Perbandingan biovailabilitas tablet pyrexin dan tablet progesic dengan tablet parasetamol [Generik] pada kelinci putih jantan - USD Repository

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  

PERBANDINGAN BIOAVAILABILITAS

TABLET PYREXIN ® DAN TABLET PROGESIC ® DENGAN

  

TABLET PARASETAMOL (GENERIK) PADA KELINCI PUTIH JANTAN

SKRIPSI

  Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Ilmu Farmasi Oleh :

  Clara Jeviana Sri Widyarini NIM : 038114007

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2007

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  

PERBANDINGAN BIOAVAILABILITAS

TABLET PYREXIN ® DAN TABLET PROGESIC ® DENGAN

  

TABLET PARASETAMOL (GENERIK) PADA KELINCI PUTIH JANTAN

SKRIPSI

  Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Ilmu Farmasi Oleh :

  Clara Jeviana Sri Widyarini NIM : 038114007

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2007

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  Jika kita tidak dibimbing oleh Roh Allah, kita bekerja hanya demi kesia-siaan belaka, tanpa makna, terasa hambar apapun yang kita kerjakan…

  (St. Yohanes Maria Vianney) Karya ini kupersembahkan untuk : My Jesus Christ.....

  Terima kasih Tuhan atas penyertaan-Mu, Kau selalu menguatkanku saat ku lemah, Kau selalu mencukupkan kebutuhanku saat ku kekurangan, Kau selalu mengangkatku saat kujatuh....

  Papa & Mama tercinta Kakakku tersayang Almamaterku…. Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma

  Yogyakarta Untuk segala sesuatu ada masanya, Untuk apapun di bawah langit ada waktunya .................................................. .........................

  .

  I I a a m m e e m m b b u u a a t t s s e e g g a a l l

a

a

s

s

e e s s u u a a t t u u i i n n d d a a h h p p a a d d a a w w a a k k t t u u n n y y a a . . (Pengkhotbah 3)

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  

PRAKATA

  Puji syukur dan terima kasih kepada Tuhan Yang Maha Kasih atas berkat yang selalu diberikan sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini. Skripsi ini dimaksudkan sebagai salah satu syarat memperoleh gelar sarjana farmasi dari Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

  Selama proses pembuatan dan penyelesaian skripsi ini, penulis telah banyak mendapatkan bantuan baik materi maupun dorongan dari berbagai pihak. Oleh sebab itu, pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada :

  1. Papa dan Mama yang senantiasa mendoakan dan memberikan dorongan kepada penulis.

  2. Ibu Rita Suhadi, M. Si., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

  3. Bapak Drs. Mulyono, Apt., selaku dosen pembimbing I dan penguji yang telah banyak membantu, mengarahkan dan memberi motivasi kepada penulis sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini.

  4. Ibu Christine Patramurti, M. Si., Apt., selaku penguji yang memberikan saran dan masukan kepada penulis.

  5. Ibu C. M. Ratna Rini Nastiti, S. Si., Apt., selaku penguji yang memberikan saran dan masukan kepada penulis.

  6. Bapak Yosef Wijoyo, M.Si., Apt., yang telah memberikan saran-saran yang positif dan membangun kepada penulis.

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  7. Para laboran : Mas Heru, Mas Parjiman, Mas Kayat (Laboratorium Farmakokinetika-Biofarmasetika), Pak Musrimin (Laboratorium Formulasi dan Teknologi Sediaan Padat), Mas Wagiran (Laboratorium Farmakognosi Fitokimia), Pak Mukmin (Laboratorium Kimia Analisis Instrumental) yang telah banyak mendampingi dan membantu kelancaran selama penulis melakukan penelitian.

8. Mas Robert di Jakarta atas bantuannya memberikan bahan penelitian.

  9. Kakakku Ardiatmoko yang selalu memberi motivasi agar penulis tidak patah semangat dan atas pinjaman laptopnya.

  10. Untuk Vincilia “Yeyen” Indriyani atas segala kerja sama, pengetahuan, dan pemikiran selama menempuh pendidikan dan menyelesaikan skripsi ini serta kebersamaan perjuangan menyelesaikan PKM.

  11. Kepada teman-teman Farmasi 2003 USD yang telah berjuang bersama, terutama kepada Arnie, Marga, Vita, Mita, Nanda, Raya, Eta, Ria, Galuh, Tina, Adi, dan Andhika “Ble-q”.

  12. Untuk Surya, Angga, Galih, Fanny dan Essy atas kebersamaan kita selama melaksanakan penelitian di laboratorium.

  13. Untuk Alfons, Dewi, Erlisa, Teddy, dan teman-teman KKN (Abit, Mas Bayu, Titin, Jane, Ratna, Iis, Vicky, “Nyak” Alfonsa, dan Nani).

  14. Dan untuk kawan-kawanku, Acay, Dhamet, Indra, Eci, Rinto, Punto, Poke, Beny, Bowo, Angga “Too-cool” serta semua teman dari SMU Pangudi Luhur Van Lith Muntilan gen. X, terima kasih untuk dukungan dan dorongannya.

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  Kepada seluruh pihak yang telah membantu dan tidak dapat disebutkan satu per satu, penulis dengan tulus mengucapkan terima kasih. Penulis sangat menyadari bahwa skripsi ini belum sempurna, maka kritikan dan saran atas skripsi ini merupakan sesuatu yang berharga bagi penulis dan bagi perkembangan pengetahuan di bidang farmasi. Terima kasih.

  Penulis

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  INTISARI

  Obat yang beredar di pasaran dapat dibagi menjadi obat generik dan obat merk dagang. Kedua jenis obat tersebut harus terjamin keamanan dan khasiatnya. Dalam penelitian ini, dilakukan perbandingan antara obat merk dagang dan obat generik dengan pendekatan farmakokinetika. Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan bioavailabilitas obat merk dagang dan obat generik pada kelinci putih jantan.

  Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental murni dengan rancangan eksperimental silang. Sampel yang digunakan adalah tablet parasetamol (generik),

  ® ®

  tablet Pyrexin , dan tablet Progesic yang diberikan kepada kelinci putih jantan dengan desain cross over. Metode yang digunakan untuk menetapkan kadar parasetamol adalah metode Chafetz et al. (1971) yang telah dimodifikasi.

  Hasil yang diperoleh diolah menjadi parameter bioavailabilitas menggunakan program STRIPE (Johnston and Woolard, 1983, yang telah dimodifikasi oleh Jung), kemudian dianalisis statistik dengan metode ANOVA taraf kepercayaan 90%. Hasil penelitian ini adalah nilai AUC (0-inf) (

  μg.menit/ml) tablet

  ®

  parasetamol generik : 21029,077 3336,122; tablet Pyrexin : 16666,110

  ®

• ®

  1456,821; dan tablet Progesic : 33823,687 5640,811. Nilai C max ( μg/ml) tablet

  parasetamol generik : 179,743 21,631; tablet Pyrexin : 116,717 10,018; dan + +

  ®

• max (menit) tablet parasetamol generik : ® ®

  tablet Progesic : 236,037 15,762. Nilai t

  24,733 1,943; tablet Pyrexin : 46,433 3,353; dan tablet Progesic : 33,600 3,637. Jadi dapat disimpulkan bahwa bioavailabilitas tablet parasetamol (generik),

  ® ® tablet Pyrexin , dan tablet Progesic tidak sama.

  Kata kunci : bioavailabilitas, parasetamol, farmakokinetika

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  

ABSTRACT

  The medicine could be classified as generic and brand-name medicine. The safety and efficacy of those tablets should be guaranteed. In this research, brand- name and generic medicine were compared by pharmacokinetics approach. The purpose of this research was comparing bioavailability of brand-name tablets to generic tablet on male-white rabbits.

  This research was pure cross experimental research. The samples used in

  ® ® this research were generic paracetamol tablet, Pyrexin tablet and Progesic tablet .

  Those tablets were given to male-white rabbits. This research used cross over design and Chafetz et al. (1971) method to determine concentration of drug in the blood.

  The result was converted to bioavailability values by STRIPE (Johnston

  

and Woolard, 1983, modified by Jung) program, then the bioavailability values were

  analyzed by ANOVA method with 90% confidence intervals. The result showed that AUC (

  3336,122; +

  (0-inf)

  μg.minute/ml) of generic paracetamol tablet : 21029,077

  ® ®

  Pyrexin tablet : 16666,110 1456,821; and Progesic tablet : 33823,687 5640,811. + +

  ®

• max (

  C

  21,631; Pyrexin tablet : μg/ml) of generic paracetamol tablet : 179,743

  ®

  116,717 10,018; and Progesic tablet : 236,037 15,762. t

  max (minute) of generic ® ®

  paracetamol tablet : 24,733 1,943; Pyrexin tablet : 46,433 3,353; and Progesic tablet : 33,600 3,637. So, it can be concluded that the bioavailability of generic +

  ® ® paracetamol tablet, Pyrexin tablet, and Progesic tablet was different.

  Key words : bioavailability, paracetamol, pharmacokinetics

  PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

DAFTAR ISI

  HALAMAN JUDUL ........................................................................................ ii HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ............................................... iii HALAMAN PENGESAHAN .......................................................................... iv HALAMAN PERSEMBAHAN ....................................................................... v PRAKATA ........................................................................................................ vi PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ........................................................... ix

  INTISARI ......................................................................................................... x

  ABSTRACT ........................................................................................................ xi

  DAFTAR ISI ..................................................................................................... xii DAFTAR TABEL ............................................................................................. xvi DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ xviii DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... xx

  BAB I PENGANTAR A. Latar Belakang ............................................................................................ 1 1. Permasalahan ........................................................................................ 2 2. Keaslian Penelitian.................................................................................. 2

  3. Manfaat ................................................................................................. 3

  B. Tujuan ......................................................................................................... 3 1.

  Tujuan Umum ....................................................................................... 3

  2. Tujuan Khusus ...................................................................................... 3

  BAB II PENELAAHAN PUSTAKA A. Bioavailabilitas dan Bioekivalensi .............................................................. 4

  1. Definisi .................................................................................................. 4 2.

  Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Bioavailabilitas ............................ 8 3. Bioavailabilitas dan Disolusi In Vitro ................................................... 18

  4. Obat ....................................................................................................... 19

  B. Parasetamol ................................................................................................. 19

  C. Farmakokinetika ......................................................................................... 23 1.

  2. Metode Penetapan Kadar Parasetamol secara Kolorimetri ................... 39 H. Desain Cross Over ...................................................................................... 42 I. Keterangan Empiris .................................................................................... 42

  3. Pembuatan Larutan Parasetamol ........................................................... 50

  2. Pembuatan Larutan ............................................................................... 49

  Uji Pendahuluan Tablet ......................................................................... 46

  Tata Cara Penelitian .................................................................................... 46 1.

  D. Alat Penelitian ............................................................................................. 46 E.

  C. Bahan Penelitian ......................................................................................... 45

  Definisi Operasional ............................................................................. 45

  1. Variabel Penelitian ................................................................................ 43 2.

  BAB III METODOLOGI PENELITIAN A. Jenis dan Rancangan Penelitian .................................................................. 43 B. Variabel dan Definisi Operasional .............................................................. 43

  1. Definisi .................................................................................................. 38

  Definisi .................................................................................................. 23

  2. Denaturasi Protein Plasma .................................................................... 37 G. Kolorimetri .................................................................................................. 38

  1. Plasma Darah ........................................................................................ 36

  2. Parameter Farmakokinetika .................................................................. 32 F. Darah ........................................................................................................... 36

  1. Model Kompartemen ............................................................................ 31

  Ekskresi ................................................................................................. 30 E. Dasar-Dasar Perhitungan Farmakokinetika ................................................ 31

  3. Biotransformasi ..................................................................................... 29 4.

  Absorpsi ................................................................................................ 27 2. Distribusi ............................................................................................... 29

  D. Nasib Obat di Dalam Tubuh ....................................................................... 27 1.

  2. Strategi Penelitian Farmakokinetika ..................................................... 25

  PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  4. Cara Perolehan Plasma Darah ............................................................... 50 5.

  Optimasi Metode ................................................................................... 51

  6. Orientasi Dosis dan Waktu Pengambilan Sampel Darah ...................... 53

  7. Perlakuan Hewan Uji ............................................................................ 54 F. Analisis Hasil .............................................................................................. 56 1.

  Kesahihan Metode ................................................................................ 56

  2. Perhitungan Parameter Bioavailabilitas ................................................. 57 3.

  Cara Penafsiran dan Penyimpulan Hasil Penelitian .............................. 57

  BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN A. Uji Pendahuluan Tablet ............................................................................... 58 1. Uji Keseragaman Bobot ........................................................................ 59

  2. Uji Kekerasan ........................................................................................ 60

  3. Uji Kerapuhan ....................................................................................... 61 4.

  Uji Waktu Hancur ................................................................................. 62

  5. Uji Disolusi ........................................................................................... 63

  B. Cara Perolehan Plasma Darah ..................................................................... 67 C.

  Optimasi Metode ......................................................................................... 68 1.

  Penentuan Operating Time (OT) ......................................................... 72

  2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum ......................................... 74

  3. Pembuatan Kurva Baku ........................................................................ 75 4.

  Penentuan Nilai Perolehan Kembali, Kesalahan Sistematik, dan Kesalahan Acak .................................................................................... 76

  D. Orientasi Dosis dan Waktu Pengambilan Sampel Darah ........................... 78 E.

  Perbandingan Bioavailabilitas .................................................................... 79

  1. Kadar Parasetamol dalam Plasma ......................................................... 79

  2. AUC (0-inf) ............................................................................................... 83

  3. C ....................................................................................................... 84

  max

  4. t max ......................................................................................................... 86

  5. Kriteria Bioekivalen .............................................................................. 87

  PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  BAB V KESIMPULAN DAN SARAN A. Kesimpulan ................................................................................................. 93 B. Saran ........................................................................................................... 94 DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 95 LAMPIRAN ...................................................................................................... 100 BIOGRAFI PENULIS ...................................................................................... 133

  DAFTAR TABEL

  Tabel I Konsep Desain Cross Over ................................................. 54 Tabel II Parameter-Parameter Farmakokinetika ............................... 57 Tabel III Hasil Uji Keseragaman Bobot Tablet ................................. 59 Tabel IV Hasil Uji Kekerasan Tablet ................................................. 61 Tabel V Hasil Uji Kerapuhan Tablet ................................................ 61 Tabel VI Hasil Uji Waktu Hancur Tablet .......................................... 62 Tabel VII Data Persamaan Kurva Baku Disolusi ............................... 64 Tabel VIII Data Disolusi Tablet ........................................................... 65 Tabel IX Kemiripan Profil Disolusi ................................................... 66 Tabel X Data Persamaan Kurva Baku .............................................. 76 Tabel XI Nilai Perolehan Kembali, Kesalahan Sistematik, dan Kesalahan Acak ...................................................................

  77 Tabel XII Kadar Parasetamol dalam Plasma Setelah Pemberian Produk Obat .....................................................................................

  80 Tabel XIII ln Kadar Parasetamol dalam Plasma Setelah Pemberian Produk Obat ........................................................................ 80

  Tabel XIV Nilai Parameter Bioavailabilitas .......................................... 82 Tabel XV Uji Post-Hoc Nilai AUC (0-inf) .....................................................

  83 Tabel XVI Uji Post-Hoc Nilai C (max) ...........................................................

  85 Tabel XVII Uji Post-Hoc Nilai t (max) .............................................................

  86 Tabel XVIII Perbandingan Parameter Bioavailabilitas ........................... 88 Tabel XIX Hasil Penimbangan Tablet .................................................. 100 Tablet XX Seri Kadar Larutan Intermediet Parasetamol dalam

  Pembuatan Kurva Baku Uji Disolusi .................................. 101 Tabel XXI Hasil Perhitungan Disolusi Tablet Parasetamol Generik .... 102 Tabel XXII Hasil Perhitungan Disolusi Tablet Parasetamol Pyrexin

  ®

  .. 102 Tabel XXIII Hasil Perhitungan Disolusi Tablet Parasetamol Progesic

  ®

  . 102 Tabel XXIV Perhitungan Persentase Kumulatif Obat Terlarut ............... 105 Tabel XXV Konversi Perhitungan Dosis antar Jenis Hewan ................. 107

  PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  Tabel XXVI Seri Kadar Larutan Intermediet Parasetamol dalam Pembuatan Kurva Baku ...................................................... 110

  ®

  Penentuan Bioekivalensi ..................................................... 126

  3 ......... 122 Tabel XXXVIII Harga Rata-Rata Parameter Farmakokinetika ..................... 125 Tabel XXXIX Perhitungan Rata-Rata Parameter Bioavailabilitas untuk

  ®

  2 ......... 121 Tabel XXXVII Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Progesic

  ®

  1 ......... 120 Tabel XXXVI Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Progesic

  3 .......... 119 Tabel XXXV Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Progesic

  Tabel XXVII Seri Kadar Larutan Intermediet Parasetamol dalam Plasma 110 Tabel XXVIII Konsentrasi Larutan Parasetamol untuk Penentuan Nilai

  ®

  2 .......... 118 Tabel XXXIV Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Pyrexin

  ®

  1 .......... 117 Tabel XXXIII Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Pyrexin

  ®

  Perolehan Kembali, Kesalahan Sistematik, dan Kesalahan Acak .................................................................................... 112 Tabel XXIX Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Generik 1 ............ 114 Tabel XXX Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Generik 2 ............ 115 Tabel XXXI Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Generik 3 ............ 116 Tabel XXXII Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Pyrexin

  PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI DAFTAR GAMBAR

  Gambar 1 Proses Laju Bioavailabilitas Obat .............................................. 7 Gambar 2 Struktur Parasetamol ................................................................. 20 Gambar 3. Metabolisme Parasetamol ......................................................... 22 Gambar 4 Proses Obat dalam Tubuh untuk Menimbulkan Efek ............... 24 Gambar 5 Proses Farmakokinetika Obat di dalam Tubuh ......................... 27 Gambar 6 Reaksi Parasetamol dengan Asam Nitrat .................................. 39 Gambar 7 Reaksi Hidrolisis Parasetamol menjadi p-aminofenol .............. 40 Gambar 8 Reaksi Pembentukan Warna pada Metode Chafetz et al. (1971) 41 Gambar 9 Kurva Hubungan antara Kadar Parasetamol dengan Serapan pada Uji Disolusi ....................................................................... 65 Gambar 10 Profil Disolusi ........................................................................... 66 Gambar 11 Reaksi antara Asam Klorida dengan Natrium Nitrit Membentuk

  Ion Nitrosonium ........................................................................ 69 Gambar 12 Reaksi antara Parasetamol dengan Ion Nitrosonium Membentuk

  2-nitro-4-asetamidofenol Beserta Gugus Kromofor dan Auksokromnya ..........................................................................

  69 Gambar 13 Mekanisme Reaksi antara Parasetamol dengan Ion Nitrosonium 70 Gambar 14 Reaksi antara Asam Nitrit dengan Asam Sulfamat ................... 71 Gambar 15 Reaksi Penetralan Asam dan Pembentukan Ion Fenolat dalam

  Suasana Basa ............................................................................. 71 Gambar 16 Mekanisme Reaksi antara 2-nitro-4-asetamidofenol dengan

  Natrium Hidroksida .................................................................. 72 Gambar 17 Pengukuran Operating Time (OT) Larutan Parasetamol dalam

  Plasma Kadar 100 μg/ml ........................................................... 73

  Gambar 18 Pengukuran Operating Time (OT) Larutan Parasetamol dalam Plasma Kadar 400

  μg/ml ........................................................... 73 Gambar 19 Pengukuran Panjang Gelombang Maksimum Larutan

  Parasetamol dalam Plasma Kadar 100 μg/ml ........................... 74

  PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  Gambar 20 Pengukuran Panjang Gelombang Maksimum Larutan Parasetamol dalam Plasma Kadar 400

  μg/ml ........................... 75 Gambar 21 Kurva Hubungan antara Kadar Parasetamol dengan Serapan .. 76 Gambar 22 Kurva Kadar Parasetamol dalam Plasma (Cp) terhadap Waktu

  (t) ............................................................................................... 81 Gambar 23 Kurva ln Kadar Parasetamol dalam Plasma (ln Cp) terhadap

  Waktu (t) ................................................................................... 81 Gambar 24 Profil Disolusi Tablet Paraseamol (Generik) (A), Tablet

  ® ®

  Pyrexin (B), dan Tablet Progesic (C) .................................... 104 Gambar 25 Kurva Kadar Parasetamol dalam Plasma (Cp) vs. Waktu (t)

  ®

  pada Tablet Parasetamol Generik (A), Tablet Pyrexin (B), dan

  ®

  Tablet Progesic (C) ................................................................. 123 Gambar 26 Kurva ln Kadar Parasetamol dalam Plasma (ln Cp) vs. Waktu

  ®

  (t) pada Tablet Parasetamol Generik (A), Tablet Pyrexin (B),

  ®

  dan Tablet Progesic (C) .......................................................... 124

  PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI DAFTAR LAMPIRAN

  Lampiran 1 Hasil Penimbangan Tablet untuk Uji Keseragaman Bobot ...... 100 Lampiran 2 Data Kurva Baku Disolusi Tablet ............................................. 101 Lampiran 3 Hasil Uji Disolusi Tablet .......................................................... 102 Lampiran 4 Contoh Cara Perhitungan Data Disolusi Tablet ........................ 103 Lampiran 5 Grafik Uji Disolusi Tablet ........................................................ 104 Lampiran 6 Contoh Cara Perhitungan Faktor Kemiripan Profil Disolusi .... 105 Lampiran 7 Contoh Perhitungan Pembuatan Larutan Obat ......................... 106 Lampiran 8 Tabel Konversi Perhitungan Dosis Antar Jenis Hewan dan

  Perhitungan Dosis Awal untuk Orientasi Dosis ........................ 107 Lampiran 9 Operating Time Larutan Parasetamol dalam Plasma dengan Kadar 100

  μg/ml (A) dan 400 μg/ml (B) .................................. 108 Lampiran 10 Panjang Gelombang Maksimum Larutan Parasetamol dalam

  Plasma dengan Kadar 100 μg/ml (A) dan 400 μg/ml (B) ......... 109

  Lampiran 11 Data Kurva Baku Parasetamol .................................................. 110 Lampiran 12 Kurva Baku ............................................................................... 111 Lampiran 13 Pembuatan Larutan untuk Penentuan Nilai Perolehan

  Kembali, Kesalahan Sistematik, dan Kesalahan Acak ............. 112 Lampiran 14 Sertifikat Analisis Parasetamol ................................................. 113 Lampiran 15 Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Generik ..................... 114

  ®

  Lampiran 16 Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Pyrexin ................... 117

  ®

  Lampiran 17 Hasil Pengolahan STRIPE untuk Tablet Progesic .................. 120 Lampiran 18 Kurva Kadar Parasetamol dalam Plasma (Cp) vs. Waktu (t) .... 123 Lampiran 19 Kurva ln Kadar Parasetamol dalam Plasma (ln Cp) vs. Waktu (t) 124 Lampiran 20 Harga Rata-Rata Parameter Farmakokinetika ........................... 125 Lampiran 21 Perhitungan Rata-Rata Parameter Bioavailabilitas untuk Penentuan Bioekivalensi ........................................................... 126 Lampiran 22 Analisis Statistik (SPSS 14.0) ................................................... 127

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

BAB I PENGANTAR A. Latar Belakang Obat yang beredar di pasaran dapat dibedakan menjadi dua macam, yaitu

  obat generik dan obat bermerk dagang. Obat generik merupakan obat jadi yang dipasarkan dengan nama umum (nama generik) bahan aktifnya sedangkan obat bermerk dagang merupakan obat jadi yang dipasarkan dengan nama dagang yang dipakai oleh masing-masing produsen (Anonim, 2000).

  Setiap produsen pasti melakukan promosi untuk masing-masing produknya sehingga harga obat bermerk dagang umumnya lebih mahal daripada obat generik (Anonim, 2000). Fenomena yang sering terjadi adalah dokter jarang meresepkan obat generik yang harganya lebih murah, sedangkan pasien cenderung untuk memilih obat bermerk dagang dengan anggapan bahwa harga yang lebih mahal akan memberikan efek terapeutik yang lebih baik.

  Semua obat, baik obat generik maupun obat bermerk dagang, harus terjamin keamanan dan khasiatnya. Hal tersebut dapat diuji secara farmakokinetika dan farmakodinamika. Pendekatan farmakokinetika membicarakan tentang nasib obat tersebut di dalam tubuh, meliputi proses absorpsi, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi sedangkan pendekatan farmakodinamika membicarakan tentang efek yang ditimbulkan obat tersebut di dalam tubuh. Selama ini, kebanyakan pasien dan tenaga kesehatan memandang obat hanya dari sisi farmakodinamika tanpa mengetahui sisi farmakokinetikanya. Padahal farmakokinetika suatu obat juga penting untuk

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  diketahui sebab proses farmakokinetika berpengaruh terhadap keseluruhan aksi obat, termasuk efek terapeutik yang dihasilkan.

  Dalam penelitian ini, dilakukan perbandingan antara obat bermerk dagang terhadap obat generik secara farmakokinetika, yaitu dengan membandingkan parameter-parameter bioavailabilitas obat bermerk dagang terhadap obat generik pada kelinci putih jantan. Sampel yang digunakan adalah beberapa tablet yang mengandung parasetamol sebagai zat aktif tunggal, yaitu tablet parasetamol

  ® ®

  (generik), tablet Pyrexin , dan tablet Progesic . Penulis memilih parasetamol sebab parasetamol banyak digunakan dalam obat bebas dan obat bebas terbatas sebagai analgesik-antipiretik yang dapat diperoleh dengan mudah oleh pasien.

  1. Permasalahan

  Masalah yang diangkat dari latar belakang tersebut adalah apakah tablet

  ® ®

  parasetamol (generik), tablet Pyrexin , dan tablet Progesic memiliki bioavailabilitas yang sama ?

  2. Keaslian penelitian

  Sejauh yang penulis ketahui, masalah tersebut belum pernah diteliti dalam penelitian di lingkungan Universitas Sanata Dharma Yogyakarta dan Universitas Gajah Mada Yogyakarta.

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

3. Manfaat

  Manfaat teoritis. Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi

  ®

  tentang bioavailabilitas tablet parasetamol (generik), tablet Pyrexin , dan tablet

  ® Progesic pada kelinci putih jantan.

B. Tujuan

  Tujuan dari penelitian ini adalah :

  1. Tujuan umum

  Untuk mengetahui bioavailabilitas tablet parasetamol (generik), tablet

  ® ® Pyrexin , dan tablet Progesic pada kelinci putih jantan.

  2. Tujuan khusus

  Untuk mengetahui ada tidaknya perbedaan bioavailabilitas antara tablet

  ® ®

  parasetamol (generik), tablet Pyrexin , dan tablet Progesic pada kelinci putih jantan.

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA

  ®

  Berkaitan dengan penelitian Perbandingan Bioavailabilitas Tablet Pyrexin

  ®

  dan Tablet Progesic dengan Tablet Parasetamol (Generik) pada Kelinci Putih Jantan, maka dalam bab ini ditelaah tentang Bioavailabilitas dan Bioekivalensi, Parasetamol, Farmakokinetika, Nasib Obat di Dalam Tubuh, Dasar-Dasar Perhitungan Farmakokinetika, Darah, Kolorimetri, dan Desain Cross Over.

A. Bioavailabilitas dan Bioekivalensi

1. Definisi

  Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) merupakan persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian produk obat tersebut. Bioavailabilitas dapat diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin (Anonim, 2004b).

  Terdapat dua macam bioavailabilitas, yaitu bioavailabilitas absolut dan bioavailabilitas relatif. Bioavailabilitas absolut merupakan perbandingan bioavailabilitas obat yang diberikan secara ekstravaskular terhadap bioavailabilitas obat yang diberikan secara intravaskular, sedangkan bioavailabilitas relatif merupakan perbandingan bioavailabilitas produk obat terhadap pembanding (selain intravaskular) (Anonim, 2004b).

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  Istilah ekivalensi atau kesetaraan digunakan dalam perbandingan suatu produk obat dengan produk obat lainnya. Ada beberapa istilah ekivalensi menurut Malinowski (2000).

  a. Ekivalensi kimia.

  Jika dua atau lebih bentuk sediaan mengandung obat seperti yang tertera pada etiket.

  b. Ekivalensi klinik.

  Jika obat yang sama dalam dua atau lebih bentuk sediaan memberikan efek in

  vivo yang identik, yang dapat dilihat dari respon farmakologi atau kontrol terhadap gejala atau penyakit.

  c.

  Ekivalensi terapeutik.

  Ekivalensi terapeutik berarti bahwa dua merk obat diharapkan menghasilkan efek klinik yang sama.

  d. Bioekivalensi.

  Jika obat dalam dua atau lebih bentuk sediaan yang sejenis mencapai sirkulasi sistemik dengan jumlah dan kecepatan yang relatif sama.

  e. Ekivalensi farmasetik.

  Jika dua produk obat mengandung zat aktif yang sama dalam bentuk sediaan dan kekuatan yang sama.

  Bioekivalensi merupakan perbandingan bioavailabilitas dari dua atau lebih produk obat. Dua produk atau formulasi yang mengandung zat aktif sama dikatakan bioekivalen jika kecepatan dan jumlah yang diabsorpsi sama (Chereson, 1999).

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  Menurut Pedoman Uji Bioekivalensi Badan POM RI, dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, baik dalam hal efikasi maupun keamanan. Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmasetik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah dan bentuk sediaan yang sama. Dua produk obat merupakan alternatif farmasetik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb.) atau bentuk sediaan atau kekuatan.

  Studi bioavailabilitas digunakan untuk menunjukkan efek sifat fisika kimia komponen obat dan bentuk sediaan terhadap farmakokinetika obat. Studi bioekivalensi digunakan untuk membandingkan bioavailabilitas obat dengan zat aktif yang sama dari berbagai produk obat. Apabila produk obat tersebut bioekivalen maka efikasi dan profil keamanan produk-produk obat tersebut dapat dianggap sama dan dapat digantikan satu dengan yang lain (Shargel, Wu-Pong, and Yu, 2005).

  Respon farmakologis pada umumnya terkait dengan konsentrasi obat pada reseptor sehingga ketersediaan obat dari bentuk sediaan merupakan faktor yang penting dalam menentukan efikasi obat. Konsentrasi obat pada tempat aksi biasanya tidak dapat diukur secara langsung sehingga kebanyakan studi bioavailabilitas melibatkan pengukuran konsentrasi obat di dalam darah atau urin. Hal ini berdasarkan pada suatu anggapan bahwa obat pada tempat aksi berada dalam kesetimbangan dinamis dengan obat di dalam darah (Chereson, 1999).

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  Obat dalam bentuk sediaan padat yang ditujukan untuk penggunaan sistemik umumnya mengalami absorpsi melalui suatu rangkaian proses, yaitu disintegrasi produk obat yang diikuti pelepasan obat, pelarutan obat dalam media aqueous, dan absorpsi melewati membran sel menuju sirkulasi sistemik (Shargel et al., 2005).

  Di dalam proses tersebut, kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi ditentukan oleh tahap yang paling lambat. Tahap yang paling lambat di dalam rangkaian proses kinetik disebut tahap penentu kecepatan (rate limiting step).

  Bentuk sediaan disintegrasi deagregasi Granul Partikel kecil padat

  

Disolusi obat

Disolusi obat Disolusi obat

Larutan obat

  Absorpsi

Obat dalam darah

  

Gambar 1. Proses laju bioavailabilitas obat (Malinowski, 2000)

  Untuk obat-obat yang mempunyai kelarutan kecil dalam air, laju pelarutan biasanya merupakan tahap yang paling lambat sehingga menjadi penentu kecepatan terhadap bioavailabilitas obat (Shargel et al., 2005).

  Studi bioavailabilitas dilakukan terhadap bahan obat aktif yang telah disetujui maupun obat dengan efek terapeutik yang belum disetujui oleh Food and (FDA) untuk dipasarkan. Dalam menyetujui suatu produk obat

  Drug Administration

  untuk dipasarkan, FDA harus memastikan bahwa produk obat tersebut aman dan efektif sesuai label indikasi penggunaan. Selain itu, produk obat juga harus memenuhi seluruh standar yang digunakan dalam identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian (Shargel et al., 2005).

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  Untuk meyakinkan bahwa standar-standar tersebut telah dipenuhi, FDA menghendaki studi bioavailabilitas/farmakokinetika dan bila perlu persyaratan bioekivalensi untuk semua produk (Shargel et al., 2005). Akibat perkembangan studi bioavailabilitas dan bioekivalensi, maka diperlukan suatu kepastian bahwa produk generik bioekivalen terhadap produk dagang sehingga produk generik tidak perlu diragukan lagi jika diresepkan oleh dokter (Chereson, 1999).

2. Faktor-faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas

  Bioavailabilitas sangat dipengaruhi oleh proses absorpsi. Obat-obat yang diberikan secara oral harus diabsorpsi terlebih dahulu sebelum memberikan efek terapeutik. Faktor-faktor yang mempengaruhi proses absorpsi adalah sebagai berikut.

  a. Rute dan cara pemberian.

  Obat yang diberikan secara oral, subkutan, intramuskular, intradermal, hipodermal atau intraperitoneal memerlukan proses absorpsi. Beberapa obat yang diberikan secara oral akan termetabolisme pada saluran pencernaan dalam jumlah yang besar sehingga hanya sedikit obat yang dapat mencapai sirkulasi sistemik. Kebanyakan obat yang diberikan secara oral juga mengalami first- pass

effect sehingga tidak semua obat yang diberikan akan diabsorpsi (Wagner, 1975).

  b. Dosis dan aturan dosis.

  Dosis yang diberikan harus diperhatikan agar konsentrasi obat dalam darah dapat berada dalam jendela terapi (Wagner, 1975).

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  c.

  Efek bentuk sediaan.

  Bentuk sediaan obat dapat mempengaruhi laju dan jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik.

  1) Sifat fisika kimia obat.

  a) Faktor yang mempengaruhi kelarutan.

  Laju pelarutan obat dijelaskan dengan persamaan Noyes-Whitney (Proudfoot, 1990) :

  dm D A

• (C

  C) (1) = s dt h

  Keterangan : dm

  = laju disolusi partikel obat dt

  D = koefisien difusi A = luas permukaan efektif h = tebal lapisan difusi C s = kelarutan jenuh obat pada lapisan difusi

C = konsentrasi obat pada cairan gastrointestinal

Faktor-faktor yang mempengaruhi kelarutan adalah sebagai berikut.

  (1) Bentuk kristal, amorf, polimorfi, solvate.

  Polimorfi. Banyak obat memiliki lebih dari satu bentuk kristal. Hal ini disebut dengan istilah polimorfi, sedangkan masing-masing bentuk kristal disebut dengan istilah polimorf. Bentuk polimorf metastabil memiliki kelarutan dalam air paling besar (Proudfoot, 1990).

  Amorf bentuk amorf biasanya lebih larut dan laju disolusinya lebih cepat daripada bentuk kristal (Proudfoot, 1990).

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  Solvate

solvate adalah bentuk kristal yang terbentuk ketika obat berikatan

  dengan molekul pelarut (solvent). Jika pelarutnya air, maka bentuk

  

solvate dinamakan hidrat. Biasanya semakin besar solvation pada

  kristal, maka kelarutan dan laju disolusinya akan menurun (Proudfoot, 1990).

  (2) Asam bebas, basa bebas, atau bentuk garam.

  Bentuk asam bebas, basa bebas dan bentuk garam dapat mempengaruhi kelarutan obat. Sebagai contoh : garam logam alkali dari asam organik lemah (misal : natrium atau kalium warfarin) akan terdisolusi lebih cepat daripada bentuk asam lemahnya. Serupa dengan itu, garam asam mineral dari basa lemah (misal : amina atau sulfat) akan terdisolusi dengan lebih cepat daripada basa lemahnya (Wagner, 1975). (3) Nilai pKa.

  Pengaruh nilai pKa dalam kelarutan obat dapat dijelaskan dalam persamaan Krebs & Speakman :

  (pH-pKa)

  untuk asam monobasa : S = S (1+10 ) (2)

  pH (pKa-pH)

  untuk basa monoasam : S pH = S (1+10 ) (3)

  Keterangan : S pH = kelarutan pada pH tertentu S = kelarutan intrinsik (kelarutan bentuk tak terion) yang berarti kelarutan asam pada pH mendekati 0 atau kelarutan basa pada pH mendekati 14

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

  (4) Kompleksasi, solid solution, eutectics.

  Laju dan jumlah obat yang diabsorpsi tergantung pada konsentrasi efektif obat. Kompleksasi dapat mempengaruhi konsentrasi efektif obat pada cairan gastrointestinal. Contoh kompleksasi yang terjadi adalah antara mucin dengan obat-obat tertentu (misal streptomisin) yang membentuk kompleks yang tidak dapat diabsorpsi (Proudfoot, 1990).

  (5) Surfaktan.

  Surfaktan memiliki efek yang bervariasi pada laju disolusi dan absorpsi. Biasanya surfaktan menurunkan tegangan permukaan sehingga laju disolusi akan meningkat. Namun jika konsentrasi surfaktan sudah di atas critical micelle concentrations, maka surfaktan akan membentuk micelle dengan obat sehingga laju absorpsi obat akan menurun sebab obat yang dapat diabsorpsi hanya obat dalam bentuk bebas (Wagner, 1975).

  b) Faktor yang mempengaruhi transport obat.

  (1) Nilai pKa dan pH.