada individu berumur muda juga dapat
mereduksi potensiasi lonjakan utama di hipokampus (hippocampal prime burst
potentiation/PBP). Berulangnya pemberian stres pada individu dengan umur muda
menyebabkan banyak perubahan pada parameter-parameter elektrofisiologis di
hipokampus, seperti reduksi ambang batas stimulasi dan menurunnya frekuensi
potensiasi. Pemberian stres akut secara intensif dan pengulangan stres juga mengganggu
LTP pada individu umur muda. Pemberian kedua macam stres tersebut memperantarai
terjadinya depresi jangka panjang (long-term depression/LTD) dan penurunan kekuatan
sinaptik (Artola, 2006; Yang, 2006).
Banyak penelitian menemukan bukti bahwa plastisitas sinaptik antar neuron
mempunyai hubungan erat dengan tingkat sekresi glukokortikoid selama stres. Sebagai
contoh, injeksi kronis glukokortikoid dosis tinggi dapat mengganggu LTP di hipokampus
pada individu umur muda. Penurunan LTP juga diamati pada individu yang memiliki
paruh umur setelah pemberian dosis kortisol dinaikkan selama 3 bulan. Hal ini
membuktikan bahwa pemberian glukokortikoid tunggal mampu mereduksi plastisitas
sinaptik di hipokampus. Adrenolektomi pada individu umur tua juga mempunyai
kemampuan mereduksi stres sampai menurunkan LTP (Shors et al. 1999). Adrenolektomi
juga mereduksi hiperpolarisasi (afterhyperpolarization) pada neuron yang memungkinkan
neuron-neuron mempunyai potensial aksi yang bergerak lebih cepat. Glukokortikoid
dapat mereduksi neuron-neuron di hipokampus yang mempunyai sifat eksitabilitas
(excitability) dan hormon ini juga meningkatkan aliran kalsium melalui tegangan saluran
lintas membran/voltage-gated calcium currents (Karst, 2002).
214
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
Sejumlah bukti penelitian menyatakan bahwa perubahan parameter-parameter
elektrofisiologis yang diinduksi glukokortikoid juga ditemukan pada individu berumur
tua. Penuaan berpengaruh terhadap reduksi LTP, terutama untuk kasus-kasus yang
berkaitan dengan intensitas stimulasi yang rendah. Individu yang mengalami penuaan
memperlihatkan peningkatan LTD. Reduksi ambang batas stimulasi diamati setelah
stres pada individu umur muda dan umur tua. Hiperpolarisasi yang terjadi pada neuronneuron di hipokampus yang diperantarai oleh glukokortikoid pada individu umur tua
lebih cepat dibanding individu umur muda. Individu dengan umur tua memperlihatkan
peningkatan aktivitas neuron yang tergantung kalsium di hipokampus (calciumdependent neuronal activity in hippocampus) dan mempunyai aliran kalsium tipe L dengan
saluran yang lebih besar (large L-type calcium channel currents) yang memberi pengaruh
secara langsung terhadap gangguan plastisitas sinaptik (Rosenzweig, 1997).
Pengaruh Stres dan Glukokortikoid terhadap Regulasi Neurogenesis
Neuron-neuron baru yang dibentuk pada otak dewasa melalui pembelahan
mitosis sel disebut neurogenesis. Neuron-neuron baru ini melakukan migrasi dari zona
subventrikular dan zona subgranular menuju bulbus olfaktorius, hipokampus dan
neokortek dan selanjutnya berintegrasi dengan bagian sirkuit lokal (local circuitry). Dalam
bulbus olfaktorius dan hipokampus, neuron-neuron baru hanya akan menempati bagian
kecil dari total jumlah neuron-neuron yang ada. Neuron-neuron baru yang terbentuk
dari proses neurogenesis berkembang menjadi matang fungsional, membentuk sinapsinap dan selanjutnya berintegrasi dengan jaringan neuron. Kejadian ini membuktikan
bahwa neuron-neuron baru mempunyai peranan penting dalam mendukung fungsi
hipokampus (Lledo et al. 2006).
Neurogenesis merupakan tahap paling sensitif terhadap stres dan glukokortikoid.
Pemberian stres yang bersifat variatif dan akut dapat menurunkan prolifersi sel-sel di
hipokampus. Pemberian stres kronis juga menyebabkan pengaruh yang mirip dengan
stres akut, khususnya terhadap proliferasi sel-sel di hipokampus. Kortisol yang diberikan
dengan dosis tinggi dalam waktu lama dapat menurunkan proses neurogenesis.
Meningkatnya tingkat kortisol basal pada individu yang diberi stres pada saat
kebuntingan mempunyai korelasi dengan penurunan neurogenesis di hipokampus.
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
215
Adrenolektomi dapat menurunkan gangguan neurogenesis pada individu yang diberi
stres akut, demikian pula dapat membalikkan gangguan neurogenesis yang diinduksi
kortisol (Mitra, 2006).
Perubahan-perubahan pada saat neurogenesis yang berkaitan dengan penuaan
dapat terjadi pada individu berumur muda yang mendapat perlakuan stres dan
glukokortikoid pada. Secara umum individu yang mengalami penuaan dan mendapat
perlakuan stres dan glukokortikoid akan mengalami penurunan proliferasi sel-sel
secara cepat di hipokampus. Konsentrasi kortisol basal diketahui mempunyai hubungan
dengan proses neurogenesis di hipokampus. Individu yang mengalami penuaan
mempunyai tingkat kortisol paling tinggi dan tingkat neurogenesis paling rendah.
Prekursor sel-sel neuron pada individu berumur tua mempunyai tingkat ekspresi protein
lebih tinggi dibanding individu yang berumur lebih muda. Hal ini membuktikan bahwa
waktu terjadinya proliferasi sel bersifat lebih sensitif terhadap kortisol. Konsentrasi
kortisol yang tinggi dapat menyebabkan terjadinya percepatan penuaan. Peningkatan
sensitifitas terhadap glukokortikoid seiring dengan penuaan membuktikan adanya
penghambatan proliferasi sel di hipokampus sebagai upaya merespons stres kronis
(Simon et al. 2005; Brunson et al. 2005). Individu yang mengalami adrenolektomi pada
paruh umur tidak memperlihatkan penurunan neurogenesis yang berkaitan dengan
penuaan. Adrenolektomi pada individu yang mengalami penuaan juga mempunyai
kemampuan meningkatkan proliferasi sel-sel di hipokampus dengan tingkat yang
sebanding dengan individu umur muda dan hal ini membuktikan bahwa tingginya tingkat
kortisol pada individu umur tua mempunyai aksi menurunkan neurogenesis.
Pengaruh Stres dan Glukokortikoid terhadap Atropi dan Kematian Neuron
Banyak penelitian yang membuktikan bahwa stres dan glukokortikoid dapat
menyebabkan kematian neuron. Injeksi kronis kortisol eksogen pada individu umur
muda dapat menyebabkan degenerasi dan hilangnya neuron. Hal yang sama juga terjadi
pada individu berumur tua. Injeksi kortisol dosis tinggi tidak selalu menyebabkan
hilangnya neuron. Stres lebih mempunyai potensi menyebabkan kematian neuron
dibanding glukokortikoid (Sousa, 1998). Sesungguhnya hanya stres dengan tingkat
pengecualian yang dapat menyebabkan hilangnya neuron dalam otak.
216
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
Berbeda dengan pengaruh stres atau glukokortikoid, penuaan selalu diiringi
dengan terjadinya kehilangan sel dan hal ini tidak secara langsung berkaitan dengan
pendedahan glukokortikoid. Hilangnya neuron di hipokampus banyak ditemukan di
neuron-neuron piramida tanduk Ammon (Ammon’s horn pyramidal neurons) dan dentat
girus. Reseptor-reseptor untuk glukokortikoid paling banyak ditemukan pada neuronneuron piramida tanduk Ammon dan kepadatannya menjadi berkurang pada dentat
girus (Sousa et al., 1989). Pola anatomi yang berkaitan dengan hilangnya neuron di
hipokampus (volume hipokampus) merupakan implikasi dari aksi glukokortikoid
terhadap penuaan. Pemberian kortisol pada individu yang mengalami adrenolektomi
ketika paruh umur dapat menurunkan hilangnya neuron di neuron-neuron di hipokampus
yang terkait dengan penuaan. Gangguan-gangguan kognitif dan gangguan yang
disebabkan oleh meningkatnya tingkat kortisol mempunyai korelasi dengan hilangnya
neuron-neuron di hipokampus (Issa, 1990). Individu yang mempunyai aktifitas aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal yang rendah tidak memperlihatkan hilangnya neuronneuron di hipokampus yang terkait dengan penuaan, dan begitu pula sebaliknya. Atas
dasar bukti ini dapat dinyatakan bahwa tingginya tingkat glukokortikoid dapat
mempercepat hilangnya neuron-neuron pada individu yang mengalami penuaan.
Mekanisme aksi glukokortikoid diketahui melalui pensignalan yang diperantarai
glukokortikoid (glucocorticoid-mediated signalling) yang berperan pada kematian sel.
Glukokortikoid yang lolos melalui membran sel akan berikatan dengan glukokortikoid
sitoplasma. Pengaktifan glukokortikoid sitoplasma dapat terjadi melalui kombinasi
nongenomik (depolarisasi pada membran mitokondria) dan genomik (peningkatan
transkripsi gen pada protein-protein pro-apoptotik seperti Bax yang selanjutnya
mendepolarisasi mitokondria). Faktor-faktor yang mendukung apoptosis sel, seperti
sitokrom c dilepaskan dari mitokondria melalui proses depolarisasi yang terjadi secara
berkelanjutan. Dengan demikian, apoptosis neuron yang diperantarai glukokortikoid
(glucocorticoid-mediated apoptosis of neurons) diduga diperantarai secara langsung
atau tidak langsung oleh aksi-aksi glukokortikoid pada mitokondria.
Banyak bukti yang menyatakan adanya hubungan erat antara stres,
glukokortikoid, dan atropi neuron. Individu yang mengalami stres kronis diketahui
mengalami atropi neuron di sejumlah daerah di otak, seperti inferior colliculus, medial
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
217
prefrontal cortex, dan hipokampus. Pemberian kortisol eksogen atau glukokortikoid
sintetik pada umur muda juga menyebabkan atropi neuron. Pendedahan secara kronis
kortisol dan stres sosial juga menyebabkan terjadinya atropi di hipokampus, frontal
dan prefrontal kortek, serta kortek singulata. Pemberian glukokortikoid sintetik dosis
tinggi pada individu sedang hamil dapat menyebabkan hiperkolesterolemia (tingkat
kortisol akan mengalami kenaikan secara kronis) yang ditandai dengan atropi di
hipotalamus pada keturunannya (Cerqueira, 2005). Salah satu teori menyatakan,
menyusutnya volume otak pada manusia merupakan refleksi terjadinya atropi neuron.
Selain itu juga dinyatakan adanya hubungan erat antara stres, glukokortikoid dan atropi
neuron pada manusia. Tingginya tingkat steroid eksogen yang diberikan sebagai
perlakuan penyakit autoimun pada manusia umur muda dan paruh umur menyebabkan
terjadinya atropi neuron otak, dan atropi neuron ini dapat dipulihkan ketika steroid
tidak diberikan untuk jangka waktu yang lama. Individu dengan tingkat kortisol yang
tinggi sekaligus menderita Cushing’s sindrom mempunyai volume hipokampus yang
kecil tetapi volume hipokampus meningkat setelah perlakuan yang mereduksi tingkat
kortisol. Volume hipokampus yang lebih kecil juga telah dilaporkan terjadi pada individu
dengan gangguan psiatrik yang dikaitkan dengan stres seperti PTSD dan depresi (Smith,
2005).
Beberapa peneliti menyatakan bahwa penuaan ditandai dengan terjadinya atropi
neuron, reduksi cabang-cabang dendrit di hipokampus dan kortek singulata anterior.
Penuaan juga ditandai terjadinya penurunan jumlah neuron di lobus prefrontal pada
manusia. Penurunan volume juga teramati pada daerah kortek, namun pada hipokampus
hanya terjadi sedikit penurunan volume. Atropi neuron pada manusia disebabkan oleh
tingginya tingkat glukokortikoid (Markham, 2005).
KESIMPULAN
Stres mempunyai hubungan yang sangat erat dengan glukokortikoid dan
keduanya mempunyai pengaruh sangat besar terhadap gangguan neuropatologis pada
individu yang mengalami penuaan. Stres yang diberikan dalam waktu lama dan tingginya
kandungan glukokortikoid dapat meningkatkan gangguan neuropatologis, demikian pula
sebaliknya. Pengaruh-pengaruh yang diperantarai stres dan glukokortikoid pada
218
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
penuaan dapat diamati pada aspek perilaku, kondisi elektrofisiologis, histologis, dan
anatomis.
DAFTAR PUSTAKA
Artola A, 2006, Long-lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal
CA1 by behavioural stress and environmental enrichment, Eur J Neurosci; 23: 261.
Bohus B, 1975, The hippocampus and the pituitary-adrenal system hormones, In: Isaacson
RL, Pribram KH, , editors, The Hippocampus, Plenum Press; New York: p. 323.
Brunson KL, Baram TZ, Bender RA, 2005, Hippocampal neurogenesis is not enhanced by
lifelong reduction of glucocorticoid levels, Hippocampus; 15: 491.
Cerqueira JJ, 2005, Morphological correlates of corticosteroid-induced changes in
prefrontal cortex-dependent behaviors, J Neurosci; 25: 7792.
Davis LL, 2004, Biopsychological markers of distress in informal caregivers, Biol Res
Nurs. 2004; 6: 90.
Egeland J, 2005, Cortisol level predicts executive and memory function in depression,
symptom level predicts psychomotor speed, Acta Psychiatr Scand; 112: 434.
Findlay T, 1949, Role of the neurohypophysis in the pathogenesis of hypertension and
some allied disorders associated with aging, Am J Med; 7: 70.
Issa AM, 1990, Hypothalamic-pituitary-adrenal activity in aged, cognitively impaired
and cognitively unimpaired rats, J Neurosci; 10: 3247.
Karst H, 2002, Glucocorticoids alter calcium conductances and calcium channel subunit
expression in basolateral amygdala neurons, Eur J Neurosci; 16: 1083,
Lehmann J, 2002, Comparison of maternal separation and early handling in terms of
their neurobehavioral effects in aged rats, Neurobiol Aging; 23: 457.
Lledo PM, Alonso M, Grubb MS, 2006, Adult neurogenesis and functional plasticity in
neuronal circuits, Nat Rev Neurosci; 7: 179.
Lupien SJ, 2002, The modulatory effects of corticosteroids on cognition: studies in young
human populations, Psychoneuroendocrinology, 2002; 27: 401.
Lupien SJ and McEwen BS, 1997, The acute effects of corticosteroids on cognition:
integration of animal and human model studies, Brain Res Brain Res Rev; 24: 1.
Maes M, 1994, Effects of age on spontaneous cortisolaemia of normal volunteers and
depressed patients, Psychoneuroendocrinology; 19: 79.
Markham JA, 2005,Sexually dimorphic aging of dendritic morphology in CA1 of
hippocampus, Hippocampus; 15: 97.
McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS, 1968, Selective retention of corticosterone by limbic
structures in rat brain, Nature; 220: 911.
Meaney MJ, 1991, Postnatal handling attenuates certain neuroendocrine, anatomical,
Pengaruh Stres dan Hormon Glukokortikoid
219
and cognitive dysfunctions associated with aging in female rats, Neurobiol Aging;
12: 31.
Meyer U, 1998, Cloning of glucocorticoid receptor and mineralocorticoid receptor cDNA
and gene expression in the central nervous system of the tree shrew (Tupaia
belangeri), Brain Res Mol Brain Res; 55: 243.
Mitra R. 2006, Social stress-related behavior affects hippocampal cell proliferation in
mice, Physiol Behav, 2006; 89: 123.
Moyer JR Jr and Brown TH, 2006, Impaired trace and contextual fear conditioning in aged
rats, Behav Neurosci; 120: 612.
Reiche EM, Morimoto HK, Nunes SM, 2005, Stress and depression-induced immune
dysfunction: implications for the development and progression of cancer, Int Rev
Psychiatry, 2005; 17: 515.
Rosenzweig ES, 1997, Role of temporal summation in age-related long-term potentiationinduction deficits, Hippocampus; 7: 549.
Sanchez MM, 2000, Distribution of corticosteroid receptors in the rhesus brain: relative
absence of glucocorticoid receptors in the hippocampal formation, J Neurosci; 20:
4657.
Sapolsky RM, Krey LC and McEwen BS, 1984, Glucocorticoid-sensitive hippocampal
neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response, Proc Natl
Acad Sci USA; 81: 61.
Sherman B, Wysham C, Pfohl B, 1985, Age-related changes in the circadian rhythm of
plasma cortisol in man, J Clin Endocrinol Metab; 61: 439.
Shors TJ, Levine S, Thompson RF, 1999, Effect of adrenalectomy and demedulation on the
stress-induced impairment of long-term potentiation, Neuroendocrinology; 51:
70.
Simon M, Czeh B, Fuchs E, 2005, Age-dependent susceptibility of adult hippocampal cell
proliferation to chronic psychosocial stress, Brain Res; 1049: 244.
Smith ME, 2005, Bilateral hippocampal volume reduction in adults with post-traumatic
stress disorder: a meta-analysis of structural MRI studies, Hippocampus; 15: 798.
Sousa N, 1998, Maintenance of hippocampal cell numbers in young and aged rats
submitted to chronic unpredictable stress, Comparison with the effects of
corticosterone treatment, Stress; 2: 237.
Sousa RJ, Tannery NH, Lafer EM, 1989, In situ hybridization mapping of glucocorticoid
receptor messenger ribonucleic acid in rat brain, Mol Endocrinol; 3: 481,
Suleman MA, 2004, Physiologic manifestations of stress from capture and restraint of
free-ranging male African green monkeys (Cercopithecus aethiops), J Zoo Wildl
Med. 2004; 35: 20.
Tomlinson BL and Henderson G, 1976, Some quantitative cerebral findings in normal and
demented old people, In: Terry RD, Gershon S., editors, Neurobiology of Aging.
Raven Press; New York: p. 183.
220
Vol. 2, No. 2, Juli-Desember 2010
Wati H. 2006. A decreased survival of proliferated cells in the hippocampus is associated
with a decline in spatial memory in aged rats. Neurosci Lett; 399: 171.
Wexler BC, 1976, Comparative aspects of hyperadrenocorticism and aging, In: Ereritt V,
Burgess JA., editors, Hypothalamus, Pituitary, and Aging, Charles C. Thomas;
Springfield, IL.
Wisniewski HM and Terry RD, 1973, Morphology of the aging brain, human and animal,
In: Ford DM., editor, Progress in Brain Research, Elsevier; Amsterdam: p. 167.
Wolf OT. 2005. Subjective memory complaints in aging are associated with elevated
cortisol levels. Neurobiol Aging; 26: 1357.
Yang J. 2006. Acute behavioural stress facilitates long-term depression in
temporoammonic-CA1 pathway. Neuroreport; 17: 753.
Young AH. 1999. The effects of chronic administration of hydrocortisone on cognitive
function in normal male volunteers. Psychopharmacology (Berl.); 145: 260.