hubungan anestesi umum dengan sc
Efek anestesi umum pada perkembangan otak
ABSTRAK
studi tentang hewan pengerat dan primata manusia menunjukkan bahwa pemaparan yang
berkepanjangan terhadap anestesi umum dapat menyebabkan kematian sel neurologis dan
sekuele neurologis yang meluas; serius mempertanyakan keamanan anestesi anak. Kajian ini
menyajikan perkembangan terkini di bidang yang berkembang pesat ini. Ada bukti pendahuluan
yang menguat dan meyakinkan pada hewan pengerat dan primata bukan manusia bahwa anestesi
dalam penggunaan klinis umum bersifat neurotoksik pada otak yang sedang berkembang secara
in vitro dan menyebabkan kelainan neurobehavioral jangka panjang secara in vivo. Sebelum
publikasi data hewan dan setelah publikasi data hewan, ada beberapa studi kohort manusia yang
menunjukkan hubungan hasil perkembangan saraf yang buruk pada neonatus, yang menjalani
operasi besar selama masa neonatal mereka. Tinjauan ini merangkum pemahaman kita saat ini
tentang beberapa komponen kunci yang bertanggung jawab atas neuroapoptosis akibat anestesi
dan menawarkan beberapa strategi neuroprotektif yang dapat bermanfaat sebagai terapi
tambahan untuk mencegah kematian akibat anestesi pada perkembangan neuron pada neonatus.
Pencarian literatur secara acak dilakukan dengan menggunakan kata-kata pencarian apoptosis,
anestesi umum, dan pengembangan otak dari tahun 1979 sampai 2011 untuk efek anestesi umum
pada pengembangan otak pada PUBMED dan literatur yang dipublikasikan. Anestesi umum
dapat menyebabkan neurotoksisitas dan kerusakan kognitif yang bertahan lama pada hewan
muda dan lanjut usia, namun masalah ini belum dipelajari secara memadai pada manusia. Sudah
dini untuk merekomendasikan praktik klinis perubahan berdasarkan data saat ini.
PENGANTAR
Anestesiologi adalah spesialisasi muda dan berkembang. Efek anestesi yang tertunda tidak
diketahui karena intervensi potensial tidak dapat dipelajari secara langsung pada manusia.
Anestesi untuk operasi obstetri dan pediatrik tidak dapat dihindari karena ibu hamil dan bayi
baru lahir hadir dengan kondisi yang mengancam jiwa yang memerlukan pembedahan atau
tinggal lama di unit perawatan intensif. Meskipun, perkembangan otak dimulai pada trimester
terakhir kehidupan intrauterine, otak manusia tidak sepenuhnya berkembang saat lahir dan terus
tumbuh selama beberapa tahun pertama kehidupan pascakelahiran. [1] Pencarian literatur secara
acak dilakukan dengan menggunakan kata-kata pencarian apoptosis, anestesi umum, dan
pengembangan otak dari tahun 1979 sampai 2011 untuk efek anestesi umum pada
pengembangan otak pada PUBMED dan literatur diterbitkan yang relevan ditinjau
SEJARAH
Anak-anak muda yang terpapar anestesi tunggal yang singkat tidak menunjukkan bukti efek
jangka panjang yang merugikan pada otak, menurut sebuah penelitian baru di Denmark. [2]
Studi pada hewan muda dan primata manusia telah menunjukkan bahwa beberapa kelas anestesi
umum, pada konsentrasi dalam kisaran yang digunakan untuk anestesi, membunuh sel, dan
menghasilkan neurodegenerasi, saat otak berkembang. Penerapan data hewan terhadap manusia
yang menjalani anestesi di awal kehidupan tetap tidak pasti, sebagian karena kesulitan dalam
membedakan paparan anestesi dan patologi pada hewan dengan efek klinis yang bermakna pada
pasien, namun data tersebut tidak dapat diabaikan.
FISIOLOGI SYNAPTOGENESIS
Telah diketahui dengan baik bahwa semua elemen kunci perkembangan neuron terjadi pada
tahap awal perkembangan otak, yang merupakan masa kerentanan yang besar. Pada tahap awal
ini, sawar darah otak tidak lengkap, memungki/nkan akses ke otak zat yang biasanya dapat
dicegah. Neurogenesis, gliogenesis, dan synaptogenesis terjadi pada tingkat yang tinggi melalui
migrasi, pembentukan sinapsis, diferensiasi, dan pematangan sel neuron. Proses synaptogenesis
bergantung pada pemrosesan sinyal, komunikasi, dan umpan balik neuronal konstan. [3]
Persentase neuron yang sangat kecil yang tidak membuat koneksi dan umpan balik yang berarti
selama synaptogenesis dianggap berlebihan dan ditakdirkan untuk mati melalui proses
pemangkasan alami apoptosis, atau bunuh diri neuron, sebuah proses disebut sebagai kematian
sel terprogram. Neurotrofin, keluarga faktor pertumbuhan yang terdiri dari faktor pertumbuhan
saraf (NGF), faktor neurotropika yang diturunkan dari otak (BDNF), dan faktor neurotropika
(NT-3, NT-4, dan NT-5), diketahui mendukung kelangsungan hidup neuron , diferensiasi, dan
beberapa bentuk plastisitas sinaptik dan oleh karena itu memainkan peran penting dalam
sinaptogenesis otak mamalia. Sistem transduksi sinyal yang memediasi beragam fungsi biologis
neurotropin dimulai melalui dua kelas reseptor membran plasma yang berbeda. Mereka adalah
reseptor reseptor kinase (Trk) reseptor tropomiokin dan reseptor neurotropika P75 (P75ntr). Data
saat ini menunjukkan bahwa fungsi fisiologis utama P75ntr tidak hanya merupakan regulasi
aktivasi dan pensinyalan reseptor Trk tetapi juga aktivasi kaskade transduksi sinyal TRKindependen. [4] Kedua kaskade Trk-dependent dan Trk-independent memodulasi aktivasi atau
fosforilasi protein kinase-B (PKB) serin / threonine kinase, faktor penting dalam jalur
kelangsungan hidup neuron. [5] Neurotrofin disintesis dan dilepaskan oleh neuron dan
biosintesis dan sekresi keduanya bergantung pada aktivitas neuron. Depresi ekstensif aktivitas
neuron dapat mengganggu sinyal yang mendukung kelangsungan hidup yang diatur oleh
neurotropin dan secara klinis digunakan untuk mempromosikan apoptosis.
MEKANISME NEUROAPOPTOSIS
Berdasarkan karya Ikonomidou dkk. [6] dan karya orang lain selama beberapa tahun terakhir,
secara umum diterima bahwa anestetik umum yang umum digunakan mempotensiasi transmisi
hambat melalui reseptor gamma-amino-butyric-acid type A (GABAA) dan transmisi rangsang
dikurangi melalui N-methyl-D -aspartic acid (NMDA) reseptor glutamat pada puncak
synaptogenesis menyebabkan neurodegenerasi apoptosis yang luas. [7] Selanjutnya, berdasarkan
studi oleh Jevtovic-Todorovic dkk. tampak bahwa paparan anestesi umum pada puncak
synaptogenesis menyebabkan kekurangan belajar dan memori yang signifikan di kemudian hari
dalam kehidupan dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan semakin memperluas kesenjangan
di masa dewasa. Pada orang dewasa, aktivasi reseptor GABAA menyebabkan masuknya ion
klorida (Cl-) ke dalam sel. Hal ini menyebabkan hiperpolasiasi dan dapat menyebabkan
neuroproteksi pada banyak model hipoksia dan iskemia. Namun, di otak yang sedang
berkembang, terutama selama synaptogenesis, konsentrasi intraselular Cl- tinggi; aktivasi hasil
reseptor GABAA pada Cl-efflux dan depolarisasi neuron. Akibatnya, kenaikan konsentrasi
kalsium intraseluler yang didepolarisasi mencapai tingkat yang dapat membahayakan sel,
menunjukkan bahwa tindakan excitotoxic GABAA ini dapat menyebabkan kerusakan pada
neuronal. Ketidakseimbangan antara excitator y dan inhibitor y masukan pada sistem saraf pusat
selama synaptogenesis dapat memicu apoptosis dan perubahan pada morfologi durius dendritik
PERSIAPAN APOPTOSIS NEURONAL YANG DIINDUKSI OLEH ANESTESI UMUM
Apoptosis terjadi melalui jalur biokimia yang berbeda sehingga mengakibatkan aktivasi caspase
efektor sebagai langkah terakhir. Jalurnya adalah:
• Jalur intrinsik atau jalur yang bergantung pada mitokondria.
• Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor-dependent.
• Jalur yang bergantung pada faktor neurotropika.
• Jalur sel tergantung neuronal atau sel sel otak
JALUR INTRINSIK ATAU JALUR YANG BERGANTUNG PADA MITOKONDRIA
JALUR
Jalur intrinsik atau mitokondria bergantung pada regulasi protein anti-apoptosis (B-cell
lymphoma-2) BCL-2 super (ex: bcl-x1), menghasilkan peningkatan permeabilitas membran
mitokondria dengan peningkatan pelepasan sitokrom-c ke dalam sitoplasma. Hal ini pada
gilirannya mengaktifkan caspas-9 dan caspas-3 yang mengakibatkan kematian sel neuron
apoptosis. [9] Sebuah studi tentang otak tikus, 7 hari setelah usia pascakelahiran oleh Yon dkk.
[10] menemukan bahwa kaskade yang bergantung pada mitokondria akan diaktifkan dalam jarak
2 jam dari paparan anestesi umum
JALUR EKSTRINSIK ATAU JALUR RESEPTOR-DEPENDENT
Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor tergantung diaktifkan oleh aktivasi reseptor kematian yang
melibatkan pembentukan kompleks sinyal penyebab kematian (DISC), ini mengandung Fas
(legenda / reseptor, protein transmembran, anggota faktor nekrosis tumor keluarga juga dikenal
sebagai CD95). Hasil pembentukan DISC dengan pengaturan tingkat protein Fas dan aktivasi
caspas-8 yang signifikan yang mengaktifkan caspas-3, yang mengeksekusi kematian sel. [10]
Berdasarkan waktu, tampak bahwa anestesi umum menginduksi aktivasi jalur intrinsik terjadi
sebelum aktivasi jalur ekstrinsik.
NEUROTROPHIC FACTOR DEPENDENT PATHWAY
Lu dkk. menunjukkan bukti bahwa anestesi umum yang digunakan secara klinis diberikan pada
puncak perkembangan otak biasanya 7 hari pada usia pascakelahiran pada tikus menginduksi
kerusakan neuroapoptosis pada otak yang sedang berkembang melalui deret apoptotik yang
diturunkan dari neurotropika (BDNF). [11] Mekanisme ganda berperan dalam jalur apoptosis
yang diinduksi neurotropi yang diinduksi oleh neurotropi, satu melalui trk-dependent dan
tropopati apoptosis Trk-independent atau P75ntr yang dependen. Pentingnya kedua jalur tersebut
tampaknya merupakan wilayah otak yang spesifik. Di thalamus, anestesi menyebabkan
penurunan tingkat protein BDNF dan tingkat PKB yang diaktifkan, tanpa efek pada tingkat
P75ntr dan ceramide yang menyebabkan aktivasi aktivitas caspase-9 dan caspase-3, yang
menyebabkan neurodegenerasi apoptosis. Di sisi lain di korteks serebral, anestesi menyebabkan
peningkatan kadar BDNF sementara menurunkan tingkat PKB yang diaktifkan dan aktivitas
caspase-9 dan caspase-3 yang meningkat, menunjukkan aktivasi kaskade Trk-independent dan
P75ntr-dependent.
JALUR SEL TERGANTUNG NEURONAL ATAU SEL SELAPUT SELAPUT
Pertanyaan penting mengenai anestesi umum yang menyebabkan hilangnya neuronal adalah
ketika neuroapoptosis otak yang sedang berkembang bersifat permanen atau bila hanya
fenomena sementara dan reversibel. Studi terbaru tentang otak yang terpapar anestesi yang
relevan secara klinis pada puncak sinaptogenesis (biasanya 7 hari kehidupan setelah melahirkan
pada tikus dan 35-40 hari pada kelinci percobaan) menunjukkan penurunan kepadatan neuron
yang signifikan di semua daerah otak korteks dan subkortikal yang rentan. Meskipun
pemangkasan fisiologis neuron berlebihan umumnya diamati pada otak mamalia berkembang,
hanya sebagian kecil, biasanya kurang dari 1% dengan beberapa variasi regional, dipangkas.
Yang sangat memprihatinkan adalah fakta bahwa anestesi umum yang secara klinis relevan
sangat membahayakan kelangsungan hidup banyak neuron berkembang, yang menyebabkan
peningkatan penghilangan neuron yang mengkhawatirkan. Meskipun pemeliharaan nilai gas
darah normal termasuk saturasi oksigen arterial, tekanan darah, dan gula darah selama pemberian
anestesi, neuron yang belum matang mengalami apoptosis yang signifikan
RELEVANSI KLINIK
Sebelum data hewan dipublikasikan, beberapa penelitian kohort manusia telah menunjukkan
hubungan antara operasi besar pada periode neonatal dan hasil perkembangan saraf yang buruk.
[13-15] Bayi prematur yang menjalani laparotomi memiliki hasil perkembangan saraf yang lebih
buruk dibandingkan dengan kontrol yang sesuai, [16] dan anak-anak yang lahir dengan atresia
kerongkongan telah meningkatkan pembelajaran jangka panjang masalah emosional dan perilaku
dibandingkan dengan populasi umum. Baru-baru ini, Wilder dkk. [18] menggunakan kohort
kelahiran besar yang dipelihara di Mayo Clinic. Melihat anak-anak yang menjalani operasi atau
tidak sebelum usia 4 tahun, mereka menemukan bahwa risiko ketidakmampuan belajar
meningkat dengan jumlah anestesi yang diterima anak. Menariknya, tidak ada bukti peningkatan
risiko asosiasi setelah hanya satu eksposur. Hubungan antara kecacatan dan eksposur ganda
terhadap anestesi tetap ada saat penyesuaian dilakukan untuk penyakit kronis. Di Maggio dkk.
[19] melakukan studi kohort dengan menggunakan catatan bantuan medis New York State yang
membandingkan anak-anak yang mengalami perbaikan hernia sebelum usia 3 tahun sesuai
dengan mereka yang tidak menjalani operasi. Setelah menyesuaikan beberapa faktor pembaur
potensial, mereka menemukan bahwa anak-anak yang mengalami perbaikan hernia memiliki dua
kali risiko diagnosis gangguan perilaku atau perkembangan. Dengan menggunakan kohort
kelahiran Mayo, Sprung dkk. [20] membandingkan anak-anak yang lahir dengan operasi caesar
dengan anestesi umum, dengan mereka yang lahir melalui persalinan sesar dengan anestesi
regional dan yang lahir dengan persalinan per vaginam. Mereka menemukan bahwa anak-anak
yang lahir dengan kelahiran sesar di bawah anestesi regional memiliki risiko mengalami
kesulitan belajar yang lebih sedikit daripada kelahiran persalinan per vaginam dan tidak ada
perbedaan antara mereka yang lahir dengan operasi sesar dengan anestesi umum dan persalinan
per vaginam. Namun, alasannya tidak jelas.
KETERBATASAN DENGAN BUKTI KLINIS
• Sangat sulit untuk menafsirkan data klinis dari penelitian ini. Hal ini sebagian karena data
hewan tidak dapat secara tepat menginformasikan usia pemaparan, yang penting, durasi anestesi
cenderung menyebabkan luka dan hasil yang paling mungkin relevan dengan anestesi.
• Menguji anak-anak pada usia dini hanya akan mendeteksi masalah neurologis dan tes
psikometrik pada anak kecil yang memprihatinkan dalam memprediksi hasil akhir. Studi
prospektif memakan waktu beberapa tahun dan mungkin menderita mangkir. Studi retrospektif
mungkin lebih cepat, namun keterpaparan tidak dapat dikendalikan dan / atau data paparan
mungkin tidak lengkap, dan teknik anestesi mungkin sudah usang.
• Masalah terbesar, bagaimanapun, bahkan lebih membingungkan. Anestesi biasanya
berhubungan dengan operasi atau prosedur diagnostik. Pembedahan dapat menyebabkan stres
inflamasi atau humoral yang dapat mempengaruhi hasil. Pembedahan juga dapat dikaitkan
dengan kejadian septik, metabolik, hemodinamik, pernafasan, dan sangat mungkin memiliki
patologi, yang juga akan mempengaruhi hasil neurobehavioral. Bayi yang membutuhkan
pembedahan mungkin terlalu dini atau memiliki kelainan genetik atau kromosom; yang
semuanya bisa dikaitkan dengan keterlambatan perkembangan.
• Pentingnya anestetik terkait neurotoksisitas
Mungkin akan lebih sulit untuk mengurai bila kita mempertimbangkan potensi manfaat dari
anestesi. Telah ditetapkan bahwa bayi yang menjalani operasi besar yang memiliki anestesi atau
analgesia yang tidak memadai memiliki hasil yang lebih buruk. Diperkirakan bahwa operasi dan
nyeri menghasilkan respons metabolik, imunologis, dan humoral yang berbahaya yang
setidaknya bisa dikurangi oleh anestesi dan analgesia yang memadai
KEMAJUAN PRA KLINIS DALAM PENCEGAHAN APOPTOSIS
Anestesi trimester ketiga harus diminimalkan atau dihindari. Waktu operasi mungkin menjadi
pertimbangan penting. Terutama pada anak kecil, apapun yang bisa tertunda sampai setelah
lonjakan pertumbuhan otak harus ditunda, jika menunggu tidak menimbulkan risiko tambahan
pada pasien. Manajemen anestesi harus dijaga tetap sederhana dan dosisnya harus rendah sejauh
mungkin. Olney dkk. telah mengusulkan bahwa efek obat anestesi pada asam γ-aminobutyric
janin dan neonatal dan reseptor asam N-metil-D-aspartik menyebabkan translokasi protein terkait
Bcl-2 ke membran mitokondria, yang mengarah ke kaskade apoptosis. [22] Jika kita dapat
mengganggu kaskade apoptosis pada neuron yang tidak normal, kita mungkin bisa mencegah
apoptosis neuron yang diinduksi oleh anestesi. Beberapa cara untuk melakukan ini, ditemukan di
hewan laboratorium, adalah:
Melatonin
Melatonin, hormon yang disekresi oleh kelenjar pineal pada malam hari, diperlihatkan untuk
memodulasi kaskade apoptosis yang bergantung pada mitokondria secara in vitro, melalui
penghambatan jalur apoptosis yang bergantung pada mitokondria hingga mengatur kadar protein
bcl- xL dan turun yang mengatur kadar protein sitokrom c, dan dengan demikian mencegah
degenerasi neuron apoptotik akibat anestesi. [23]
Beta-estradiol
Beta-estradiol merupakan hormon steroid yang terbukti memainkan peran penting dalam
pengaturan kadar PKB terfosforilasi, sehingga menurunkan aktivitas caspas-9 dan caspas-3 yang
pada akhirnya melindungi dari kematian sel apoptosis yang diinduksi anestesi yang dapat dicoba
secara klinis dan berpotensi untuk dicegah. strategi. [24]
l-karnitin
l-karnitin adalah turunan l-lisin dan peran utamanya terletak pada pengangkutan asam lemak
rantai panjang ke dalam mitokondria untuk memasuki siklus β-oksidasi, [25] dan netralisasi
produksi AcylCoA beracun pada mitokondria, [26] yang berkorelasi dengan berbagai proses
patologis, termasuk banyak penyakit SSP seperti penyakit neurodegenerative. Bax adalah protein
prokapoptosis, protein sitoplasma pembentuk pori yang mentransforasi membran mitokondria
terluar, yang mempengaruhi permeabilitasnya dan mendorong pelepasan sitokrom-c dari ruang
intermembran mitokondria ke dalam sitosol, yang kemudian menyebabkan kematian sel. [27]
Kombinasi anestesi [nitrous oxide (75%) dengan isofluran (0,55%)] menghasilkan regulasi
protein Bax yang signifikan dibandingkan dengan kontrol, dan efek ini diblokir oleh pemberian
bersamaan l-carnitine (300 atau 500 mg / kg ) sehingga melindungi sel neuronal.
Xenon
Pretreatment dengan xenon mencegah nitrous oxide dan isoflurane-induced neuroapoptosis (in
vivo dan in vitro) dan penurunan kognitif (in vivo). Xenon pretreatment meningkatkan ekspresi
Bcl-2 dan menurunkan ekspresi sitokrom-c dan protein 53 (P53) sehingga mencegah degenerasi
neuron. [28,]
Lithium
Lithium memulihkan kadar ERK1 / 2 yang terfosforilasi (tapi bukan Akt) dan mencegah cedera
akibat ketamin dan propofol. Namun harus dicatat bahwa aktivasi ERK1 / 2 hanya ditunjukkan
dengan dosis litium yang lebih tinggi (6 mg / kg) yang dipelajari. Meskipun 3 mg / kg
menghambat apoptosis, efeknya vis-à-vis aktivasi ERK1 / 2 tetap harus didefinisikan. [29]
Dexmedetomidine
Dosis dexmedetomidin in vivo secara dependen mencegah cedera akibat isofluran pada
hippocampus, thalamus, dan korteks. Isoflurane memang menyebabkan gangguan memori
jangka panjang. Defisit neurokognitif ini dicegah dengan pemberian dexmedetomidine, yang
juga menghambat ekspresi caspase-3 isoflurane-induced pada kultur irisan hippocampal
organotipik secara in vitro. [30]
Erythropoietin
Erythropoietin juga telah menunjukkan harapan terhadap neurotoksisitas antagonis reseptor
asam N-metil-D-aspartik pada neonatus tikus dan tikus dan pada tikus neonatal yang mengalami
hipoksia-iskemik. [31]
Kesimpulan
Masalah kerusakan neuron yang diinduksi oleh anestesi di otak yang belum berkembang
sempurnah adalah mengumpulkan banyak minat di kalangan ahli anestes. Dengan memperbaiki
pemahaman kita tentang mekanisme dimana anestesi menginduksi kerusakan neuronal di otak
yang belum matang, kita dapat merancang strategi pencegahan yang lebih efektif untuk
menggunakan obat anestesi yang ada untuk keuntungan penuh mereka, tanpa risiko efek samping
neurotoksik.
ABSTRAK
studi tentang hewan pengerat dan primata manusia menunjukkan bahwa pemaparan yang
berkepanjangan terhadap anestesi umum dapat menyebabkan kematian sel neurologis dan
sekuele neurologis yang meluas; serius mempertanyakan keamanan anestesi anak. Kajian ini
menyajikan perkembangan terkini di bidang yang berkembang pesat ini. Ada bukti pendahuluan
yang menguat dan meyakinkan pada hewan pengerat dan primata bukan manusia bahwa anestesi
dalam penggunaan klinis umum bersifat neurotoksik pada otak yang sedang berkembang secara
in vitro dan menyebabkan kelainan neurobehavioral jangka panjang secara in vivo. Sebelum
publikasi data hewan dan setelah publikasi data hewan, ada beberapa studi kohort manusia yang
menunjukkan hubungan hasil perkembangan saraf yang buruk pada neonatus, yang menjalani
operasi besar selama masa neonatal mereka. Tinjauan ini merangkum pemahaman kita saat ini
tentang beberapa komponen kunci yang bertanggung jawab atas neuroapoptosis akibat anestesi
dan menawarkan beberapa strategi neuroprotektif yang dapat bermanfaat sebagai terapi
tambahan untuk mencegah kematian akibat anestesi pada perkembangan neuron pada neonatus.
Pencarian literatur secara acak dilakukan dengan menggunakan kata-kata pencarian apoptosis,
anestesi umum, dan pengembangan otak dari tahun 1979 sampai 2011 untuk efek anestesi umum
pada pengembangan otak pada PUBMED dan literatur yang dipublikasikan. Anestesi umum
dapat menyebabkan neurotoksisitas dan kerusakan kognitif yang bertahan lama pada hewan
muda dan lanjut usia, namun masalah ini belum dipelajari secara memadai pada manusia. Sudah
dini untuk merekomendasikan praktik klinis perubahan berdasarkan data saat ini.
PENGANTAR
Anestesiologi adalah spesialisasi muda dan berkembang. Efek anestesi yang tertunda tidak
diketahui karena intervensi potensial tidak dapat dipelajari secara langsung pada manusia.
Anestesi untuk operasi obstetri dan pediatrik tidak dapat dihindari karena ibu hamil dan bayi
baru lahir hadir dengan kondisi yang mengancam jiwa yang memerlukan pembedahan atau
tinggal lama di unit perawatan intensif. Meskipun, perkembangan otak dimulai pada trimester
terakhir kehidupan intrauterine, otak manusia tidak sepenuhnya berkembang saat lahir dan terus
tumbuh selama beberapa tahun pertama kehidupan pascakelahiran. [1] Pencarian literatur secara
acak dilakukan dengan menggunakan kata-kata pencarian apoptosis, anestesi umum, dan
pengembangan otak dari tahun 1979 sampai 2011 untuk efek anestesi umum pada
pengembangan otak pada PUBMED dan literatur diterbitkan yang relevan ditinjau
SEJARAH
Anak-anak muda yang terpapar anestesi tunggal yang singkat tidak menunjukkan bukti efek
jangka panjang yang merugikan pada otak, menurut sebuah penelitian baru di Denmark. [2]
Studi pada hewan muda dan primata manusia telah menunjukkan bahwa beberapa kelas anestesi
umum, pada konsentrasi dalam kisaran yang digunakan untuk anestesi, membunuh sel, dan
menghasilkan neurodegenerasi, saat otak berkembang. Penerapan data hewan terhadap manusia
yang menjalani anestesi di awal kehidupan tetap tidak pasti, sebagian karena kesulitan dalam
membedakan paparan anestesi dan patologi pada hewan dengan efek klinis yang bermakna pada
pasien, namun data tersebut tidak dapat diabaikan.
FISIOLOGI SYNAPTOGENESIS
Telah diketahui dengan baik bahwa semua elemen kunci perkembangan neuron terjadi pada
tahap awal perkembangan otak, yang merupakan masa kerentanan yang besar. Pada tahap awal
ini, sawar darah otak tidak lengkap, memungki/nkan akses ke otak zat yang biasanya dapat
dicegah. Neurogenesis, gliogenesis, dan synaptogenesis terjadi pada tingkat yang tinggi melalui
migrasi, pembentukan sinapsis, diferensiasi, dan pematangan sel neuron. Proses synaptogenesis
bergantung pada pemrosesan sinyal, komunikasi, dan umpan balik neuronal konstan. [3]
Persentase neuron yang sangat kecil yang tidak membuat koneksi dan umpan balik yang berarti
selama synaptogenesis dianggap berlebihan dan ditakdirkan untuk mati melalui proses
pemangkasan alami apoptosis, atau bunuh diri neuron, sebuah proses disebut sebagai kematian
sel terprogram. Neurotrofin, keluarga faktor pertumbuhan yang terdiri dari faktor pertumbuhan
saraf (NGF), faktor neurotropika yang diturunkan dari otak (BDNF), dan faktor neurotropika
(NT-3, NT-4, dan NT-5), diketahui mendukung kelangsungan hidup neuron , diferensiasi, dan
beberapa bentuk plastisitas sinaptik dan oleh karena itu memainkan peran penting dalam
sinaptogenesis otak mamalia. Sistem transduksi sinyal yang memediasi beragam fungsi biologis
neurotropin dimulai melalui dua kelas reseptor membran plasma yang berbeda. Mereka adalah
reseptor reseptor kinase (Trk) reseptor tropomiokin dan reseptor neurotropika P75 (P75ntr). Data
saat ini menunjukkan bahwa fungsi fisiologis utama P75ntr tidak hanya merupakan regulasi
aktivasi dan pensinyalan reseptor Trk tetapi juga aktivasi kaskade transduksi sinyal TRKindependen. [4] Kedua kaskade Trk-dependent dan Trk-independent memodulasi aktivasi atau
fosforilasi protein kinase-B (PKB) serin / threonine kinase, faktor penting dalam jalur
kelangsungan hidup neuron. [5] Neurotrofin disintesis dan dilepaskan oleh neuron dan
biosintesis dan sekresi keduanya bergantung pada aktivitas neuron. Depresi ekstensif aktivitas
neuron dapat mengganggu sinyal yang mendukung kelangsungan hidup yang diatur oleh
neurotropin dan secara klinis digunakan untuk mempromosikan apoptosis.
MEKANISME NEUROAPOPTOSIS
Berdasarkan karya Ikonomidou dkk. [6] dan karya orang lain selama beberapa tahun terakhir,
secara umum diterima bahwa anestetik umum yang umum digunakan mempotensiasi transmisi
hambat melalui reseptor gamma-amino-butyric-acid type A (GABAA) dan transmisi rangsang
dikurangi melalui N-methyl-D -aspartic acid (NMDA) reseptor glutamat pada puncak
synaptogenesis menyebabkan neurodegenerasi apoptosis yang luas. [7] Selanjutnya, berdasarkan
studi oleh Jevtovic-Todorovic dkk. tampak bahwa paparan anestesi umum pada puncak
synaptogenesis menyebabkan kekurangan belajar dan memori yang signifikan di kemudian hari
dalam kehidupan dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan semakin memperluas kesenjangan
di masa dewasa. Pada orang dewasa, aktivasi reseptor GABAA menyebabkan masuknya ion
klorida (Cl-) ke dalam sel. Hal ini menyebabkan hiperpolasiasi dan dapat menyebabkan
neuroproteksi pada banyak model hipoksia dan iskemia. Namun, di otak yang sedang
berkembang, terutama selama synaptogenesis, konsentrasi intraselular Cl- tinggi; aktivasi hasil
reseptor GABAA pada Cl-efflux dan depolarisasi neuron. Akibatnya, kenaikan konsentrasi
kalsium intraseluler yang didepolarisasi mencapai tingkat yang dapat membahayakan sel,
menunjukkan bahwa tindakan excitotoxic GABAA ini dapat menyebabkan kerusakan pada
neuronal. Ketidakseimbangan antara excitator y dan inhibitor y masukan pada sistem saraf pusat
selama synaptogenesis dapat memicu apoptosis dan perubahan pada morfologi durius dendritik
PERSIAPAN APOPTOSIS NEURONAL YANG DIINDUKSI OLEH ANESTESI UMUM
Apoptosis terjadi melalui jalur biokimia yang berbeda sehingga mengakibatkan aktivasi caspase
efektor sebagai langkah terakhir. Jalurnya adalah:
• Jalur intrinsik atau jalur yang bergantung pada mitokondria.
• Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor-dependent.
• Jalur yang bergantung pada faktor neurotropika.
• Jalur sel tergantung neuronal atau sel sel otak
JALUR INTRINSIK ATAU JALUR YANG BERGANTUNG PADA MITOKONDRIA
JALUR
Jalur intrinsik atau mitokondria bergantung pada regulasi protein anti-apoptosis (B-cell
lymphoma-2) BCL-2 super (ex: bcl-x1), menghasilkan peningkatan permeabilitas membran
mitokondria dengan peningkatan pelepasan sitokrom-c ke dalam sitoplasma. Hal ini pada
gilirannya mengaktifkan caspas-9 dan caspas-3 yang mengakibatkan kematian sel neuron
apoptosis. [9] Sebuah studi tentang otak tikus, 7 hari setelah usia pascakelahiran oleh Yon dkk.
[10] menemukan bahwa kaskade yang bergantung pada mitokondria akan diaktifkan dalam jarak
2 jam dari paparan anestesi umum
JALUR EKSTRINSIK ATAU JALUR RESEPTOR-DEPENDENT
Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor tergantung diaktifkan oleh aktivasi reseptor kematian yang
melibatkan pembentukan kompleks sinyal penyebab kematian (DISC), ini mengandung Fas
(legenda / reseptor, protein transmembran, anggota faktor nekrosis tumor keluarga juga dikenal
sebagai CD95). Hasil pembentukan DISC dengan pengaturan tingkat protein Fas dan aktivasi
caspas-8 yang signifikan yang mengaktifkan caspas-3, yang mengeksekusi kematian sel. [10]
Berdasarkan waktu, tampak bahwa anestesi umum menginduksi aktivasi jalur intrinsik terjadi
sebelum aktivasi jalur ekstrinsik.
NEUROTROPHIC FACTOR DEPENDENT PATHWAY
Lu dkk. menunjukkan bukti bahwa anestesi umum yang digunakan secara klinis diberikan pada
puncak perkembangan otak biasanya 7 hari pada usia pascakelahiran pada tikus menginduksi
kerusakan neuroapoptosis pada otak yang sedang berkembang melalui deret apoptotik yang
diturunkan dari neurotropika (BDNF). [11] Mekanisme ganda berperan dalam jalur apoptosis
yang diinduksi neurotropi yang diinduksi oleh neurotropi, satu melalui trk-dependent dan
tropopati apoptosis Trk-independent atau P75ntr yang dependen. Pentingnya kedua jalur tersebut
tampaknya merupakan wilayah otak yang spesifik. Di thalamus, anestesi menyebabkan
penurunan tingkat protein BDNF dan tingkat PKB yang diaktifkan, tanpa efek pada tingkat
P75ntr dan ceramide yang menyebabkan aktivasi aktivitas caspase-9 dan caspase-3, yang
menyebabkan neurodegenerasi apoptosis. Di sisi lain di korteks serebral, anestesi menyebabkan
peningkatan kadar BDNF sementara menurunkan tingkat PKB yang diaktifkan dan aktivitas
caspase-9 dan caspase-3 yang meningkat, menunjukkan aktivasi kaskade Trk-independent dan
P75ntr-dependent.
JALUR SEL TERGANTUNG NEURONAL ATAU SEL SELAPUT SELAPUT
Pertanyaan penting mengenai anestesi umum yang menyebabkan hilangnya neuronal adalah
ketika neuroapoptosis otak yang sedang berkembang bersifat permanen atau bila hanya
fenomena sementara dan reversibel. Studi terbaru tentang otak yang terpapar anestesi yang
relevan secara klinis pada puncak sinaptogenesis (biasanya 7 hari kehidupan setelah melahirkan
pada tikus dan 35-40 hari pada kelinci percobaan) menunjukkan penurunan kepadatan neuron
yang signifikan di semua daerah otak korteks dan subkortikal yang rentan. Meskipun
pemangkasan fisiologis neuron berlebihan umumnya diamati pada otak mamalia berkembang,
hanya sebagian kecil, biasanya kurang dari 1% dengan beberapa variasi regional, dipangkas.
Yang sangat memprihatinkan adalah fakta bahwa anestesi umum yang secara klinis relevan
sangat membahayakan kelangsungan hidup banyak neuron berkembang, yang menyebabkan
peningkatan penghilangan neuron yang mengkhawatirkan. Meskipun pemeliharaan nilai gas
darah normal termasuk saturasi oksigen arterial, tekanan darah, dan gula darah selama pemberian
anestesi, neuron yang belum matang mengalami apoptosis yang signifikan
RELEVANSI KLINIK
Sebelum data hewan dipublikasikan, beberapa penelitian kohort manusia telah menunjukkan
hubungan antara operasi besar pada periode neonatal dan hasil perkembangan saraf yang buruk.
[13-15] Bayi prematur yang menjalani laparotomi memiliki hasil perkembangan saraf yang lebih
buruk dibandingkan dengan kontrol yang sesuai, [16] dan anak-anak yang lahir dengan atresia
kerongkongan telah meningkatkan pembelajaran jangka panjang masalah emosional dan perilaku
dibandingkan dengan populasi umum. Baru-baru ini, Wilder dkk. [18] menggunakan kohort
kelahiran besar yang dipelihara di Mayo Clinic. Melihat anak-anak yang menjalani operasi atau
tidak sebelum usia 4 tahun, mereka menemukan bahwa risiko ketidakmampuan belajar
meningkat dengan jumlah anestesi yang diterima anak. Menariknya, tidak ada bukti peningkatan
risiko asosiasi setelah hanya satu eksposur. Hubungan antara kecacatan dan eksposur ganda
terhadap anestesi tetap ada saat penyesuaian dilakukan untuk penyakit kronis. Di Maggio dkk.
[19] melakukan studi kohort dengan menggunakan catatan bantuan medis New York State yang
membandingkan anak-anak yang mengalami perbaikan hernia sebelum usia 3 tahun sesuai
dengan mereka yang tidak menjalani operasi. Setelah menyesuaikan beberapa faktor pembaur
potensial, mereka menemukan bahwa anak-anak yang mengalami perbaikan hernia memiliki dua
kali risiko diagnosis gangguan perilaku atau perkembangan. Dengan menggunakan kohort
kelahiran Mayo, Sprung dkk. [20] membandingkan anak-anak yang lahir dengan operasi caesar
dengan anestesi umum, dengan mereka yang lahir melalui persalinan sesar dengan anestesi
regional dan yang lahir dengan persalinan per vaginam. Mereka menemukan bahwa anak-anak
yang lahir dengan kelahiran sesar di bawah anestesi regional memiliki risiko mengalami
kesulitan belajar yang lebih sedikit daripada kelahiran persalinan per vaginam dan tidak ada
perbedaan antara mereka yang lahir dengan operasi sesar dengan anestesi umum dan persalinan
per vaginam. Namun, alasannya tidak jelas.
KETERBATASAN DENGAN BUKTI KLINIS
• Sangat sulit untuk menafsirkan data klinis dari penelitian ini. Hal ini sebagian karena data
hewan tidak dapat secara tepat menginformasikan usia pemaparan, yang penting, durasi anestesi
cenderung menyebabkan luka dan hasil yang paling mungkin relevan dengan anestesi.
• Menguji anak-anak pada usia dini hanya akan mendeteksi masalah neurologis dan tes
psikometrik pada anak kecil yang memprihatinkan dalam memprediksi hasil akhir. Studi
prospektif memakan waktu beberapa tahun dan mungkin menderita mangkir. Studi retrospektif
mungkin lebih cepat, namun keterpaparan tidak dapat dikendalikan dan / atau data paparan
mungkin tidak lengkap, dan teknik anestesi mungkin sudah usang.
• Masalah terbesar, bagaimanapun, bahkan lebih membingungkan. Anestesi biasanya
berhubungan dengan operasi atau prosedur diagnostik. Pembedahan dapat menyebabkan stres
inflamasi atau humoral yang dapat mempengaruhi hasil. Pembedahan juga dapat dikaitkan
dengan kejadian septik, metabolik, hemodinamik, pernafasan, dan sangat mungkin memiliki
patologi, yang juga akan mempengaruhi hasil neurobehavioral. Bayi yang membutuhkan
pembedahan mungkin terlalu dini atau memiliki kelainan genetik atau kromosom; yang
semuanya bisa dikaitkan dengan keterlambatan perkembangan.
• Pentingnya anestetik terkait neurotoksisitas
Mungkin akan lebih sulit untuk mengurai bila kita mempertimbangkan potensi manfaat dari
anestesi. Telah ditetapkan bahwa bayi yang menjalani operasi besar yang memiliki anestesi atau
analgesia yang tidak memadai memiliki hasil yang lebih buruk. Diperkirakan bahwa operasi dan
nyeri menghasilkan respons metabolik, imunologis, dan humoral yang berbahaya yang
setidaknya bisa dikurangi oleh anestesi dan analgesia yang memadai
KEMAJUAN PRA KLINIS DALAM PENCEGAHAN APOPTOSIS
Anestesi trimester ketiga harus diminimalkan atau dihindari. Waktu operasi mungkin menjadi
pertimbangan penting. Terutama pada anak kecil, apapun yang bisa tertunda sampai setelah
lonjakan pertumbuhan otak harus ditunda, jika menunggu tidak menimbulkan risiko tambahan
pada pasien. Manajemen anestesi harus dijaga tetap sederhana dan dosisnya harus rendah sejauh
mungkin. Olney dkk. telah mengusulkan bahwa efek obat anestesi pada asam γ-aminobutyric
janin dan neonatal dan reseptor asam N-metil-D-aspartik menyebabkan translokasi protein terkait
Bcl-2 ke membran mitokondria, yang mengarah ke kaskade apoptosis. [22] Jika kita dapat
mengganggu kaskade apoptosis pada neuron yang tidak normal, kita mungkin bisa mencegah
apoptosis neuron yang diinduksi oleh anestesi. Beberapa cara untuk melakukan ini, ditemukan di
hewan laboratorium, adalah:
Melatonin
Melatonin, hormon yang disekresi oleh kelenjar pineal pada malam hari, diperlihatkan untuk
memodulasi kaskade apoptosis yang bergantung pada mitokondria secara in vitro, melalui
penghambatan jalur apoptosis yang bergantung pada mitokondria hingga mengatur kadar protein
bcl- xL dan turun yang mengatur kadar protein sitokrom c, dan dengan demikian mencegah
degenerasi neuron apoptotik akibat anestesi. [23]
Beta-estradiol
Beta-estradiol merupakan hormon steroid yang terbukti memainkan peran penting dalam
pengaturan kadar PKB terfosforilasi, sehingga menurunkan aktivitas caspas-9 dan caspas-3 yang
pada akhirnya melindungi dari kematian sel apoptosis yang diinduksi anestesi yang dapat dicoba
secara klinis dan berpotensi untuk dicegah. strategi. [24]
l-karnitin
l-karnitin adalah turunan l-lisin dan peran utamanya terletak pada pengangkutan asam lemak
rantai panjang ke dalam mitokondria untuk memasuki siklus β-oksidasi, [25] dan netralisasi
produksi AcylCoA beracun pada mitokondria, [26] yang berkorelasi dengan berbagai proses
patologis, termasuk banyak penyakit SSP seperti penyakit neurodegenerative. Bax adalah protein
prokapoptosis, protein sitoplasma pembentuk pori yang mentransforasi membran mitokondria
terluar, yang mempengaruhi permeabilitasnya dan mendorong pelepasan sitokrom-c dari ruang
intermembran mitokondria ke dalam sitosol, yang kemudian menyebabkan kematian sel. [27]
Kombinasi anestesi [nitrous oxide (75%) dengan isofluran (0,55%)] menghasilkan regulasi
protein Bax yang signifikan dibandingkan dengan kontrol, dan efek ini diblokir oleh pemberian
bersamaan l-carnitine (300 atau 500 mg / kg ) sehingga melindungi sel neuronal.
Xenon
Pretreatment dengan xenon mencegah nitrous oxide dan isoflurane-induced neuroapoptosis (in
vivo dan in vitro) dan penurunan kognitif (in vivo). Xenon pretreatment meningkatkan ekspresi
Bcl-2 dan menurunkan ekspresi sitokrom-c dan protein 53 (P53) sehingga mencegah degenerasi
neuron. [28,]
Lithium
Lithium memulihkan kadar ERK1 / 2 yang terfosforilasi (tapi bukan Akt) dan mencegah cedera
akibat ketamin dan propofol. Namun harus dicatat bahwa aktivasi ERK1 / 2 hanya ditunjukkan
dengan dosis litium yang lebih tinggi (6 mg / kg) yang dipelajari. Meskipun 3 mg / kg
menghambat apoptosis, efeknya vis-à-vis aktivasi ERK1 / 2 tetap harus didefinisikan. [29]
Dexmedetomidine
Dosis dexmedetomidin in vivo secara dependen mencegah cedera akibat isofluran pada
hippocampus, thalamus, dan korteks. Isoflurane memang menyebabkan gangguan memori
jangka panjang. Defisit neurokognitif ini dicegah dengan pemberian dexmedetomidine, yang
juga menghambat ekspresi caspase-3 isoflurane-induced pada kultur irisan hippocampal
organotipik secara in vitro. [30]
Erythropoietin
Erythropoietin juga telah menunjukkan harapan terhadap neurotoksisitas antagonis reseptor
asam N-metil-D-aspartik pada neonatus tikus dan tikus dan pada tikus neonatal yang mengalami
hipoksia-iskemik. [31]
Kesimpulan
Masalah kerusakan neuron yang diinduksi oleh anestesi di otak yang belum berkembang
sempurnah adalah mengumpulkan banyak minat di kalangan ahli anestes. Dengan memperbaiki
pemahaman kita tentang mekanisme dimana anestesi menginduksi kerusakan neuronal di otak
yang belum matang, kita dapat merancang strategi pencegahan yang lebih efektif untuk
menggunakan obat anestesi yang ada untuk keuntungan penuh mereka, tanpa risiko efek samping
neurotoksik.