PENINGKATAN KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI QUERCETIN DENGAN PEMBENTUKAN SISTEM DISPERSI PADAT QUERCETIN-PEG 8000

  

SKRIPSI

PENINGKATAN KELARUTAN DAN LAJU

DISOLUSI QUERCETIN DENGAN PEMBENTUKAN

SISTEM DISPERSI PADAT QUERCETIN-PEG 8000

  

FEBRIANTI SETIAWARDANI

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASETIKA

SURABAYA

2015

  

SKRIPSI

PENINGKATAN KELARUTAN DAN LAJU

DISOLUSI QUERCETIN DENGAN PEMBENTUKAN

SISTEM DISPERSI PADAT QUERCETIN-PEG 8000

  

FEBRIANTI SETIAWARDANI

051111066

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASETIKA

SURABAYA

  

2015

  Lembar Pengesahan PENINGKATAN KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI QUERCETIN DENGAN PEMBENTUKAN DISPERSI PADAT QUERCETIN – PEG 8000 SKRIPSI Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi Pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2015 Oleh : FEBRIANTI SETIAWARDANI NIM : 051111066 Disetujui Oleh :

Pembimbing Utama Pembimbing Serta

Dr. Dwi Setyawan, S.Si., M.Si., Apt. Dr. Retno Sari, M.Sc., Apt.

NIP. 197111301997031003 NIP. 196308101989032001

  

LEMBAR PERSETUJUAN

PUBLIKASI KARYA ILMIAH

  Sebagai mahasiswa Universitas Airlangga yang bertanda tangan dibawah ini, saya: Nama : Febrianti Setiawardani NIM : 051111066

  Demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya menyetujui skripsi/karya ilmiah saya, dengan judul:

  “PENINGKATAN

KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI QUERCETIN DENGAN

PEMBENTUKAN SISTEM DISPERSI PADAT QUERCETIN –

PEG 8000” untuk dipublikasikan atau ditampilkan di internet, digital

library Perpustakaan Universitas Airlangga atau media lain untuk

  kepentingan akademik sebatas sesuai dengan Undang-Undang Hak Cipta. Demikian pernyataan persetujuan publikasi skripsi/karya ilmiah saya buat dengan sebenar-benarnya.

  Surabaya, September 2015 Febrianti Setiawardani

  051111066

LEMBAR PERNYATAAN

  Dengan ini saya menyatakan, bahwa sesungguhnya hasil skripsi/tugas akhir ini adalah benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri. Apabila di kemudian hari diketahui bahwa skripsi ini menggunakan data fiktif atau merupakan hasil dari plagiarisme, maka saya bersedia menerima sanksi berupa pembatalan kelulusan dan atau pencabutan gelar yang saya peroleh.

  Surabaya, September 2015 Febrianti Setiawardani

  051111066

KATA PENGANTAR

  vi

  Alhamdulillah, segala puji syukur selalu kita panjatkan

kepada Allah S.W.T yang selalu memberikan rahmat dan ridho-

Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan judul

“PENINGKATAN KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI

QUERCETIN DENGAN PEMBENTUKAN SISTEM DISPERSI

PADAT QUERCETIN – PEG 8000”. Tak lupa sholawat serta

salam juga senantiasa tercurahkan kepada Nabi Muhammad

S.A.W sebagai suri teladan kita.

  Ungkapan terima kasih dan penghargaan yang sangat dalam penulis persembahkan kepada:

  1. Bapak Dr. Dwi Setyawan, S.Si., M.Si., Apt. selaku dosen pembimbing utama yang telah dengan sabar membimbing dan memotivasi penulis dalam pengerjakan serta

memberikan pelajaran kehidupan yang bermanfaat.

  2. Ibu Dr. Retno Sari, M.Sc.,Apt. selaku dosen pembimbing serta yang telah sabar memberikan bimbingan dalam pengerjaan naskah skripsi.

  3. Bapak Drs. Bambang Widjaja, M.Si., Apt. dan Bapak Helmi Yusuf, M.Sc., Ph.D. selaku dosen penguji atas segala kritik dan saran yang membangun untuk menyempurnakan naskah skripsi.

  4. Bapak Prof. Dr. Mohammad Nasih, MT., SE., Ak. selaku rektor Universitas Airlangga yang telah memberikan kesempatan untuk menyelesaikan pendidikan sarjana di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

  5. Ibu Dr. Umi Athijah, MS., Apt. atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan program sarjana.

  6. Ibu Dra. Esti Hendradi, Apt., M.Si., Ph.D. selaku ketua departemen farmasetika atas segala kesempatan dan fasilitas yang telah diberikan di Laboratorium Teknologi Farmasi.

7. Bapak Mahardian Rahmadi, S.Si., M.Sc., Ph.D. Apt.

  selaku dosen wali yang telah memberikan motivasi selama program pendidikan sarjana di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

  8. Bapak Sugianto dan Ibu Endah Sulistiyowati selaku orang tua penulis serta Agung Setiawan selaku saudara penulis yang senantiasa memberikan dukungan, nasihat dan motivasi.

  9. Tim skripsi dispersi padat ceria (Dayanara, Zainul, dan Fadhil) yang senantiasa membantu penulis dalam pengerjaan skripsi. Serta kawan – kawan yang mengerjakan skripsi di Departemen Farmasetika yang selalu memberikan bantuan kepada penulis.

  10. Sahabat – sahabat (Meira, Nadiyah, Nindya Tresiana, Fatih, Ayu, Destia, Astrid, Kak Selvi dan Achmad Fanani) dan teman seperjuangan angkatan 2011 terutama

  vii kelas C atas bantuan, motivasi dan semangat kepada penulis dalam pengerjaan skripsi.

  11. Seluruh tenaga non kependidikan Fakultas Farmasi Universitas Airlangga terutama tenaga non kependidikan Laboratorium Teknologi Farmasi (Bapak Harmono, Bapak Suprijono, Ibu Nawang, dan Ibu Ari) yang telah membantu dengan penuh kesabaran.

  12. Serta semua pihak yang telah membantu kelancaran naskah skripsi ini yang tidak dapat disebutkan satu persatu. Skripsi ini disusun oleh manusia yang tidak luput dari

kesalahan dan ketidaksempurnaan, untuk itu segala kritik dan

saran yang bersifat membangun sangat diharapkan demi

mencapai hasil yang lebih baik. Semoga skripsi ini dapat

bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan, khususnya

dalam bidang kefarmasian.

  Surabaya, September 2015 Penyusun

  viii

  

RINGKASAN

PENINGKATAN KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI

QUERCETIN DENGAN PEMBENTUKAN DISPERSI PADAT

QUERCETIN – PEG 8000

  Febrianti Setiawardani Quercetin digolongkan dalam Biopharmaceutics Classification

  

System (BCS) II yang artinya memiliki permeabilitas tinggi namun

kelarutannya rendah sehingga bioavailabilitas dalam tubuh rendah.

  Salah satu metode yang dapat memperbaiki kelarutan dan laju disolusi quercetin adalah pembuatan dispersi padat. Polimer yang digunakan dalam pembuatan dispersi padat adalah PEG 8000 karena tidak toksik dan tidak mengiritasi. Selain itu PEG merupakan polimer yang mampu melarutkan beberapa senyawa serta dapat meningkatkan pembasahan pada permukaan partikel. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh peningkatan jumlah PEG 8000 dalam sistem dispersi padat quercetin – PEG 8000 terhadap kelarutan dan laju disolusi quercetin.

  Dispersi padat quercetin – PEG 8000 dibuat dengan metode peleburan pada suhu 65° - 70°C dan di uji kelarutan dan uji disolusi. Uji kelarutan dilakukan dalam media larutan dapar asam sitrat – NaOH pH 5±0,05 dengan suhu 30±0,5 pada waktu jenuh quercetin yang sebelumnya telah ditentukan (menit ke 240). Sedangkan pada uji disolusi dilakukan dalam media 1% surfaktan SLS pada suhu 37±0,5°C. Uji kelarutan dan laju disolusi dilakukan pada quercetin, campuran fisik dan dispersi padat dengan dengan replikasi 3 kali.

  Hasil uji kelarutan menunjukan kelarutan quercetin meningkat dengan dispersi padat quercetin – PEG 8000. Peningkatan terbesar tejadi pada dispersi padat dengan perbandingan quercetin – PEG 1:3 yaitu 3,25 kali dari quercetin murni. Dari hasil uji disolusi, diketahui bahwa ED

  30

  dan laju disolusi quercetin dalam sistem dispersi padat meningkat dibanding quercetin tunggal. Peningkatan terbesar terjadi pada jumlah polimer terbesar (1:3) yaitu sebesar 1,35 kali dari quercetin murni. Peningkatan kelarutan dan laju disolusi terjadi disebabkan oleh pengecilan ukuran partikel, sehingga luas permukaan kontak obat dengan media disolusi lebih besar. Selain itu peningkatan disolusi juga dapat terjadi karena terdapat peningkatan kelarutan quercetin sesuai dengan persamaan Noyes-Whitney yaitu kelarutan zat berbanding lurus dengan laju disolusi. ix

  Dari penelitian yang telah dilakukan dapat diambil kesimpulan bahwa peningkatan jumlah PEG 8000 yang ditambahkan dalam sistem dispersi padat quercetin – PEG 8000 dapat meningkatkan kelarutan dan laju disolusi quercetin. Selanjutnya perlu dilakukan pengembangan formulasi bentuk sediaan padat quercetin menggunakan sistem dispersi padat dengan berbagai polimer. x

  

ABSTRACT

SOLUBILITY AND DISSOLUTION RATE ENHANCEMENT OF

QUERCETIN BY SOLID DISPERSION QUERCETIN – PEG 8000

  Febrianti Setiawardani Quercetin is a bioflavonoid group that poorly soluble in water and classified in Biopharmaceutics Classification System (BCS) II. Solid dispersion can be used to increase the solubility of quercetin. PEG 8000 as hydrophyl polimer used in the formation of the solid dispersion of quercetin because non toxic and non irritant. Solid dispersion prepared by melt method with various ratio of PEG 8000 (1:1; 1:2; 1:3 % b/b). Solubility and dissolution characteristic of the prepared solid dispersion were evaluated and compared with physical mixture and quercetin. The result of solubility and dissolution test showed that solubility and dissolution rate in solid dispersion system enhanced.

  : Quercetin, PEG 8000, Solid Dispersion, Solubility,

  Key word Dissolution Rate.

  xi

  DAFTAR ISI

  Halaman KATA PENGANTAR................................................................ vi RINGKASAN............................................................................. ix ABSTRACT............................................................................... xi DAFTAR ISI.............................................................................. xii DAFTAR TABEL...................................................................... xvi DAFTAR GAMBAR.................................................................. xviii DAFTAR LAMPIRAN.............................................................. xix

  BAB I PENDAHULUAN...........................................................1

  1.1 Latar Belakang................................................................... 1

  1.2 Rumusan Masalah.............................................................. 4

  1.3 Tujuan Penelitian............................................................... 4

  1.4 Manfaat Penelitian............................................................. 4

  BAB II TINJAUAN PUSTAKA................................................ 5

  2.1 Quercetin............................................................................ 5

  2.2 PEG 8000........................................................................... 6

  2.3 Dispersi Padat.................................................................... 7

  2.4 Kelarutan............................................................................ 11

  2.5 Disolusi.............................................................................. 13

  BAB III KERANGKA KONSEPTUAL.................................... 15

  3.1 Uraian Kerangka Konseptual............................................. 15

  3.2 Alur Kerangka Konsep....................................................... 17

  3.3 Hipotesis............................................................................. 18

  BAB IV METODE PENELITIAN............................................ 19

  4.1 Bahan Penelitian................................................................ 19

  4.2 Alat-Alat Penelitian........................................................... 19

  4.3 Rancangan Penelitian......................................................... 19 xii

  xiii

  4.5.5 Pembuatan Kurva Baku Quercetin dalam Media Dapar Asam Sitrat NaOH pH 5............... 24

  4.5.5.6 Pemeriksaan Homogenitas Quercetin................................................ 27

  4.5.5.5 Penentuan Kurva Baku Quercetin.......... 26

  4.5.5.4 Pemeriksaan Pengaruh PEG 8000 Terhadap Panjang Gelombang Maksimum Quercetin............................ 26

  4.5.5.3 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Quercetin............................ 26

  4.5.5.2 Pembuatan Larutan Baku Kerja Quercetin................................................ 24

  4.5.5.1 Pembuatan Larutan Baku Induk Quercetin................................................ 24

  4.5.4 Pembuatan Larutan Dapar pH 5........................... 24

  4.4 Kerangka Operasional........................................................ 21

  4.5.3 Pembuatan Campuran Fisik Quercetin- PEG 8000...................................................................... 24

  4.5.2 Pembentukan Dispersi Padat Quercetin- PEG 8000 Menggunakan Metode Peleburan...... 23

  4.5.1.2 PEG 8000............................................... 22

  4.5.1.1 Quercetin................................................ 22

  4.5.1 Pemeriksaan Bahan Baku Penelitian.................... 22

  4.5 Metode Penelitian...............................................................22

  4.5.6 Pemeriksaan Kurva Baku Quercetin dalam Media Air.................................................. 27

  4.5.6.1 Pembuatan Larutan Baku Induk Quercetin................................................ 27

  4.5.6.2 Pembuatan Larutan Baku Kerja Quercetin dalam Media Air.................................... 27

  4.5.6.3 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Quercetin dalam Air........... 28

  4.5.6.4 Penentuan Kurva Baku Quercetin dalam Air............................................... 28

  4.5.7 Uji Kelarutan........................................................ 29

  4.5.7.1 Penentuan Waktu Kelarutan Jenuh Quercetin..................................... 29

  4.5.7.2 Uji Kelarutan Dispersi Padat dan Campuran Fisik Quercetin-PEG 8000.. 29

  4.5.8 Uji Disolusi.......................................................... 30

  4.5.9 Analisis Data........................................................ 31

  4.5.9.1 Uji Kelarutan.......................................... 31

  4.5.9.2 Uji Disolusi............................................ 31

  4.5.9.3 Analisis Statistika.................................. 32

  BAB V HASIL PENELITIAN................................................... 34

  5.1 Pemeriksaan Kualitatif Bahan Penelitian........................... 34

  5.1.1 Quercetin.............................................................. 34

  5.1.2 PEG 8000............................................................. 35

  5.2 Pembuatan Kurva Baku Quercetin dalam Media Dapar Asam Sitrat - NaOH........................................................... 36

  5.2.1 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Quercetin........................................... 36 xiv

  xv

  5.2.2 Pengamatan Kurva Baku Quercetin dalam Media Dapar Asam Sitrat - NaOH.................................. 36

  5.2.3 Pengamatan Pengaruh PEG 8000 Terhadap Panjang Gelombang Maksimum Quercetin........ 38

  5.2.4 Pemeriksaan Homogenitas Quercetin................. 40

  5.3 Pemeriksaan Kurva Baku Quercetin dalam Media Air.... 40

  5.3.1 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Quercetin.............................................................. 40

  5.3.2 Pengamatan Kurva Baku Quercetin..................... 41

  5.4 Uji Kelarutan...................................................................... 42

  5.4.1 Penentuan Waktu Jenuh Quercetin...................... 42

  5.4.2 Pengujian Kelarutan Quercetin, Campuran Fisik Quercetin – PEG 8000 dan Dispersi Padat Quercetin – PEG 8000......................................... 44

  5.5 Penentuan Laju Disolusi.................................................... 47

  BAB VI PEMBAHASAN.......................................................... 54 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN................................... 61

  7.1. Kesimpulan ....................................................................... 61

  7.2. Saran................................................................................... 61 DAFTAR PUSTAKA................................................................. 62 LAMPIRAN............................................................................... 65

  DAFTAR TABEL

  Halaman Tabel IV.1 Komposisi dispersi padat dan camputan fisik................................................................. 20 Tabel V. 1 Pemeriksaan Kualitatif Quercetin................. 34 Tabel V. 2 Pemeriksaan Kualitatif PEG 8000................. 35 Tabel V. 3 Hasil pengamatan serapan larutan baku kerja quercetin dalam media dapar asam sitrat –

  NaOH pH 5±0,05 pada panjang gelombang 366,95 nm dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis............................... 37

  Tabel V.4 Serapan quercetin kadar 8 µg/mL dan quercetin – PEG 8000 8 µg/mL untuk penentuan match factor.................................. 39

  Tabel V.5 Hasil % homogenitas quercetin dalam campuran fisik quercetin –PEG 8000 dan dispersi padat quercetin – PEG 8000............. 40

  Tabel V.6 Hasil pengamatan serapan larutan baku kerja quercetin dalam media air pada panjang gelombang 373 nm dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis............................... 42

  Tabel V.7 Hasil penentuan kelarutan jenuh quercetin pada suhu 30±0,5°C dalam media dapar asam sitrat – NaOH pH 5,00±0,05................. 43

  Tabel V.8 Hasil penentuan kelarutan pada suhu 30±0,5°C dalam media dapar asam sitrat – NaOH pH 5,00±0,05.......................................45

  Tabel V.9 Hasil uji HSD % terlarut quercetin murni, campuran fisik quercetin – PEG 8000 dan dispersi padat quercetin – PEG 8000................................................................ 47 xvi

  Tabel V.10 Hasil uji disolusi quercetin, campuran fisik quercetin – PEG 8000, dan dispersi padat quercetin – PEG 8000 dalam media SLS 1% dalam air pada suhu 37±0,5°C....................... 48

  Tabel V.11 Efisiensi disolusi pada menit ke-30 quercetin, campuran fisik dan disersi padat pada media SLS 1% dalam air ............................... 50

  Tabel V.12 Hasil HSD ED quercetin pada semua

  

30

  kelompok perlakuan pada media SLS 1% dalam air........................................................ 51 Tabel V.13 Hasil perhitungan slope quercetin, campuran fisik dan dispersi padat.................................. 52 Tabel V.14 Hasil HSD ED quercetin pada semua

  

30

  kelompok perlakuan pada media SLS 1% dalam air.........................................................53 xvii

  

DAFTAR GAMBAR

  Halaman

Gambar 2.1 Struktur molekul quercetin........................................... 5Gambar 2.2 Struktur PEG 8000....................................................... 6Gambar 3.1 Bagan kerangka konseptual.......................................... 15Gambar 4.1 Bagan kerangka operasional......................................... 19Gambar 5.1 Spektra UV-Vis quercetin kadar 8,08 µg/mL dan

  16,16 µg/mL dalam media dapar asam sitrat – NaOH pH 5,00±0,05................................................................ 36

Gambar 5.2 Kurva baku quercetin dalam media dapar asam sitrat –

  NaOH pH 5±0,05 pada panjang gelombang 366,95 nm..................................................................... 37

Gambar 5.3 Spektra pengaruh PEG 8000 terhadap spektra quercetin...................................................................... 38Gambar 5.4 Kurva regresi antara serapan quercetin dan quercetin –

  PEG 8000 8 µg/mL dalam media dapar sitrat pH 5..... 39

Gambar 5.5 Spektra UV-Vis quercetin kadar 8 µg/mL dan 12 µg/mL dalam air...................................................... 41Gambar 5.6 Kurva regresi antara serapan quercetin dan quercetin – PEG 8000 8 µg/mL dalam media air......... 42Gambar 5.7 Profil penentuan kelarutan jenuh quercetin dalam media dapar asam sitrat – NaOH pH 5,00±0,05

  pada suhu 30±0,5°C..................................................... 44

Gambar 5.8 Kelarutan quercetin, campuran fisik dan dispersi padat dalam media dapar asam sitrat – NaOH pH 5,00±0,05

  pada suhu 30±0,5°C..................................................... 46

Gambar 5.9 Profil disolusi quercetin, campuran fisik quercetin –

  PEG 8000, dan dispersi padat quercetin – PEG 8000 dalam media SLS 1% dalam air pada suhu 37±0,5.......................................................................... 49 xviii

  xix DAFTAR LAMPIRAN

  Lampiran 1 Spektra FT – IR Quercetin............................. 65 Lampiran 2 Spektra FT – IR PEG 8000............................ 67 Lampiran 3 Termogram DTA Quercetin........................... 69 Lampiran 4 Termogram DTA PEG 8000.......................... 70 Lampiran 5 Pengamatan Serapan dan Panjang Gelombang

  Maksimum Quercetin..................................... 71 Lampiran 6 Kurva Baku Quercetin.................................... 76 Lampiran 7 Pengamatan Pengaruh PEG 8000 terhadap

  Spektra Quercetin........................................... 78 Lampiran 8 Uji Homogenitas............................................ 80 Lampiran 9 Pengujian Kelarutan Jenuh Quercetin............ 83 Lampiran 10 Analisa Statistika Kelarutan Jenuh................. 85 Lampiran 11 Pengujian Kelarutan....................................... 88 Lampiran 12 Hasil Statistika Uji Kelarutan........................ 93 Lampiran 13 Hasil Uji Disolusi........................................... 96 Lampiran 14 Hasil Statistika Uji Disolusi........................... 107 Lampiran 15 Hasil Statistika Slope................................... 110

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Masalah

  Quercetin merupakan senyawa golongan flavonol, satu dari enam subklas flavonoid. Quercetin terdapat pada tanaman seperti bawang, apel dan teh. Quercetin memiliki banyak kegunaan bagi kesehatan tubuh manusia. Secara klinik quercetin dapat menurunkan tekanan darah (Kelly, 2011). Quercetin juga merupakan salah satu sumber makanan yang mengandung antioksidan tinggi sehingga dapat digunakan sebagai kemopreventif yang poten dan dapat menjadi penghambat kuat pada pertumbuhan sel kanker payudara, usus, paru-paru, dan ovarium (Kakran, 2011).

  Salah satu permasalahan dari quercetin adalah praktis tidak larut dalam air. Quercetin juga digolongkan dalam Biopharmaceutics

  

Classification System (BCS) II yang artinya memiliki permeabilitas

  tinggi namun kelarutannya rendah sehingga mempengaruhi bioavailabilitas dalam tubuh (Madaan, 2014). Bioavailabilitas obat yang termasuk golongan BCS II terbatas pada laju kelarutannya (Seema et

  

al., 2011). Quercetin memiliki bioavailabilitas rendah sehingga kadar

  dalam plasma saat quercetin dikonsumsi juga rendah (Harwood et al., 2007).

  Beberapa metode telah digunakan untuk meningkatkan kelarutan dan disolusi dari obat yang sukar larut. Metode tersebut antara lain dengan memodifikasi bahan obat secara kimiawi (pembentukan prodrug dan pembentukan garam), penambahan komposisi pelarut (kosolvensi dan peningkatan pembasahan), menggunakan sistem pembawa dan modifikasi fisik (nanokristal, kokristal, dan dispersi padat).

  1 Pembentukan garam dan pengecilan ukuran partikel biasanya digunakan untuk meningkatkan laju disolusi sehingga absorbsi dan bioavailabilitas obat meningkat. Namun ada beberapa kekurangan dari metode tersebut yakni, pada pembentukan garam dari obat bersifat asam atau basa, garam potasium atau natrium dapat bereaksi dengan karbondioksida dan air. Reaksi tersebut dapat menyebabkan precipitate out parent drug. Hal ini biasanya terjadi pada lapisan luar sediaan yang dapat mengakibatkan terhambatnya laju disolusi dan absorbsi obat. Pengecilan ukuran partikel biasanya digunakan untuk meningkatkan laju disolusi, namun terdapat keterbatasan dalam metode ini yaitu seberapa besar pengecilan ukuran yang dapat dicapai dari metode pengecilan ukuran seperti kristalisasi, penggilingan dan lain-lain (Tiwari et al., 2009). Diantara berbagai cara untuk meningkatkan kelarutan, metode dispersi padat seringkali menjadi metode untuk meningkatkan laju disolusi dan bioavailabilitas obat kelarutan rendah karena sederhana, terjangkau biaya, dan menguntungkan (Shah et al., 2007).

  Dispersi padat merupakan produk padat yang terdiri dari dua atau lebih komponen yang berbeda. Biasanya terdiri dari matriks hidrofil dan obat yang hidrofobik. Matriks dapat berbentuk kristal maupun bentuk amorf. Obat dapat didispersikan secara molekular, dalam partikel amorf atau dalam partikel kristal. Beberapa keuntungan dispersi padat adalah pengecilan ukuran partikel, peningkatan pembasahan partikel, peningkatan porositas dan obat dalam bentuk amorf (Dhirendra et al., 2009).

  Peningkatan laju disolusi sistem dispersi padat sangat dipengaruhi oleh matriks. Pemilihan matriks dispersi padat mempengaruhi karakteristik disolusi bahan obat. Matriks yang larut air menghasilkan pelepasan bahan obat secara cepat, sedangkan matriks dengan kelarutan air yang rendah akan menghasilkan pelepasan bahan obat secara lebih lambat. Beberapa contoh matriks yang digunakan dalam pembuatan dispersi padat adalah polietilenglikol (PEG), polivinilpirolidin (PVP), Gelucire 44/14, Labrasol, sugar, dan urea (Das et al., 2012). Selain itu jumlah perbandingan obat dengan matriks yang digunakan juga dapat berpengaruh terhadap peningkatan disolusi obat (Serajuddin, 1999).

  PEG merupakan polimer yang mampu melarutkan beberapa senyawa serta dapat meningkatkan pembasahan pada permukaan partikel. Titik leleh PEG yang relatif rendah dapat menjadi keuntungan untuk pembuatan sistem dispersi padat dengan cara peleburan (Launer et

  

al., 2000). Selain itu PEG merupakan material yang tidak toksik dan

  tidak mengiritasi (Rowe, 2009). Penggunaan PEG 8000 sebagai matriks dispersi padat untuk meningkatkan kelarutan obat yang memiliki kelarutan rendah telah banyak dikembangkan antara lain Gliclazide-PEG 8000 (Biswal, 2009), Ritonavir-PEG 8000 (Poddar, 2011) dan albendazol-PEG 8000 (Anutama, 2011).

  Berdasarkan latar belakang diatas, maka pada penelitian ini akan diteliti pengaruh pembentukan dispersi padat quercetin – PEG 8000 terhadap kelarutan dan laju disolusi quercetin. Selain itu juga diteliti pengaruh jumlah PEG 8000 terhadap kelarutan dan laju disolusi quercetin. Komposisi dispersi padat yang dibuat adalah quercetin-PEG 8000 dengan perbandingan 1:1; 1:2; 1:3 (b/b).

  1.2 Rumusan Masalah

  Sesuai dengan latar belakang diatas maka dapat dirumuskan masalah sebagai berikut :

  1. Bagaimana pengaruh peningkatan jumlah PEG 8000 dalam sistem dispersi padat quercetin – PEG 8000 terhadap kelarutan quercetin.

  2. Bagaimana pengaruh peningkatan jumlah PEG 8000 dalam sistem dispersi padat quercetin – PEG 8000 terhadap laju disolusi quercetin.

  1.3 Tujuan Penelitian

  Penelitian ini ditujukan untuk mengetahui :

  1. Pengaruh peningkatan jumlah PEG 8000 dalam sistem dispersi padat quercetin – PEG 8000 terhadap kelarutan quercetin.

  2. Pengaruh peningkatan jumlah PEG 8000 dalam sistem dispersi padat quercetin – PEG 8000 terhadap laju disolusi quercetin.

  1.4 Manfaat Penelitian

  Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi tentang peningkatan kelarutan dan laju disolusi quercetin dengan pembentukan dispersi padat quercetin-PEG 8000 yang mungkin dapat digunakan sebagai metode alternatif peningkatan kelarutan dan laju disolusi bahan obat lain yang memiliki sifat yang mirip.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Quercetin

  Quercetin merupakan senyawa golongan flavonol, satu dari enam subklas flavonoid. Quercetin memiliki banyak kegunaan bagi kesehatan tubuh manusia. Secara klinik quercetin telah diteliti dapat menurunkan tekanan darah (Kelly, 2011). Quercetin juga merupakan salah satu sumber makanan yang mengandung antioksidan tinggi sehingga dapat digunakan sebagai kemopreventif yang poten dan menjadi penghambat kuat pada pertumbuhan sel kanker payudara, usus, paru-paru, dan ovarium (Kakran, 2011). Dengan dosis kurang dari 150 mg per hari dapat menunjukan efek biologis terhadap tubuh (Kelly, 2011).

  Quercetin memiliki nama kimia 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-

  

3,5,7-trihydroxy-4H-1-benzopyran-4-one dengan rumus molekul

C H O dan berat molekul 302.2 (Sweetman, 2009). Quercetin larut

  15

  10

  7

dalam asam asetat glasial (The Merck Index, 1983). Kelarutan quercetin

dalam air sebesar 0,17 – 7 µg/mL (Karadag et al, 2014). Berikut adalah

gambar molekul dari Quercetin ditunjukan pada gambar 2.1.

Gambar 2.1 Struktur molekul quercetin (Sweetman, 2009).

  5 Quercetin dalam Biopharmaceutical Classification System (BCS) digolongkan menjadi BCS II (Madaan, 2014). Termasuk dalam BCS II artinya quercetin memiliki permeabilitas yang tinggi namun kelarutannya rendah dalam air. Bioavailabilitas dari senyawa golongan BCS II terbatas oleh laju disolusinya (Seema et al., 2011).

  Pada penelitian hewan dan manusia telah menunjukan bahwa setelah konsumsi quercetin oral sebanyak 60% dari dosis yang diserap (sebagai qurcetin total), metabolisme luas sebagai akibat dari efek first

• – pass memastikan bahwa aglikon quercetin tidak terkonjugasi beredar

  dalam plasma pada konsentrasi sangat rendah (Harwood et al., 2007).

2.2 PEG 8000

  Polietilenglikol 8000 (PEG 8000) merupakan sebuah polimer adisi dari etilen oksida dan air. PEG 200-600 berbentuk cair, PEG 1000 hingga diatasnya berbentuk padat bergantung pada temperatur. PEG diatas 1000 berwarna putih dan rentang konsistensinya pasta sampai serpihan lilin. Pada PEG diatas 600 terdapat dalam bentuk serbuk. Rata- rata berat molekul dari PEG 8000 adalah 7000-9000 dengan titik beku antara 4.5°-7.5°C. Densitas dari PEG 8000 adalah 1.15-1.21 g/cm

  3 dengan viskositas 470-900 cSt (Rowe, 2009).

Gambar 2.2 Struktur PEG 8000 (Rowe et al., 2009).

  Nilai m pada PEG 8000 adalah 181.4. PEG merupakan polimer yang mampu melarutkan beberapa senyawa serta dapat meningkatkan pembasahan pada permukaan partikel (Launer et al., 2000). Menurut Craig dan Newton (1992) terdapat hubungan log-linear antara berat molekul PEG dengan laju disolusi, hal ini karena sifat dari polimer yang mendominasi pada proses disolusi (Craig, 2002).

  PEG digunakan secara luas dalam formulasi farmasetika. PEG juga dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam air dengan membentuk dispersi padat. PEG merupakan material yang tidak toksik dan tidak mengiritasi. Acceptable daily intake (ADI) PEG adalah 10mg/kg berat badan (Rowe, 2009).

  Kebanyakan titik leleh dari PEG dibawah 65°C , contohnya : titik leleh PEG 1000 30-40°C , titik leleh PEG 4000 50-58°C dan titik leleh PEG 8000 adalah 60-63°C. Titik leleh yang relatif rendah ini merupakan keuntungan untuk pembuatan dispersi padat menggunakan metode pelelehan (Launer et al., 2000).

  Penggunaan PEG 8000 sebagai matriks dispersi padat telah banyak dikembangkan antara lain gliclazide-PEG 8000 (Biswal, 2009), ritonavir-PEG 8000 (Sushikumar, 2011) dan albendazol-PEG 8000 (Anutama, 2011).

2.3 Dispersi Padat

  Dispersi padat merupakan produk padat yang terdiri dari dua atau lebih komponen yang berbeda. Biasanya terdiri dari matriks hidrofil dan obat yang hidrofobik. Matriks dapat berbentuk kristal maupun bentuk amorf. Obat dapat didispersikan secara molekular, dalam partikel amorf atau dalam partikel kristal (Dhirendra et al., 2009). Beberapa contoh matriks yang digunakan dalam pembuatan dispersi padat adalah polietilenglikol (PEG), polivinilpirolidin (PVP), Gelucire 44/14, Labrasol, sugar, dan urea (Kumar et al., 2012).

  Berdasarkan susunan molekularnya, dispersi padat dapat dibedakan menjadi beberapa tipe yaitu (Chiou et al., 1971)

  1. Campuran eutektik Pada campuran eutektik biasanya dibuat dengan cara pemadatan campuran cair dua komponen secara cepat.

  Campuran yang dibuat menunjukan campuran cair yang terlarutkan sempurna. Secara termodinamika, suatu sistem diasumsikan sebuah campuran dari komponen kristal- kristalnya. Ketika eutektik terbentuk dari obat (kelarutan air rendah) kontak dengan cairan saluran cerna, kemungkinan matriks dilepaskan pada cairan saluran cerna dalam bentuk fine kristal. Hal ini berdasarkan asumsi bahwa kedua komponen secara simultan membentuk kristal dengan ukuran partikulat yang sangat kecil.

  2. Larutan padat Larutan padat terbuat dari solut padat yang terlarut dalam pelarut padat. Biasanya bisa disebut sebagai campuran kristal karena dua komponen membentuk kristal bersamaan pada sebuah sistem satu fase yang homogen.

  Larutan padat secara general diklasifikasi sesuai seberapa besar melarutnya dua komponen atau struktur kristal larutan padat. Berdasarkan pembentuknya dapat dibagi menjadi dua kelompok yaitu larutan padat kontinyu dan larutan padat diskontinyu.

  3. Larutan gelas dan suspensi gelas Larutan gelas bersifat homogen. Pada tipe ini solut dilarutkan pada pembawa gelas. Ukuran partikel dari fase terdispersi tergantung dari laju pendinginan atau evaporasi. Pada larutan maupun suspensi gelas, energi kisi yang dihasilkan lebih rendah.

  4. Endapan amorf obat pada matriks kristalin Tipe ini mirip dengan campuran eutektik sederhana.

  Perbedaannya dengan campuran eutektik sederhana adalah pada tipe ini obat mengalami pengendapan pada bentuk amorf. Keuntungan dari dispersi padat (Dhirendra et al., 2009) :

  1. Pengecilan ukuran partikel Dispersi molekular seperti dispersi padat merupakan tingkat akhir dari pengecilan ukuran partikel. Setelah matriks terdisolusi, obat terdispersi molekular pada media disolusi. Prinsip dispersi padat adalah membantu peningkatan pelepasan bahan obat dengan membentuk sebuah campuran antara obat yang memiliki kelarutan rendah dalam air dengan matriks yang memiliki kelarutan terhadap air yang tinggi. Dengan adanya pengecilan ukuran maka akan terjadi peningkatan luas permukaan sehingga laju disolusi meningkat dan akhirnya meningkatkan bioavailabilitas dari obat yang mempunyai kelarutan rendah dalam air.

  2. Peningkatan pembasahan partikel Pada sistem dispersi padat, bahan obat dikelilingi oleh matriks larut air yang telah siap terlarut. Hal tersebut menyebabkan air kontak dengan bahan obat dan membasahi bahan obat. Sebagai konsekuensinya, suspensi homogen obat yang terbentuk mudah didapatkan dengan pengadukan minimum.

  3. Peningkatan porositas Partikel pada dispersi padat memiliki porositas yang lebih tinggi. Peningkatan porositas juga tergantung dari pembawa, misalnya dispersi pada yang mengandung polimer linier menghasilkan partikel yang porositasnya lebih tinggi dibanding dengan dispersi padat yang mengandung pembawa polimer retikular. Peningkatan porositas partikel dalam dispersi padat juga mempercepat profil pelepasan obat.

  4. Obat dalam bentuk amorf Obat dalam bentuk kristal memiliki kelarutan yang rendah dalam air, sedangkan dalam bentuk amorf cenderung memiliki kelarutan yang lebih tinggi. Peningkatan pelepasan obat biasanya dapat dicapai dengan menggunakan obat dalam bentuk amorf, karena tidak dibutuhkan energi untuk memisahkan kisi kristal selama proses disolusi. Dalam dispersi padat, obat berada dalam larutan jenuhnya setelah terdisolusi, jika obat mengendap, bahan obat berada dalam bentuk polimorf metastabil dengan kelarutan lebih tinggi dibanding bentuk stabil.

  Pembuatan sistem dispersi dapat dilakukan dengan berbagai metode. Pemilihan metode bergantung pada sifat kimia fisika bahan obat dan matriks yang digunakan. Macam-macam metode pembuatan dispersi padat yaitu (Chiou et al., 1971)

  1. Metode Peleburan Pada metode ini campuran fisik obat dan pembawa yang larut air dipanaskan hingga meleleh. Campuran lelehan tersebut kemudian didinginkan dan dipadatkan secara cepat dengan diikuti pengadukan. Hasil padatan yang didapatkan selanjutnya digerus dan diayak. Keuntungan utama dari metode ini adalah simpel dan ekonomis. Selain itu, supersaturated obat dalam sistem dapat tercapai dengan cara peleburan secara cepat dengan suhu tinggi. Dengan keadaan tersebut, molekul solut terjebak dalam matriks pelarut dengan pendinginan yang cepat. Kerugiannya yaitu terdapat obat atau pembawa yang mungkin bisa terdekomposisi selama proses pelelehan dengan suhu yang tinggi.

  2. Metode Pelarutan Pada metode ini, cara pembuatanya dengan mencampurkan dua komponen padatan yang sebelumnya telah dilarutkan dengan pelarut yang sesuai. Selanjutnya campuran tersebut diuapkan untuk menghilangkan pelarutnya. Keuntungan penggunaan metode ini adalah dekomposisi obat maupun pembawa karena suhu tinggi dapat dicegah. Sedangkan kerugiannya yaitu harga preparasi yang lebih mahal dan menghilangkan sisa cairan pelarut yang cukup sulit.

  3. Metode peleburan-pelarutan Pertama-tama obat dilarutkan dengan pelarut yang sesuai.

  Selanjutnya, larutan obat digabungkan dengan matriks yang sebelumnya telah dilebur. Terdapat beberapa obat yang telah menggunakan metode ini antara lain spironolakton-PEG 6000 dann griseolfulvin-PEG 6000.

2.4 Kelarutan

  Kelarutan merupakan sifat fisika kimia senyawa obat yang penting, terutama sistem kelarutan dalam air. Kelarutan tersebut berhubungan dengan efikasi terapetik obat. Untuk obat yang bertujuan untuk masuk ke sirkulasi sitemik, obat harus dalam bentuk larutan. Senyawa obat yang tidak larut kadang menunjukan absorbsi yang tak sempurna atau absorbsi yang tak menentu.

  Kelarutan obat dapat dinyatakan dalam beberapa cara. Menurut U.S. Pharmacopeia dan National Formulatory, definisi kelarutan adalah jumlah mL pelarut di mana akan larut 1 gram zat terlarut. Sebagai contoh, kelarutan asam borat dalam U.S.Pharmacopeia dikatakan sebagai 1 gram asam borat larut dalam 18 mL air, dalam 18 mL alkohol, dan dalam 4 mL gliserin. Kelarutan secara kuantitatif juga dinyatakan dalam molalita, molaritas dan persentase (Martin et al., 1983).

  Kelarutan dapat dipangaruhi oleh ukuran partikel dan luas area yang dapat ditunjukan dalam rumus dibawah ini : ......................................(1)

  Dimana S adalah kelarutan dari partikel kecil; S adalah kelarutan dari partikel besar; γ adalah tegangan permukaan; V adalah volum dalam molar; R adalah konstanta gas; T adalah suhu absolut; dan r adalah diameter ukuran parikel kecil (Ansel, 2005)

  Dari persamaan tersebut dapat diketahui bahwa kelarutan berbanding terbalik dengan ukuran partikel. Sehingga ukuran partikel semakin kecil akan memperbesar kelarutan (Ansel, 2005).

  Sistem dispersi padat dapat meningkatkan kelarutan bahan obat. Seperti penelitian yang dilakukan dengan pembuatan sistem dispersi padat gliclazide-PEG 8000. Pada penelitian ini kelarutannya meningkat, hal ini dikarenakan efek kelarutan PEG 8000 menghasilkan pengecilan agregasi partikel obat, peningkatan pembasahan dan dispersi, dan perubahan permukaan partikel obat (Biswal, 2009).

  Kelarutan obat biasanya ditentukan melalui metode kesetimbangan kelarutan, yaitu dengan cara sejumlah obat dimasukan kedalam pelarut dan di kocok pada suhu yang konstan sampai memperoleh kesetimbangan. Analisis dilakukan pada larutan untuk menentukan kelarutannya (Ansel, 2005).

2.5 Disolusi

  Laju disolusi adalah kecepatan obat untuk larut dalam media. Laju disolusi dapat mempengaruhi onset, intensitas, dan durasi respon obat serta bioavailabilitas obat. Laju disolusi obat dapat meningkat dengan penurunan ukuran partikel. Laju disolusi dapat ditentukan dengan dua metode. Metode yang pertama adalah constant surface. Metode ini menggunakan disk yang telah dimampatkan. Hasil dari metode ini adalah laju disolusi intrinsik. Nilai dari laju disolusi intrinsik adalah

  2 miligram yang terlarut per satuan waktu (menit) per satuan luas (cm ).

  Metode yang kedua adalah disolusi partikulat. Pada metode ini , sejumlah serbuk sampel ditambahkan pada medium disolusi dengan sistem agitasi yang konstan. Metode ini digunakan untuk mempelajari pengaruh ukuran partikel, luas area, dan bahan tambahan (Ansel, 2005).

  Dalam persamaan Noyes-Whitney dapat menjelaskan bagaimana meningkatkan laju disolusi.

  ..............................................(2) Dimana dC/dt adalah laju disolusi; A adalah luas area disolusi; D adalah koefisien difusi; C adalah kelarutan senyawa dalam media; dan C

  s

  adalah konsentrasi dari media pada t (waktu) (Singh et al., 2011). Dari persamaan diatas, untuk meningkatkan disolusi bisa dengan meningkatkan luas area dengan cara pengecilan ukuran partikel.

  Peningkatan laju disolusi pada bahan obat dalam sistem dispersi obat disebabkan oleh pengecilan ukuran partikel, sehingga luas permukaan kontak obat dengan media disolusi lebih besar (Alatas dkk., 2006).

  Pada sistem dispersi padat pada ibuprofen-PVP K90 menunjukan bahwa laju disolusi ibuprofen meningkat dalam sistem dispersi padat karena ibuprofen dapat terdispersi dengan baik dan menunjukan perubahan bentuk kristal menjadi amorf dalam matriks PVP K90 (Retnowati dkk., 2010).

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL

3.1 Uraian Kerangka Konseptual

  Quercetin digolongkan dalam BCS II yang artinya memiliki permeabilitas tinggi namun kelarutannya rendah sehingga bioavailabilitasnya rendah dalam tubuh (Madaan, 2014). Bioavailabilitas quercetin tergantung dari laju disolusinya (Seema et al., 2011).

  Beberapa metode untuk meningkatkan kelarutan bahan obat sukar larut adalah penambahan komposisi pelarut (konsolvensi dan peningkatan pembasahan), modifikasi fisik (nanokristal, kokristal, dan dispersi padat), Penggunaan sistem pembawa dan modifikasi bahan obat secara kimia (pembentukan prodrug dan garamnya) (Tiwari et al., 2009). Dalam penelitian ini metode untuk peningkatan kelarutan yang terpilih adalah dispersi padat. Dispersi padat merupakan produk padat yang terdiri dari dua atau lebih komponen yang berbeda. Biasanya sistem dispersi padat terdiri dari matriks hidrofil dan obat yang hidrofobik. Kelebihan dari metode ini adalah terjadinya pengecilan ukuran partikel sehingga luas area kontak dengan media semakin tinggi dan dapat meningkatkan laju disolusi. Selain itu adanya efek pembasahan yang dapat mencegah agregasi partikel obat serta bahan obat dalam bentuk amorf yang memiliki kelarutan lebih tinggi.