Manifestasi Kerusakan Hepatosit Yang Diinduksi Oleh Obat-Obatan (Studi Pustaka).
ABSTRAK
MANIFEST ASI KERUSAKAN HEP ATOSIT YANG DllNDUKSI
OBAT-OBATAN
Leonard Hasudungan Purba, 2005
Pembimbing: Hana Ratnawati, dr. MKes
Konsumsi obat-obatan adalah hal yang umum di masyarakat baik melalui resep
dokter maupun melalui penggunaan bebas. Meskipun demikian seringkali
masyarakat tidak memperhatikan efek samping yang disebabkan kebiasaan
tersebut. Lebih dari 900 obat-obatan, toxin, dan tanaman obat telah dibuktikan
berpotensi menginduksi penyakit hati dan 20-40 % obat-obatan adalah penyebab
kegagalan hati fulminan dengan berbagai manifestasi. Tujuan penulisan makalah
ini adalah untuk mengetahui bagaimana manifestasi kerusakan hepatosit yang
diinduksi oleh obat-obatan.
Manifestasi kerusakan hepatosit oleh induksi obat-obatan dapat mengenai
setiap bagian dari hepatosit baik membran sel, mitokondria, dan vesikel dan
dibedakan atas manifestasi klinis dan manifestasi histopatologis. Manifestasi
klinis kerusakan hepatosit akibat induksi obat-obatan berdasarkan perubahan
relatif dari batas atas normal enzim ALT (alaninaminotransferase) dan AST
(aspartataminotransferase)
sedangkan manifestasi histopatologis kerusakan
hepatosit akibat induksi obat-obatan dibedakan atas nekrosis zona 3 sel hati,
nekrosis zona I sel hati, sitopati mitokondria, steato-hepatitis, fibrosis, hepatitis
akut, dan hepatitis kronis.
Kesimpulan dari karya tulis ini adalah manifestasi kerusakan hepatosit akibat
induksi obat-obatan dapat berupa
manifestasi klinis dan manifestasi
histopatologis.
IV
ABSTRACT
DRUG-INDUCED
HEPATOCYTE
DAMAGED
MANIFESTATION
Tutor: Hana Ratnawati, dr. MKes
Leonard Hasudungan Purba,2005
Drugs consumption has been an usual regulation in community by prescription
or social uses. Urifortunately community usually neglect the side effect. There has
been an evidence that more than 900 drugs, toxin, and medical herbs has
potentially to induce liver diseases and 20 until 40% drugs contribute as etiology
of fulminan hepatic failure. The aim of this paper is to recognize manifestation of
drug-induced hepatocyte damaged
Each part of hepatocyte like cell membrane, mitichondria, and vesicle could
be damaged by drug induced Manifestation of drug-induced hepatocyte damaged
divided to clinical dan histopathological
manifestation.
Variability of clinical
manifestation in drug-induced hepatocyte damaged classified based on changes
relative
to
upper
limit
of
normal
alaninaminotransftrase
and
aspartataminotransferase
enzymes. Histopatological
manifestation
in druginduced hepatocyte damaged classified to nekrosis zone 3 and 1 hepatocellular,
mitochondrial cytophathy, steatohepatitis, fibrosis, acute and chronic hepatitis.
The conclusion
is drug-induced
hepatocyte
damaged
manifestastation
classified to clinical and histopatological manifestation.
v
DAFTAR ISI
Halaman
JUD UL................................................................................................
LEMBAR PERSETUJUAN
................................................................
II
SURA T PERNY A TAAN ....................................................................
iii
ABSTRAK...
...
.......
iv
ABSTRA CT..........................................................................................
v
PRAKA TA..........................................................................................
VI
DAFT AR ISI.......................................................................................
viii
DAFT AR TABEL..
DAFT AR GAMBAR
BABI
...........
x
.............
Xl
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
........
1.2 Identiftkasi Masalah
.............
1.3 Maksud dan Tujuan..................................................................
1.4 Manfaat Penulisan Karya Tulis Ilmiah.....................................
BAB II TINJAUAN
2.1
1
2
2
2
PUSTAKA
Hati
.
2.1.1. Struktur Anatomi Hati..............................................
2.1.2. Gambaran Histologis Hati .......................................
2.1.2.1. Lobulus Hati..............................................
2.1.2.2. Sel Hati......................................................
2.1.2.2.1. Sel Parenkim Hati (Hepatosit)...
2.1.2.2.2. Sel Non Parenkim Hati..............
2.1.3. Fungsi Hati
...........
2.1.4. Sistem Limfatik
.............................................
2.2 Metabolisme Obat-obatan
...
.......
2.2.1. Metabolisme Obat Tahap I dan Tahap II.................
2.2.2. Tempat Biotransformasi
.....
2.2.2.1. Sistem Sitokrom P-450
Monooksigenase
.
2.2.2.2. Enzim Hidrolisis
..........
Vlll
3
3
5
5
7
7
9
10
11
11
12
13
13
15
IX
2.2.2.3. Reaksi Konjugasi
2.2.3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi
Metabolisme Obat-obatan
2.3. Kerusakan Hati karena Obat-obatan
2.3 .1. Definisi
2.3 .2. Insidensi
2.3.3. Faktor Risiko
2.3.4. Patofisiologi dan Mekanisme Kerusakan Hati
2.4. Manifestasi Klinis dan Histopatologis Kerusakan Hati yang
Diinduksi Obat-obatan
2.4.1. Manifestasi Klinis
2.4.2. Manifestasi Histopatologis
2.4.2.1. Nekrosis zona 3 sel hati
2.4.2.1.1. Asetaminofen
2.4.2.2 Nekrosis zona 1 sel hati
2.4.2.2.1. Sulfat besi
2.4.2.3. Sitopati mitokondria
2.4.2.3.1. Sodium valproat
2.4.3.3.2. Tetrasiklin
2.4.3.3.3. Analog antiviral nukleosida
2.4.2.4. Steato-hepatitis
2.4.2.4.1. Amiodarone
2.4.2.5. Fibrosis
2.4.2.5.1. Methotrexate
2.4.2.5.2. Vitamin A
2.4.2.6. Hepatitis akut
2.4.2.6.1. Isoniazid
2.4.2.6.2. Halotan...
2.4.2.6.3. Obat anti radang non steroid...
2.4.2.7. Hepatitis kronis
2.4.2.7.1. Nitrofurantoin
15
16
18
18
18
19
21
24
24
26
26
27
29
29
29
30
30
30
31
31
32
32
33
33
34
35
36
36
36
BAB III PEMBAHASAN
37
BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN
46
4.1. Kesimpulan
4.2. Saran
46
47
DAFT AR PUST AKA
48
RIW AYAT HIDUP PENULIS
52
DAFfAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1. Klasifikasi manifestasi klinis kerusakan hati
akibat induksi obat-obatan..
x
25
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1. Penampang anatomis hati dilihat dari superior
4
Gambar 2.2. Penampang anatomis hati dilihat dari inferior
5
Gambar 2.3. Diagram lobulus hati ; lobulus klasik : garis utuh, lobulus
portal: garis terputus-putus, asinus hati : garis titik-titik
Gambar 2.4. Metabolisme dan ekskresi obat di hati
7
13
Gambar 2.5. Faktor yang mempengaruhi respon hati dalam
metabolisme obat
17
Gambar 2.6. Apoptosis hepatosit oleh asam empedu
22
Gambar 2.7. Mekanisme kerusakan hati yang langsung melalui
metabolit atau reaksi imunologi ( hipersensitivitas )
Gambar 2.8. Enam mekanisme kerusakan hati induksi obat-obatan
23
23
Gambar 2.9. Mekanisme kerusakan hati yang disebabkan langsung
oleh metabolit obat
27
Gambar 2.10. Metabolit asetaminofen
28
Gambar 2.11. Mekanisme kerusakan hati akibat metabolit asetaminofen.
29
Gambar 2.12. Gambaran histologis kerusakan hati akibat amiodarone
32
Gambar 2.13. Gambaran histologis kerusakan hati akibat methotrexate...
33
Gambar 2.14. Mekanisme kerusakan hati akibat reaksi
autoimun obat
34
Gambar 2.15. Mekanisme kerusakan hati karena isoniazid
35
Gambar 2.16. Hepatitis akibat induksi halotan
36
Xl
BABI
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Saat ini konsumsi obat-obatan sudah menjadi hal yang umum bagi masyarakat.
Obat-obatan
yang digunakan masyarakat tidak hanya diperoleh dari apotik
berdasarkan resep dokter tetapi tidak jarang masyarakat mengkonsumsi obatobatan yang dengan bebas mereka peroleh dari apotik maupun toko obat, tanpa
memperhatikan efek samping yang diakibatkannya. Bahkan pada beberapa orang
minum obat-obat tertentu sudah menjadi suatu kebiasaan misalnya obat sakit
kepala, obat penyakit lambung, bahkan antibiotik.
Setiap obat yang masuk ke dalam tubuh akan dimetabolisme di dalam hati. 110
sebabnya sering terjadi kerusakan hati yang diinduksi obat-obatan. Lebih dari 900
obat-obatan, toxin, dan tanaman obat telah dibuktikan berpotensi menginduksi
penyakit hati dan 20-40 % obat-obatan adalah penyebab kegagalan hati fulminan
(Mehta, Ozick, Gbadehan, 2004). Penyakit hati akibat induksi obat-obatan dapat
terjadi pada semua ras, jenis kelamin, dan umur. Distribusi usianya bimodal
dengan puncak pada usia dua puluh sampai enam puluhan (Robson, Lemmer,
Hift, 1991).
Di Amerika Serikat, kira-kira 2000 kasus gagal hati akut terjadi dan 50 % di
antaranya disebabkan obat-obatan. Dua sampai lima persen kasus pasien yang
dirawat di rumah sakit dengan jaundice disebabkan oleh obat-obatan dan kira-kira
10% dari kasusnya merupakan hepatitis akut (Mehta, Ozick, Gbadehan, 2004).
Penyakit hati yang diinduksi obat-obatan merupakan sebab paling umum
ditariknya obat-obatan dari pasaran. 110sebabnya penulis mengangkat masalah ini
agar para dokter lebih waspada dalam mengidentifikasi
berhubungan
dengan
obat-obatan
karena
deteksi
kerusakan hati yang
dini dapat
menurunkan
keracunan hati dengan penghentian obat (Mehta, Ozick, Gbadehan, 2004).
1
2
1.2. Identifikasi Masalah
Bagaimana manifestasi kerusakan hepatosit yang diinduksi oleh obat-obatan ?
1. 3. Maksud dan Tujuan
Maksud
Memberi gambaran manifestasi kerusakan hati akibat obatobatan
Tujuan
Memberi masukan kepada kalangan medis dan awam
mengenai
kerusakan hati akibat obat -obatan dan diharapkan
agar lebih waspada dalam menggunakan obat-obatan
1.4. Manfaat Penulisan Karya Tulis Ilmiah
·
Mengetahui obat-obatan yang dideteksi dapat mengakibatkan kerusakan
hati beserta gambaran histopatologis kerusakan hati yang dapat terjadi.
BAD IV
KESIMPULAN
DAN SARAN
4.1. Kesimpulan
Manifestasi kerusakan hati yang diinduksi obat-obatan adalah
1. Manifestasi klinis berupa perubahan batas atas nonnal enzim AST dan ALT
2. Manifestasi histopatologis yang dibedakan atas
·
·
.
Nekrosis zona 3 sel hati dengan perubahan perlemakan yang tersebar dan
sedikit reaksi peradangan
Nekrosis zona 1 sel hati dengan gambaran sarna dengan nekrosis zona 3
sel hati
Sitopati mitokondrial berupa kerusakan mitokondria dan pembentukan
lemak mikrovesikuler hati
.
Steato-hepatitis
dikelilingi
berupa
akumulasi
akumulasi
droplet
lemak
sel inflarnasi, phospolipidosis
dalarn
hepatosit
lisosomal,
dan
ditemukannya hyalin Mallory pada zona 3
.
Fibrosis ditandai dengan terbentuknya jaringan fibrosis dalarn ruang Disse
.
Hepatitis akut dengan garnbaran mirip dengan hepatitis virus akut yaitu
pembentukan ground-glass appearance pada hepatosit, perlemakan hati,
serta hipertrofi dan hiperplasia sel Kupffer dengan infiltrasi carnpuran sel
.
inflarnasi pada traktus portal
Hepatitis kronis berupa nekrosis hepatosit pada lobul, infiltrasi sel
inflarnasi ( limfosit dan makrofag), disertai bridging necrosis dan deposisi
jaringan
fibrosis
46
47
4.2. Saran
Kerusakan hati akibat induksi obat-obatan dapat dikurangi bahkan mungkin
dicegah jumlah kejadiannya dengan mengenal faktor risiko dan jenis obat yang
diketahui memiliki bukti dapat mengakibatkan kerusakan hati. Praktisi kesehatan
perlu juga mewaspadai manifestasi kerusakan hati akibat induksi obat atau oleh
sebab yang lain dengan menggunakan
sarana diagnostik seperti ~psi
dan
pemeriksaan fungsi hati untuk mengetahui perubahan resPQn bjokimia enzim hati.
DAFTAR PUSTAKA
Arias I.M., Boyer J.L., Fausto N., Jakoby W.B., Schachter D., Shafritz D.A.
] 994. The liver:biology and pathology. 3rd ed. New York: Raven Press.
Arini Setiawati, Armen Muchtar.
1998. Faktor-faktor yang mempengaruhi
respon penderita terhadap obat. Dalam: S.G. Ganiswara, R Setiabudy, F. D.
Suyatna, Purwantyastuti, Nafriaidi, editor: Farmakologi dan terapi. Edisi 4.
Jakarta: Gaya Baru. p. 820-9.
Bonacini M. 2002. Drug-associated liver disease during HAART: impact of HCV
coinfection.
www.hcvadvocate.orglhcso/articleslbonacini-].html.
15
September 2004
Burkitt H.G., Young B., Heath J.W. 1995. Hepar dan pancreas. Dalam: Jan
Tambajong, Melfiawati S., editor: Buku ajar dan atlas Wheater-Histologi
fungsional. Edisi 3. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC. p. 27] -80.
Crawford J.M. 1999. The liver and the biliary tract. In: Rarnzi S. C., Vinay K.,
Tucker c., editor: Robbins pathologic basis of disease. 6th ed. Philadelphia:
W. B. Saunders Co. p: 845-90]
Dominique Pessayre M., Abdellah Mansouri A., and Bernard Fromenty B. 2002.
Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis v. mitochondrial dysfunction in
steatohepatitis. http://aipgi.physiology.org/cgi/content/abstract/282/2/GI93.
22 Desember 2004
Dienstag J. L., Isselbacher K. J. 2001. Toxic and drug-induced hepatitis. In:
Principles ofintemal medicine. 15thed. New York: McGraw-Hili Company.
p. 1737-42.
Farrell G.c. 1991. Drug-induced liver disease. In: Current hepatology.
vol. St. Louis: Mosby-Year Book Inc. p. 89-132.
1] th
Fawcett D.W., Bloom W., Raviola E. 1994. A textbook of histology. ]2th ed.
New York: Chapman and Hall Publisher.
GartnerJ.L., Leslie. 2001.
Saunders Company.
Color textbook of histology.
Philadelphia:
W.B.
Guyton A.c. Hall J.E. 1997. Buku ajar fisiologi lredokteran. Jakarta: Penerbit
buku kedokteran
EGC.
48
49
Gyamlani G.,Parikh e.R. 2002. Acetaminophen toxicity: suicidal vs accidental.
http://ccforum.com/content/6/2/155. 22 Oesember 2004
!to Y., Abril E.R., Bethea N.W., McCuskey R.S. 2005. Inhibition of matrix
metalloproteinases minimizes hepatic microvascular injury in response to
acetaminophen in mice. http://www.neurotransmitter.net/acetaminophen.html.
22 Oesember 2004
Jaeschke H.,Gores GJ.,CederbaumA.I.,Hinson J.A.,Pessayre D., Lemasters J.J.
2001. Mechanisms of hepatotoxicity. http://toxsci.oupioumals.org/cgi/content
/full/65/2/166?maxtoshow=&HITS=&hits=&RESUL TFORMA T=&fulltext=h
epatitis&searchid= 1104259605723 444&stored search=&FIRSTINDEX =0&
joumalcode=toxsci. 15 September 2004
Junqueira L. e., Carneiro J., dan Kelley R.O. 1998. Hati. Oalam: Sugiarto
Komala, Alex Santoso, editor: Histologi dasar. Edisi 8. Jakarta: Penerbit
buku kedokteran EGC. p. 317-31.
Kelly B.D., Heneghan M.A., Bennani F., Connolly e.E., O'Gorman T.A. 1998.
Nitrofurantoin-induced
hepatotoxicity
mediated by CD8+ T cells.
http://www .ncbi.nlm.nih.gov/entrez/querv .fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&
list uids=9625135&dopt=Abstract. 22 Oesember 2004
Kontorinis N., Dieterich D. 2003. Hepatotoxicity of antiretroviral therapy. AIDS
Rev 2003. 5:36-43. 14 November 2004.
Lee W.M. 2003. Drug-induced hepatotoxicity. http://content.neim.org/content/
vo1349/issue5/index.sthml. 15 September 2004
Leeson C.R., Leeson T.S., Paparo A.A. 1996. Hati. Dalam : Jan Tambajong,
Sugito W. editor: Bu/cu Ajar Histologi. Edisi 5. Jakarta: Penerbit buku
kedokteran EGC. p. 383-98.
Martini F.H., Ober W.e., Garrison e.W., Welch K., Hutchings R.T., Ireland K.
2004. The liver. In: Fundamental of anatomy and histology. 6th ed. San
Fransisco: Pearson Education Inc. p. 902-6.
Mehta N., Ozick L., Gbadehan E.
2004.
Drug-induced hepatotoxicity.
http://www.emedicine.com/med/topic3718.htm#section~bibliography.
15
September 2004
Mitchell J.R., Zimmerman H.J., Ishak K.G., Thorgeirsson D.P., Timbrell J.A.,
Snodgrass W.R., Nelson S.D. 1976. Isoniazid liver irljury: clinical spectrum,
pathology, and probable pathogenesis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/
50
query .fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list
22 Desember 2004
uids=766682&dopt= Abstract.
Moore K.L., Dalley A.F.
1992.
Clinically oriented anatomy.
Philadelphia: Lippincot Williams&Wilkins Company.
3rd ed.
Murray R.K. 1997. Metabolisme xenobiotik. Dalam: Alexander H. Santosa,
editor: Biokimia Harper. Edisi 24. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC.
p. 772-8.
Parker W. B., Cheng Y. C. 1994. Mitochondrial toxicity of antiviral nuc/eosida
analogs. J.NIH Res, 6: 57
Paterson D., Kerlin P., Walker N., Lynch S., Strong R. 1992. Piroxicam induced
submassive necrosis of the liver. http://gut.bmjioumals.com/cgi/content/
abstract/33/10/1436. 13 September 2004
Phillips C.A., Cera P.l., Mangan T.F., Newman E.D. 1992. Clinical liver disease
in patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate. http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/entrezJquery.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list
uids= 162981
9&dopt=Abstract. 15 November 2004
Pineiro-Carrero V. M., Pineiro E.O. 2004. Liver.
http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/fuIl/I13/4/S
Desember 2004
I/I 097. 22
Price S.A., Wilson L.M. 1995. Patofisiologi-Konsep
klinis proses-proses
penyakit. Edisi 5. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC.
Reasor M. J., Kacew S. Drug-induced phospholipidosis:are there functional
consequences? In: Experimental Biology and Medicine, 226:825-30.
Robson S, Lemmer E, Hift R. 1991. Drug-induced hepatotoxicity. Hepatology.
Volume 11
Schottelius B.A., Schottelius D.O. 1978. The liver. Textbook of physiology.
ed. St. Louis: C.V. Mosby Company. p: 420-8.
18th
Schiodt F.V., Lee W.M. 2004. Toxic and drug induced liver disease. In: Cecil
textbook of medicine vol.1. 22nd edition. Philadelphia: Saunders Company.
p: 906-11.
51
Sherlock S. 1995. Obat-obatan dan hati. Dalam : Petrus Adrianto, editor:
Penyakit hati dan saluran empedu, edisi 2. Jakarta: Penerbit Wiya Medika.
p: 380-418.
Sherlock S., Dooley J. 2002. Drugs ands the liver. In: Diseases of the liver and
biliary system. 11thed. Seoul: Gabon World Inc. p: 335-63.
Silva M. F. B.,lJlst L.,Allers P.,Jakobs C.,Duran M.,Almeida 1. T.,Wanders R. J.
A. 2004. Valproyl-dephosphoCoA: a novel metabolite of valproate formed in
vitro
in
rat
liver
mitochondria.
http://dmd.aspetioumals.orglcgi/contentJabstractJ32/1 I11304.
4 Desember
2004
Stricker B.H., Blok A.P., Babany G., Benhamou J.P.
1989. Fibrin ring
granulomas and allopurinol. http://www .ncbi.nIm.nih.gov lentrezJquery .fcgi?
cmd=Retrieve&db=PubMed&list uids
=2925064&dopt=Abstract.
22
Desember 2004
Subowo. 1989. Anatomi mikroskopika. Bandung: PAU Ilmu Hayat ITB.
Telford LR., Bridgman C.F. 1998. Introduction to functional histology. 2nd ed.
New York: Harper Collins College Publisher.
The University of New Mexico.
Pharmacy-pharmacotheraphy 1
Pharmacy Publisher. p: 1-5.
2004.
Drug-induced hepatotoxicity In:
751 vol. New Mexico:
College of
Wilkinson G.R. 2001. Pharmekokinetics- The dynamics of drug absorption,
distribution, and elimination. In: Goodman & Gilman's The pharmalogical
basis of therapeutics. 10thed. New York: McGraw-Hill Company. p: 3-29.
Wikipedia. 2004. Liver. http://en.wikipedia.orglwiki/Liver.
14 Agustus 2004
Zunilda S.B., Arini Setiawati, F.D. Suyatna. 1998. Pengantar farmakologi.
Dalam:
S.G. Ganiswara, R Setiabudy, F. D. Suyatna, Purwantyastuti,
Nafriaidi, editor: Farmakologi dan terapi. Edisi 4. Jakarta: Gaya Barn. p:
1-23.
MANIFEST ASI KERUSAKAN HEP ATOSIT YANG DllNDUKSI
OBAT-OBATAN
Leonard Hasudungan Purba, 2005
Pembimbing: Hana Ratnawati, dr. MKes
Konsumsi obat-obatan adalah hal yang umum di masyarakat baik melalui resep
dokter maupun melalui penggunaan bebas. Meskipun demikian seringkali
masyarakat tidak memperhatikan efek samping yang disebabkan kebiasaan
tersebut. Lebih dari 900 obat-obatan, toxin, dan tanaman obat telah dibuktikan
berpotensi menginduksi penyakit hati dan 20-40 % obat-obatan adalah penyebab
kegagalan hati fulminan dengan berbagai manifestasi. Tujuan penulisan makalah
ini adalah untuk mengetahui bagaimana manifestasi kerusakan hepatosit yang
diinduksi oleh obat-obatan.
Manifestasi kerusakan hepatosit oleh induksi obat-obatan dapat mengenai
setiap bagian dari hepatosit baik membran sel, mitokondria, dan vesikel dan
dibedakan atas manifestasi klinis dan manifestasi histopatologis. Manifestasi
klinis kerusakan hepatosit akibat induksi obat-obatan berdasarkan perubahan
relatif dari batas atas normal enzim ALT (alaninaminotransferase) dan AST
(aspartataminotransferase)
sedangkan manifestasi histopatologis kerusakan
hepatosit akibat induksi obat-obatan dibedakan atas nekrosis zona 3 sel hati,
nekrosis zona I sel hati, sitopati mitokondria, steato-hepatitis, fibrosis, hepatitis
akut, dan hepatitis kronis.
Kesimpulan dari karya tulis ini adalah manifestasi kerusakan hepatosit akibat
induksi obat-obatan dapat berupa
manifestasi klinis dan manifestasi
histopatologis.
IV
ABSTRACT
DRUG-INDUCED
HEPATOCYTE
DAMAGED
MANIFESTATION
Tutor: Hana Ratnawati, dr. MKes
Leonard Hasudungan Purba,2005
Drugs consumption has been an usual regulation in community by prescription
or social uses. Urifortunately community usually neglect the side effect. There has
been an evidence that more than 900 drugs, toxin, and medical herbs has
potentially to induce liver diseases and 20 until 40% drugs contribute as etiology
of fulminan hepatic failure. The aim of this paper is to recognize manifestation of
drug-induced hepatocyte damaged
Each part of hepatocyte like cell membrane, mitichondria, and vesicle could
be damaged by drug induced Manifestation of drug-induced hepatocyte damaged
divided to clinical dan histopathological
manifestation.
Variability of clinical
manifestation in drug-induced hepatocyte damaged classified based on changes
relative
to
upper
limit
of
normal
alaninaminotransftrase
and
aspartataminotransferase
enzymes. Histopatological
manifestation
in druginduced hepatocyte damaged classified to nekrosis zone 3 and 1 hepatocellular,
mitochondrial cytophathy, steatohepatitis, fibrosis, acute and chronic hepatitis.
The conclusion
is drug-induced
hepatocyte
damaged
manifestastation
classified to clinical and histopatological manifestation.
v
DAFTAR ISI
Halaman
JUD UL................................................................................................
LEMBAR PERSETUJUAN
................................................................
II
SURA T PERNY A TAAN ....................................................................
iii
ABSTRAK...
...
.......
iv
ABSTRA CT..........................................................................................
v
PRAKA TA..........................................................................................
VI
DAFT AR ISI.......................................................................................
viii
DAFT AR TABEL..
DAFT AR GAMBAR
BABI
...........
x
.............
Xl
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
........
1.2 Identiftkasi Masalah
.............
1.3 Maksud dan Tujuan..................................................................
1.4 Manfaat Penulisan Karya Tulis Ilmiah.....................................
BAB II TINJAUAN
2.1
1
2
2
2
PUSTAKA
Hati
.
2.1.1. Struktur Anatomi Hati..............................................
2.1.2. Gambaran Histologis Hati .......................................
2.1.2.1. Lobulus Hati..............................................
2.1.2.2. Sel Hati......................................................
2.1.2.2.1. Sel Parenkim Hati (Hepatosit)...
2.1.2.2.2. Sel Non Parenkim Hati..............
2.1.3. Fungsi Hati
...........
2.1.4. Sistem Limfatik
.............................................
2.2 Metabolisme Obat-obatan
...
.......
2.2.1. Metabolisme Obat Tahap I dan Tahap II.................
2.2.2. Tempat Biotransformasi
.....
2.2.2.1. Sistem Sitokrom P-450
Monooksigenase
.
2.2.2.2. Enzim Hidrolisis
..........
Vlll
3
3
5
5
7
7
9
10
11
11
12
13
13
15
IX
2.2.2.3. Reaksi Konjugasi
2.2.3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi
Metabolisme Obat-obatan
2.3. Kerusakan Hati karena Obat-obatan
2.3 .1. Definisi
2.3 .2. Insidensi
2.3.3. Faktor Risiko
2.3.4. Patofisiologi dan Mekanisme Kerusakan Hati
2.4. Manifestasi Klinis dan Histopatologis Kerusakan Hati yang
Diinduksi Obat-obatan
2.4.1. Manifestasi Klinis
2.4.2. Manifestasi Histopatologis
2.4.2.1. Nekrosis zona 3 sel hati
2.4.2.1.1. Asetaminofen
2.4.2.2 Nekrosis zona 1 sel hati
2.4.2.2.1. Sulfat besi
2.4.2.3. Sitopati mitokondria
2.4.2.3.1. Sodium valproat
2.4.3.3.2. Tetrasiklin
2.4.3.3.3. Analog antiviral nukleosida
2.4.2.4. Steato-hepatitis
2.4.2.4.1. Amiodarone
2.4.2.5. Fibrosis
2.4.2.5.1. Methotrexate
2.4.2.5.2. Vitamin A
2.4.2.6. Hepatitis akut
2.4.2.6.1. Isoniazid
2.4.2.6.2. Halotan...
2.4.2.6.3. Obat anti radang non steroid...
2.4.2.7. Hepatitis kronis
2.4.2.7.1. Nitrofurantoin
15
16
18
18
18
19
21
24
24
26
26
27
29
29
29
30
30
30
31
31
32
32
33
33
34
35
36
36
36
BAB III PEMBAHASAN
37
BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN
46
4.1. Kesimpulan
4.2. Saran
46
47
DAFT AR PUST AKA
48
RIW AYAT HIDUP PENULIS
52
DAFfAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1. Klasifikasi manifestasi klinis kerusakan hati
akibat induksi obat-obatan..
x
25
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1. Penampang anatomis hati dilihat dari superior
4
Gambar 2.2. Penampang anatomis hati dilihat dari inferior
5
Gambar 2.3. Diagram lobulus hati ; lobulus klasik : garis utuh, lobulus
portal: garis terputus-putus, asinus hati : garis titik-titik
Gambar 2.4. Metabolisme dan ekskresi obat di hati
7
13
Gambar 2.5. Faktor yang mempengaruhi respon hati dalam
metabolisme obat
17
Gambar 2.6. Apoptosis hepatosit oleh asam empedu
22
Gambar 2.7. Mekanisme kerusakan hati yang langsung melalui
metabolit atau reaksi imunologi ( hipersensitivitas )
Gambar 2.8. Enam mekanisme kerusakan hati induksi obat-obatan
23
23
Gambar 2.9. Mekanisme kerusakan hati yang disebabkan langsung
oleh metabolit obat
27
Gambar 2.10. Metabolit asetaminofen
28
Gambar 2.11. Mekanisme kerusakan hati akibat metabolit asetaminofen.
29
Gambar 2.12. Gambaran histologis kerusakan hati akibat amiodarone
32
Gambar 2.13. Gambaran histologis kerusakan hati akibat methotrexate...
33
Gambar 2.14. Mekanisme kerusakan hati akibat reaksi
autoimun obat
34
Gambar 2.15. Mekanisme kerusakan hati karena isoniazid
35
Gambar 2.16. Hepatitis akibat induksi halotan
36
Xl
BABI
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Saat ini konsumsi obat-obatan sudah menjadi hal yang umum bagi masyarakat.
Obat-obatan
yang digunakan masyarakat tidak hanya diperoleh dari apotik
berdasarkan resep dokter tetapi tidak jarang masyarakat mengkonsumsi obatobatan yang dengan bebas mereka peroleh dari apotik maupun toko obat, tanpa
memperhatikan efek samping yang diakibatkannya. Bahkan pada beberapa orang
minum obat-obat tertentu sudah menjadi suatu kebiasaan misalnya obat sakit
kepala, obat penyakit lambung, bahkan antibiotik.
Setiap obat yang masuk ke dalam tubuh akan dimetabolisme di dalam hati. 110
sebabnya sering terjadi kerusakan hati yang diinduksi obat-obatan. Lebih dari 900
obat-obatan, toxin, dan tanaman obat telah dibuktikan berpotensi menginduksi
penyakit hati dan 20-40 % obat-obatan adalah penyebab kegagalan hati fulminan
(Mehta, Ozick, Gbadehan, 2004). Penyakit hati akibat induksi obat-obatan dapat
terjadi pada semua ras, jenis kelamin, dan umur. Distribusi usianya bimodal
dengan puncak pada usia dua puluh sampai enam puluhan (Robson, Lemmer,
Hift, 1991).
Di Amerika Serikat, kira-kira 2000 kasus gagal hati akut terjadi dan 50 % di
antaranya disebabkan obat-obatan. Dua sampai lima persen kasus pasien yang
dirawat di rumah sakit dengan jaundice disebabkan oleh obat-obatan dan kira-kira
10% dari kasusnya merupakan hepatitis akut (Mehta, Ozick, Gbadehan, 2004).
Penyakit hati yang diinduksi obat-obatan merupakan sebab paling umum
ditariknya obat-obatan dari pasaran. 110sebabnya penulis mengangkat masalah ini
agar para dokter lebih waspada dalam mengidentifikasi
berhubungan
dengan
obat-obatan
karena
deteksi
kerusakan hati yang
dini dapat
menurunkan
keracunan hati dengan penghentian obat (Mehta, Ozick, Gbadehan, 2004).
1
2
1.2. Identifikasi Masalah
Bagaimana manifestasi kerusakan hepatosit yang diinduksi oleh obat-obatan ?
1. 3. Maksud dan Tujuan
Maksud
Memberi gambaran manifestasi kerusakan hati akibat obatobatan
Tujuan
Memberi masukan kepada kalangan medis dan awam
mengenai
kerusakan hati akibat obat -obatan dan diharapkan
agar lebih waspada dalam menggunakan obat-obatan
1.4. Manfaat Penulisan Karya Tulis Ilmiah
·
Mengetahui obat-obatan yang dideteksi dapat mengakibatkan kerusakan
hati beserta gambaran histopatologis kerusakan hati yang dapat terjadi.
BAD IV
KESIMPULAN
DAN SARAN
4.1. Kesimpulan
Manifestasi kerusakan hati yang diinduksi obat-obatan adalah
1. Manifestasi klinis berupa perubahan batas atas nonnal enzim AST dan ALT
2. Manifestasi histopatologis yang dibedakan atas
·
·
.
Nekrosis zona 3 sel hati dengan perubahan perlemakan yang tersebar dan
sedikit reaksi peradangan
Nekrosis zona 1 sel hati dengan gambaran sarna dengan nekrosis zona 3
sel hati
Sitopati mitokondrial berupa kerusakan mitokondria dan pembentukan
lemak mikrovesikuler hati
.
Steato-hepatitis
dikelilingi
berupa
akumulasi
akumulasi
droplet
lemak
sel inflarnasi, phospolipidosis
dalarn
hepatosit
lisosomal,
dan
ditemukannya hyalin Mallory pada zona 3
.
Fibrosis ditandai dengan terbentuknya jaringan fibrosis dalarn ruang Disse
.
Hepatitis akut dengan garnbaran mirip dengan hepatitis virus akut yaitu
pembentukan ground-glass appearance pada hepatosit, perlemakan hati,
serta hipertrofi dan hiperplasia sel Kupffer dengan infiltrasi carnpuran sel
.
inflarnasi pada traktus portal
Hepatitis kronis berupa nekrosis hepatosit pada lobul, infiltrasi sel
inflarnasi ( limfosit dan makrofag), disertai bridging necrosis dan deposisi
jaringan
fibrosis
46
47
4.2. Saran
Kerusakan hati akibat induksi obat-obatan dapat dikurangi bahkan mungkin
dicegah jumlah kejadiannya dengan mengenal faktor risiko dan jenis obat yang
diketahui memiliki bukti dapat mengakibatkan kerusakan hati. Praktisi kesehatan
perlu juga mewaspadai manifestasi kerusakan hati akibat induksi obat atau oleh
sebab yang lain dengan menggunakan
sarana diagnostik seperti ~psi
dan
pemeriksaan fungsi hati untuk mengetahui perubahan resPQn bjokimia enzim hati.
DAFTAR PUSTAKA
Arias I.M., Boyer J.L., Fausto N., Jakoby W.B., Schachter D., Shafritz D.A.
] 994. The liver:biology and pathology. 3rd ed. New York: Raven Press.
Arini Setiawati, Armen Muchtar.
1998. Faktor-faktor yang mempengaruhi
respon penderita terhadap obat. Dalam: S.G. Ganiswara, R Setiabudy, F. D.
Suyatna, Purwantyastuti, Nafriaidi, editor: Farmakologi dan terapi. Edisi 4.
Jakarta: Gaya Baru. p. 820-9.
Bonacini M. 2002. Drug-associated liver disease during HAART: impact of HCV
coinfection.
www.hcvadvocate.orglhcso/articleslbonacini-].html.
15
September 2004
Burkitt H.G., Young B., Heath J.W. 1995. Hepar dan pancreas. Dalam: Jan
Tambajong, Melfiawati S., editor: Buku ajar dan atlas Wheater-Histologi
fungsional. Edisi 3. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC. p. 27] -80.
Crawford J.M. 1999. The liver and the biliary tract. In: Rarnzi S. C., Vinay K.,
Tucker c., editor: Robbins pathologic basis of disease. 6th ed. Philadelphia:
W. B. Saunders Co. p: 845-90]
Dominique Pessayre M., Abdellah Mansouri A., and Bernard Fromenty B. 2002.
Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis v. mitochondrial dysfunction in
steatohepatitis. http://aipgi.physiology.org/cgi/content/abstract/282/2/GI93.
22 Desember 2004
Dienstag J. L., Isselbacher K. J. 2001. Toxic and drug-induced hepatitis. In:
Principles ofintemal medicine. 15thed. New York: McGraw-Hili Company.
p. 1737-42.
Farrell G.c. 1991. Drug-induced liver disease. In: Current hepatology.
vol. St. Louis: Mosby-Year Book Inc. p. 89-132.
1] th
Fawcett D.W., Bloom W., Raviola E. 1994. A textbook of histology. ]2th ed.
New York: Chapman and Hall Publisher.
GartnerJ.L., Leslie. 2001.
Saunders Company.
Color textbook of histology.
Philadelphia:
W.B.
Guyton A.c. Hall J.E. 1997. Buku ajar fisiologi lredokteran. Jakarta: Penerbit
buku kedokteran
EGC.
48
49
Gyamlani G.,Parikh e.R. 2002. Acetaminophen toxicity: suicidal vs accidental.
http://ccforum.com/content/6/2/155. 22 Oesember 2004
!to Y., Abril E.R., Bethea N.W., McCuskey R.S. 2005. Inhibition of matrix
metalloproteinases minimizes hepatic microvascular injury in response to
acetaminophen in mice. http://www.neurotransmitter.net/acetaminophen.html.
22 Oesember 2004
Jaeschke H.,Gores GJ.,CederbaumA.I.,Hinson J.A.,Pessayre D., Lemasters J.J.
2001. Mechanisms of hepatotoxicity. http://toxsci.oupioumals.org/cgi/content
/full/65/2/166?maxtoshow=&HITS=&hits=&RESUL TFORMA T=&fulltext=h
epatitis&searchid= 1104259605723 444&stored search=&FIRSTINDEX =0&
joumalcode=toxsci. 15 September 2004
Junqueira L. e., Carneiro J., dan Kelley R.O. 1998. Hati. Oalam: Sugiarto
Komala, Alex Santoso, editor: Histologi dasar. Edisi 8. Jakarta: Penerbit
buku kedokteran EGC. p. 317-31.
Kelly B.D., Heneghan M.A., Bennani F., Connolly e.E., O'Gorman T.A. 1998.
Nitrofurantoin-induced
hepatotoxicity
mediated by CD8+ T cells.
http://www .ncbi.nlm.nih.gov/entrez/querv .fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&
list uids=9625135&dopt=Abstract. 22 Oesember 2004
Kontorinis N., Dieterich D. 2003. Hepatotoxicity of antiretroviral therapy. AIDS
Rev 2003. 5:36-43. 14 November 2004.
Lee W.M. 2003. Drug-induced hepatotoxicity. http://content.neim.org/content/
vo1349/issue5/index.sthml. 15 September 2004
Leeson C.R., Leeson T.S., Paparo A.A. 1996. Hati. Dalam : Jan Tambajong,
Sugito W. editor: Bu/cu Ajar Histologi. Edisi 5. Jakarta: Penerbit buku
kedokteran EGC. p. 383-98.
Martini F.H., Ober W.e., Garrison e.W., Welch K., Hutchings R.T., Ireland K.
2004. The liver. In: Fundamental of anatomy and histology. 6th ed. San
Fransisco: Pearson Education Inc. p. 902-6.
Mehta N., Ozick L., Gbadehan E.
2004.
Drug-induced hepatotoxicity.
http://www.emedicine.com/med/topic3718.htm#section~bibliography.
15
September 2004
Mitchell J.R., Zimmerman H.J., Ishak K.G., Thorgeirsson D.P., Timbrell J.A.,
Snodgrass W.R., Nelson S.D. 1976. Isoniazid liver irljury: clinical spectrum,
pathology, and probable pathogenesis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/
50
query .fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list
22 Desember 2004
uids=766682&dopt= Abstract.
Moore K.L., Dalley A.F.
1992.
Clinically oriented anatomy.
Philadelphia: Lippincot Williams&Wilkins Company.
3rd ed.
Murray R.K. 1997. Metabolisme xenobiotik. Dalam: Alexander H. Santosa,
editor: Biokimia Harper. Edisi 24. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC.
p. 772-8.
Parker W. B., Cheng Y. C. 1994. Mitochondrial toxicity of antiviral nuc/eosida
analogs. J.NIH Res, 6: 57
Paterson D., Kerlin P., Walker N., Lynch S., Strong R. 1992. Piroxicam induced
submassive necrosis of the liver. http://gut.bmjioumals.com/cgi/content/
abstract/33/10/1436. 13 September 2004
Phillips C.A., Cera P.l., Mangan T.F., Newman E.D. 1992. Clinical liver disease
in patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate. http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/entrezJquery.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list
uids= 162981
9&dopt=Abstract. 15 November 2004
Pineiro-Carrero V. M., Pineiro E.O. 2004. Liver.
http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/fuIl/I13/4/S
Desember 2004
I/I 097. 22
Price S.A., Wilson L.M. 1995. Patofisiologi-Konsep
klinis proses-proses
penyakit. Edisi 5. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC.
Reasor M. J., Kacew S. Drug-induced phospholipidosis:are there functional
consequences? In: Experimental Biology and Medicine, 226:825-30.
Robson S, Lemmer E, Hift R. 1991. Drug-induced hepatotoxicity. Hepatology.
Volume 11
Schottelius B.A., Schottelius D.O. 1978. The liver. Textbook of physiology.
ed. St. Louis: C.V. Mosby Company. p: 420-8.
18th
Schiodt F.V., Lee W.M. 2004. Toxic and drug induced liver disease. In: Cecil
textbook of medicine vol.1. 22nd edition. Philadelphia: Saunders Company.
p: 906-11.
51
Sherlock S. 1995. Obat-obatan dan hati. Dalam : Petrus Adrianto, editor:
Penyakit hati dan saluran empedu, edisi 2. Jakarta: Penerbit Wiya Medika.
p: 380-418.
Sherlock S., Dooley J. 2002. Drugs ands the liver. In: Diseases of the liver and
biliary system. 11thed. Seoul: Gabon World Inc. p: 335-63.
Silva M. F. B.,lJlst L.,Allers P.,Jakobs C.,Duran M.,Almeida 1. T.,Wanders R. J.
A. 2004. Valproyl-dephosphoCoA: a novel metabolite of valproate formed in
vitro
in
rat
liver
mitochondria.
http://dmd.aspetioumals.orglcgi/contentJabstractJ32/1 I11304.
4 Desember
2004
Stricker B.H., Blok A.P., Babany G., Benhamou J.P.
1989. Fibrin ring
granulomas and allopurinol. http://www .ncbi.nIm.nih.gov lentrezJquery .fcgi?
cmd=Retrieve&db=PubMed&list uids
=2925064&dopt=Abstract.
22
Desember 2004
Subowo. 1989. Anatomi mikroskopika. Bandung: PAU Ilmu Hayat ITB.
Telford LR., Bridgman C.F. 1998. Introduction to functional histology. 2nd ed.
New York: Harper Collins College Publisher.
The University of New Mexico.
Pharmacy-pharmacotheraphy 1
Pharmacy Publisher. p: 1-5.
2004.
Drug-induced hepatotoxicity In:
751 vol. New Mexico:
College of
Wilkinson G.R. 2001. Pharmekokinetics- The dynamics of drug absorption,
distribution, and elimination. In: Goodman & Gilman's The pharmalogical
basis of therapeutics. 10thed. New York: McGraw-Hill Company. p: 3-29.
Wikipedia. 2004. Liver. http://en.wikipedia.orglwiki/Liver.
14 Agustus 2004
Zunilda S.B., Arini Setiawati, F.D. Suyatna. 1998. Pengantar farmakologi.
Dalam:
S.G. Ganiswara, R Setiabudy, F. D. Suyatna, Purwantyastuti,
Nafriaidi, editor: Farmakologi dan terapi. Edisi 4. Jakarta: Gaya Barn. p:
1-23.