PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN DALAM SERUM PADA SUBYEK NORMAL

  Sk r i p s i

  

I R N A D M I M A W A N

PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN

DALAM SERUM PADA SUBYEK NORMAL

_{f F * rr'/ O r; M I L I K} r,r

  PERPLSI/ AAAN _{TU NIVERSITAS A .KL A N O O A "}

  

FAKU LTAS FARMASI

U NIVERSITAS A1RLANGGA

S U RAB AYA

1 9 8 9 PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN DALAM SERUM PADA SUBYEK NORMAL SKRIPSI DIBUAT UNTUK MEMENUHI TUGAS AKHIR MENCAPAI GELAR SARJANA FABMASI PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA 1989 oleh

  IRNA DARMAWAN 058ifl06^fl

  Disetujui oleh pembimbing Dra.H.Nv.SITI SJAMSIAH

  KATA PENGANTAR Puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan Yang

  Maha Esa atas berkat rahmat yang telah dilimpahkan kepada saya sehingga saya berhasil menyusun dan menyelesaikan naskah skripsi ini, guna memenuhi persyaratan mencapai ge-

  Xar sarjana farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Air- langga.

  Bagi saya skripsi ini’ merupakan pengalaman belajar yang pertama dalam menyusun karya ilmiah dan karena penge- tahuan saya yang sangat terbatas sefaingga banyak sekali memerlukan bantuan dari pihak lain yang lebih berpengala- man.

  Pada kesempatan ini perkenankanlah saya menyatakan terima kasih yang sebesar-besarnya kepr.da pembimbing saya yaitu Ibu Dra. Siti Syamsiah H. dari staf pengajar Jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. Be liaulah yang telah banyak membantu saya untuk melakukan penelitian ini dan di tengah kesibukannya, .telah memfim- bing serta memberikan saran-saran dan. pengarshan yang sangat berharga untuk penyelesaian skripsi ini.

  Kepada Bapak dr. Yatno dari staf Bagian Kardiologi RS Dr. Soetomo dan Bapak dr. R. Imam Santoso dari staf Ba- gian Patologi Klinik RS Dr. .Soetomo, selaku pembimbing, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas bim- bingan dan bantuan beliau terutama dalam ..hal pemeriksaan fisik para sukarelav/an dan bantuan beliau dalam hal sarana tempat dan alat untuk analisa sampel.

  Pada kesempatan ini pula . s^ya . mengucapkan banyak terima kasih kepada seluruh staf Jurusan Farmasetika Fa - kultas Farmasi Universitas Airlangga, seluruh staf Bagian Kardiologi dan staf Bagian Fatologi Klinik RS Dr. Soetomo yang telah banyak membantu saya selama mengadakan peneli - tian.

  Kepada rekan-rekan mahasiswa yang bersedia dengan tulus ikhlas menjadi sukarelawan pada penelitian ini, sa - ya ucapkan terima kasih yang tak terhingga.

  Akhirnya kepada panitia skripsi yang telah berkenan memeriksa skripsi ini saya menyampaikan banyak terima ka - sih# Semoga semua bantuan yang diberikan dari berbagai pi- hak di atas mendapat balasan dari Tuhan Yang Maha Esa dan mudah-mudahan skripsi ini dapat men:berikan manfaat.

  Surabaya, Juni 1989 Penyusun

  

iii

  

DAFTAR ISI

  Halaman KATA PENGANTAR ............................. ii

  DAFTAR TABEL ............................... vii DAFTAR GAMBAR .............................. ix

  1 PENDAHULUAN ................................ .....

  BAB:

  4 I. TINJAUAN PUSTAKA ...........................

  1. Tinjauan singkat tentang digitalis ...

  4

  5 2. Metildigoksin ...........................

  2.1. Sifat fisika dan kimia .......... .

  5

  6

  2.2. Hubungan struktur kimia dan aktivitas

  8 2.3. Farmakologi ................ .....

  8 2.3*1. Khasiat dan mekanisme kerja .....

  2.3.2. Dosis .............. ...........

  13 2.3.3. Indikasi dan kontraindikasi .....

  14

  14 2.3.4. Toksisitas .....................

  2.4..Farmakokinetik ....................

  15

  3. Tinjauan singkat tentang diuretik .... 1?

  19 4.1. Sifat fisika dan kimia ............

  4 . Furosemid ................ .........

  19 4.2. Farmakologi ......................

  20 4.2.1. Khasiat dan mekanisne kerja .....

  20 4.2.2. Dosis ..........................

  21 4.2.3. Indikasi dan kontraindikasi .....

  21 4.2.4- Toksisitas .....................

  22

  4.3* Farmakokinetik ...................

  22 5* Analisis kadar metildigoksin dalam cairan biologik .....................

  22 5.1. Metode Radioimmunoassay ..........

  23 II. ALAT, BAHAN DAN METODE PENELITIAN ......

  25 1. Alat ...............................

  25 2. Bahan ........................

  25 3. Metode penelitian ..................

  26 3.1. Subyek ...........................

  26 3.2. Rancangan percobaan ..............

  26 3.3. Protokol .........................

  27 3.4. Tahapan kerja ........... ..... .

  28 3.4*1. Pembuatan kurva kalibrasi .......

  28 3*4.2. Penentuan kadar metildigoksin da -

  30 lam serum .....................

  3.5* Pengolahan data ..................

  30 3.5-1* Kurva kalibrasi ................

  30

  3.5.2. Kadar metildigoksin dalam sampel

  30 serum ..........................

  3.5.3* Perhitungan parameter farmakokine.- tik ............................

  31 3.5*3.1. Jumlah obat terabsorpsi(AUC) ...

  31 3-5.3.2. Cmaks dan ..............

  31 3-5.3.3* Analisis statistik ...........

  31 III. HASIL PERCOBAAN .......................

  32 1. Kurva kalibrasi .....................

  32

  v

  2. Penentuan kadar metildigoksin dalam se- rum pada interval pengambilan saapel dari kelima subyek .................

  32 3- Penentuan parameter farmakokinetik ser- ta analisis statistik ........... .

  32 _W? ■IV. PEMBICARAAN ...........................

  V. KESIMPULAN .................. .........

  50 SARAN-SARAN ...........................

  51 RINGKASAN ................... *........

  52 LAMPIRAN .............................

  53 DAFTAR PUSTAKA ........................

  69

  vi

  1- Latar Belakang Hasalah Pemakaian obat secara korabinasi untuk maksud terapi sampai sekarang masih banyak digunakan, Pada terapi ke- gagalan jantung, penggunaan digitalis sering dikombina- sikan dengan diuretik, oleh karena diuretik dapat me- nyebabkan berkurangnya edema dan digitalis dapat mem- perbaiki sistem kontraktilitas jantung (1,2,3)*

  Digitalis sebagai obat jantung, masih merupakan o - bat yang banyak digunakan oleh karena efek inotropiknya yang menyebabkan peningkatan kekuatan kontraksi otot Jantung (4).

  Secara farmakokinetik, penggunaan obat kombinasi dapat mempengaruhi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi, misalnya pada proses absorpsi, obat yang satu menghambat absorpsi obat lain, pada distribusi da- pat terjadi persaingan antar obat dalam berikatan de - ngan protein, adanya sifat induksi dan inhibisi enzim dapat mempengaruhi proses metabolisme, dan pada proses eliminasi terjadi kompetisi di tubuli ginjal. Hal ini dapat mengubah parameter farmakokinetik dari salah satu obat yang dikombinasi (5)*

  Kombinasi digitalis dengan diuretik furosemid lebih banyak dijumpai dari diuretik lain, karena furosemid mempunyai kerja yang cepat dan poten (I),

  

FENDAHULUAN

  1

  2 Beberapa peneliti melaporkan bahwa furosemid meru - pakan diuretik yang dapat mempengaruhi eliminasi digok- sin di ginjal ( 6,7 ) . Sedangkan beberapa peneliti lainnya melaporkan tidak ada pengaruh diuretik tersebut terhadap eliminasi digoksin (8,9)

  Penelitian ini bermaksud untuk mempelajari kemung - kinan adanya interaksi furosemid dengan metildigoksin pada fase eliminasi, yang akan mengakibatkan perubahan kadar glikosida dalam serum. Di antara digitalis, pada penelitian ini digunakan metildigoksin mengingat obat ini relatif baru dan belum banyak dilaporkan. Xnteraksi ini perlu diteliti karena- peningkatan kadar yang sedi - kit saja dari metildigoksin pada kadar tunak terapetik dapat menyebabkan intoksikasi, karena metildigoksin mempunyai indeks terapi yang sempit (10). Sedangkan fu- rosemid adalah diuretik yang poten yang bekerja di ansa Henle, pada pemakaian yang lama dapat menurunkan jumlah K+ dalam tubuh., dan rendahnya harga K+ akan mempermudah terjadi intoksikasi digitalis (11)*

  Untuk menghindari pengaruh-pengaruh hemodinamik yang dapat mengganggu penelitian, maka pada penelitian ini dilakukan pada subyek orang sehat. Penelitian ini diharapkan dapat memberikan infcrmasi yang dapat digu - nakan sebagai pertimbangan untuk kegunaan terapetik pa- da pemakaian kombinasi metildigoksin dengan furosemid pada penderita*

  3

  2. Tuiuan Penelitian Mempelajari pengaruh furosemid terhadap profil ka - dar metildigokdin (total glikosida) dalam serum pada subyek normal dengan _membandirigkan parameter jumlah obat terabsorpsi (AUC), kadar obat maksimum( ser- ta waktu kadar obat maksimum (tmakg) antara metildigok- sin dan metildigoksin dengan furosemid.

  1. Tin.iauan Singkat Tentang Digitalis Digitalis adalah nama suatu golongan obat yang mem- punyai efek khusus terhadap otot jantung, yaitu memper- kuat kontraksi otot jantung. Digitalis merupakan salah satu golongan dari sekian banyak golongan obat yang berpengaruh terhadap sistem kardiovaskuler. Semua obat yang tergolong dalam digitalis mempunyai struktur dasar yang sama dan berupa glikosida meskipun sumbernya ber - beda-beda (12).

  Banyak tanaman yang mengandung glikosida yang aktif terhadap jantung, misalnya Digitalis lanata dan Digita- lis nur'Durea dengan kandungan utamanya digoksin dan di- gitoksin, Stronhanthus gratus dengan kandungannya oua - bain dan Stro-phanthus kombe dengan kandungannya stro - phantin-K serta masih banyak tanaman lainnya (2,13*14).

  Digoksin dan digitoksin adalah glikosida jantung yang cukup banyak digunakan (15)* di mana digoksin di - absorpsi kurang lebih 60% dengan waktu paruh 36 jam. Digitoksin diabsorpsi dengan sempurna (hampir 100%) de- ngan waktu paruh 7 hari, oleh karena itu bahaya kumula- si lebih besar daripada digoksin (16).

  Metildigoksin adalah derivat semisintetis dari di - _k

  5

  goksin yang menjadi populer karena mempunyai kombinasi sifat dari digoksin dan digitoksin, di mana metildigok- sin diabsorpsi dengan cepat dan sempurna seperti sifat digitoksin dan dieliminasikan dengan cepat seperti di -

  13 goksin ( ).

  2* Metiidigoksin Metildigoksin adalah. suatu derivat digoksin, yang- dinyatakan diabsorpsi dalam usus lebih baik (lebih be - sar dari 90%) dibanding absorpsi digoksin (kurang lebih _€>0%) (16).

  2.1. Sifat fisika dan kimia Metildigoksin berbentuk serbuk hablur, tidak berbau, sangat sedikit larut dalam air, larut da - lam alkohol dan kloroform (17).

  Metildigoksin dengan rumus molekul C^H^gO^ dan berat molekul 750,0 (17) mempunyai rumus ba - ngun sebagai berikut :

  Digoksin : R = OH Metildigoksin : R = OCH^ Gambar 1: Struktur metildigoksin dan digoksin(18).

  6

  2.2. Hubungan struktur kimia dan aktivitas Glikosida adalah suatu senyawa yang terdiri dari gugus gula dan gugus bukan gula yang disebut aglikon atau genin. Digoksin merupakan glikosida alami yang terdiri atas steroid, cincin lakton dan tiga molekul digitoksose (10). Struktur dasar aglikon adalah inti siklopentana - perhidrofenantren dengan gugus lakton siklik tak jeriuh pada atom C-17 (12,15,18). Dengan demikian struktur aglikon memperlihatkan persamaan dengan struktur dasar asam empedu, sterol, hormon kelamin dan adrenokortikoid (12,15)

  Pada metildigoksin, aglikonnya adalah digoksi- . genin yang mengikat 3 buah molekul digitoksose pa- da atom C-3 dan gugus metil yang terikat pada gu - gus gula (10,13,19,20).

  Bagian aglikon mempunyai aktivitas farmakolo - gik terhadap jantung, sedangkan bagian gula dari glikosida mempengaruhi kelarutan zat tersebut da - lam air dan penetrasi ke dalam sel (12,15). Aglikon saja kurang aktif daripada glikosida (2,15. 20) hanya dengan adanya gugus gula yang terikat pa:da atom C-3, aktivitas penuh . kardiatonik baru diperoleh (20). Ini menunjukkan bahwa gugus gula akan memperaudah absorpsi dan pengikatan pada jan- tung atau melindungi aglikon terhadap aktivitas enzim yang dapat menginaktifkan senyavva tersebut

  7 dengan mengubah konfigurasi sterik (2).

  Karakteristik kerja dari glikosida jantung tergantung pada dua faktor yaitu : Pertama, struktur kimia molekul yang dihubungkan dengan aktivitas kortikoid mineral yang raenyebab - kan kerja yang kuat dan cepat pada keraampuan de - nyut. Kedua, adanya lakton dan . gugus hidroksil mempengaruhi lama kerja kardiatonik (2).

  Eerikut ini struktur molekul digoksin dengan bagian-bagiannya :

  T fi-d ig ito kso se

  Gambar 2 : Struktur digoksin dengan bagian-bagian- nya (10,18 )

  8

  2,3. Farmakologi 2*3*1* Khasiat dan mekanisme ker.ia

  Glikosida digitalis mungkin yang paling unik di antara semua obat Jantung, karena obat ini mempunyai efek yang sangat kuat terhadap payah Jantung, tetapi hanya sedi - kit efeknya terhadap jantung normal (1).

  Dasar kerja glikosida digitalis pada jantung normal- tidak berbeda dari payah jantung, namun hasilnya tidak sama karena adanya perbedaan status sistem kardiovasku- ler dan sirkulasi (13)* Pada individu nor - mal, glikosida jantung juga meningkatkan kekuatan kontraksi jantung, namun efek ino- tropik positif ini tidak menyebabkan pe ningkatan curah jantung karena adanya efek vaskuler dari glikosida yang berupa kon - triksi pembuluh darah (13,21).

  Semua glikosida digitalis mempunyai kerja farmakologi yang sama tetapi berva-. riasi dalam hal potensi, aula kerja kecepa- taa absorpsi serta laju dan jalan ekskresi _{10 22}

  ( , )

  Sebagian pengaruh digitalis terhadap jantung disalurkan melalui nervus vagus , disebut sebagai aksi vagal, yang dapat di- hambat dengan pemberian atropin dan seba -

  9

  gian secara langsung terhadap otot jantung, disebut aksi ekstravagal, dan ini tidak da- pat dihambat oleh atropin (1,11,12)*

  Glikosida jantung pada penderita payah jantung akan menurunkan tekanan vena dan volume darah, menyebabkan diuresis dan me - ngurangi edema. Digitalis juga menyebabkan perlambatan denyut ventrikel pada fibrilasi dan fluter atrium (1,10,15).

  Digitalis yang terikat pada membran sel otot jantung akan mempengaruhi ambilan (up- take) Tt+ , Ka+, dan Ca++ (3). Glikosida jan- tung yang bekerja langsung pada otot jan - tung, menyebabkan jantung berkontraksi le - bih kuat sehingga lebih banyak darah masuk ke sistem arterial pada tiap denyut atau menimbulkan efek inotropik positif (2).

  Efek inotropik positif didasarkan atas dua hal, yaitu :

  1. Penghambatan enzim Na+, K+ adenosin tri- fosfatase (Na+, K+-ATP-ase) yang terikat di membran sel miokardimn (sarkolema) dan berperan dalam mekanisme pompa Na+.

  2. Peningkatan arus masuk lambat (slow in - ward current) pada potensial aksi yang

• 4' merupakan arus masuk Ca ' ke intrasel _{1 5 2 0} ( 1 0 , , ).

  10 Pada fisiologi otot jantung terjadi pertukaran ion-ion di intra- dan ekstrasel.

  Pertukaran ini terjadi karena perbedaan ka- dar ion-ion tersebut di dalam .dan di luar sel, misalnya pada pertukaran Ca++ intrasel dengan Na+ ekstrasel. Tetapi pertukaran Na+ intrasel dengan K+ ekstrasel terjadi aela - lui mekanisme pompa Na+ yang memerlukan e ~ nergi karena pertukaran ini melav/an kadar yang tinggi (10,15)*

  Energi untuk pompa Ha4 .diperc-leii dari hidrolisa ATP oleh enzim Na*, ATP-ase , maka penghambatan aktivitas enzim ini me - nyebabkan terhambatnya pertukaran K+ eks trasel dan Na+ intrasel dengan akibat me - ningginya kadar Na+ intrasel dan menurun - nya K+ intrasel. Peningkatan Ha* intrasel

  'inilah yang diyakini sebagai dasar utama efek inotropik positif, sebab dengan demi -

• kian pertukaran Ca intrasel dan Na' eks - trasel terhambat dan Ca++ di intrasel akan meningkat (10,15).

  Selain kedua mekanisme di atas, diduga digitalis juga menyehabkan dilepaskannya cadangan Ca++ dari retikulum sarkoplasma(10, 22) Dan ini lebih meningkatkan Ca++ bebas intrasel (10). Ca++ ini akan berikatan de -

  11

  ngan troponin di mana troponin ini sebelum- nya menghambat interaksi protein kontraktil yaitu aktin dan miosin. Dengan terikatnya troponin oleh Ca++ maka interaksi aktin miosin akan lebih mudah sehingga akan mema- cu kontraksi jantung (23).

  Pada gambar di bawah ini dapat dilihat mekanisme kerja digitalis. Pada gambar 3 Ca++ yang berlebihan ini ditukarkan dengan Na+ ekstrasel melalui mekanisme biasa (la). Digitalis bekerja .menghambat pompa lfa+ (1) sehingga Ca*+ ekstrasel masuk (la) mening - katkan arus masuk lambat (2), dan juga me - lepaskan Ca++ dari depotnya (3) (4,10).

  Gambar b menunjukkan interaksi antara dua protein kontraktil, aktin dan miosin (23)* Gambar 3 • Mekanisme kerja digitalis (10).

  Gambar k : Mekanisme kerja digitalis (23)

  13 Untuk mencegah intoksikasi, terapi di-

  gitalis dibagi dalam dua tahap. Tahap per- tama adalah digitalisasi awal, yaitu pern - berian digitalis pada penderita yang- belua pernah mendapat terapi digitalis dalam em- pat minggu terakhir untuk mendapat efek ter-api (12), Setelah dicapai efek terapi yang cukup, dosis harus diturunkan untuk mencegah tertimbunnya digitalis dalam ba -

  3

  12 dan* tahap ini disebut tahap penun ang( ).

  Dosis digitalis awal dan dosi penun jang pada setiap penderita sangat tergan - tung pada keadaan sebelum terapi dan reak- si penderita terhadap obat, maka besarnya dosis berbeda-beda pada setiap penderita _{1 2 2 0} ( , ).

  Besarnya dosis penunjang adalah sama dengan jumlah* obat yang dieliminasi dari tubuh setiap hari, kira-kira 35% dari se - luruh timbunan dalam tubuh untuk digoksin

  (10,15).

  Umumnya dosis awal metildigoksin ada - lah 0,4 mg dalam dosis terbagi sedangkan dosis penunjangnya adalah 0,2 - 0,3 Eg da-

  13

  lam sehari ( )*

  Ik

  2.3*3. Indikasi dan kontraindikasi Indikasi pemakaian digitalis adalah un- tuk pengobatan payah jantung, kacau atrium, gelepar atrium serta serangan denyut jan - ■ tung yang cepat dan mendadak (3,12).

  Payah Jantuag adalah indikasi utama penggunaan digitalis tidak peduli macam e - tiologi, berat ringan penyakit atau ada ti- daknya gangguan ritme, gangguan frakuensi dan gangguan konduksi selama gangguan ter - sebut tidak disebabkan oleh digitalis sen - diri (12),

  Semua glikosida jantung kontraindikasi dengan intoksikasi digitalis, keadaan hipo- kalemia, hiperkalsemia (2). 2.3*4* Toksisitas

  Semua efek toksik digitalis sebenarnya merupakan kelanjutan efek terapi. Manifes - tasi toksik digitalis pada jantung dapat segera menyebabkan kematian penderita (12).

  Keracunan ini biasanya terjadi karena :

  1. Pemberian dosis awal yang besar serta

  10

  13

  pemberian ulang yang cepat ( , )*

  2. Akumulasi akibat dosis penunjang yang terlalu besar (10). 3* Gangguan fungsi ginjal pada v;aktu pema - kaian digitalis, karena digitalis ini

  15

  diekskresi melalui ginjal. Konsentrasi obat dalam serum akan meningkat bersamaan dengan menurunnya ekskresl ginjal (20,24).

  Rasio terapi digitalis sangat sempit sehingga . 5 - 20% dari penderita umumnya memperlihatkan gejala toksik dengan mani - festasi yang sukar dibedakan dengan tanda - tanda penyakit jantung (10). 2*4* Faraakokinetik

  Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi (ADME) digoksin secara kinetika mengikuti konsep kompartemen dua terbuka (25) yang dapat digambar - kan sebagai berikut :

  PC K12 i « a

  D.f Ka

  CC

  VC Cp Gambar 5 • Konsep kompartemen dua terbuka (26).

  Keterangan : D = dosis yang diberikan* f = prosentasi obat terabsorpsi.

  CC = kompartemen sentral, PC = kompartemen periferal. . Ka = konstanta kecepatan absorpsi.

  16 “12* ^21 = kcnstanta kecepatan distribusi.

  K-^ = konstanta kecepatan eliminasi.

  VC = volume kompartemen sentral.

  Cp = konsentrasi obat pada kompartemen sentral, Penyerapan digoksin pada pemberian per oral a- gak bervariasi dan sangat ditentukan oleh jenis sediaan yang digunakan, adanya makanan serta wak - tu pengosongan lambung (10)* Penyerapan digoksin dihambat oleh adanya makanan dalam saluran cerna, melambatnya pengosongan lambung dan adanya sindrom malabsorpsi (10).

  Absorpsi metildigoksin cepat .dan sempurna , yaitu lebih dari 9C$ metildigoksin terabsorpsi de- ngan mula kerja 5 - 2 0 menit dan lama kerja 6 hari (13,16).

  Distribusi glikosida dalam tubuh berlangsung lambat, sebagian karena volume distribusinya yang luas (if,10,15). Kira-kira 25'^ digoksin terikat pa- da protein plasma (10,15,27,28). Perbedaan dalam ikatan protein ini sebagian akan menimbulkan per - bedaan dalam volume distribusi dan kadar terapi

  (10,15)* Digitalis didistribusikan ke hampir semua Ja - ringan (4,10,15). Pada keadaan seimbang kadar da - lam jantung 15 - 30 kali lebih tinggi daripada ka- dar dalam plasma, sementara kadar dalam otot ske - let setengah kadar dalam jantung (10,15).

  Metildigoksin dalam tubuh dimetabolisme menja- di digoksin (4,29). Sebagian kecil digoksin akan dihidrolisa menjadi bis-digitoksose, mono-digitok- sose dan digitoksigenin. Semua metabolit yang ter- bentuk tetap aktif (27,28,30).

  Digoksin dieliminasi terutama melalui ginjal. Obat ini mengalami filtrasi di glomerulus dan di - sekresi melalui tubulus serta ' direabsorpsi pada lumen tubulus (10,20,28). Tin.jauan Singkat Tentang Diuretik

  Diuretik adalah obat yang bekerja di ginjal untuk mempercepat diuresis. Istilah diuresis sendiri mencakup dua pengertian, pertama sebagai pembentukan uxin dan kedua sebagai proses pengeluaran zat-zat terlarut dan air (10,11,15). Fungsi utama diuretik adalah untuk me - mobilisasi cairan edema, yang berarti mengubah keseim - bangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel kembali menjadi normal (10).

  Berdasarkan terapat kerjanya, diuretik dapat dibagi menjadi :

  1. Diuretik dengan terapat kerja tubuli proksimal, yaitu golongan diuretik osmotik (manitol, urea, sorbitol).

  2. Diuretik dengan tempat kerja ansa Henle asenaen , yaitu furosenid, bumetanid dan asam etakrinat. 3- Tiuretik dengan tempat kerja segmen dilusi distal , yaitu golongan tiasid.

  18

  if* Diuretik dengan tempat kerja tubuli distal, yaitu triamteren, amilorid dan spironolakton (12, 15)* Diuretik digunakan secara luas baik sendiri mau- pun dalam kombinasi dengan obat lain, misalnya de - ngan obat antihipertensi dan obat untuk pengobatan payah jaritung (2, 16,31).

  Pada gambar di bawah ini dapat dilihat tempat kerja diuretik.

  Gambar 6 • Tempat kerja diuretik (3)

  19

  if. Furosemid Furosemid merupakan diuretik kuat (8,10,11,32) yang paling banyak digunakan pada penderita payah jantung(l,

  . 32). Furosemid tetap efektif walaupun ada penurunan filtrasi glomerulus yang pada keadaan ini tiasid rela - tif tidak efektif (11).

  Furosemid dapat menyebabkan hipokalemia alkalosis, namun keadaan ini tidak mengganggu kerja furosemid ka - rena furosemid tetap mempunyai efek diuresis dengan a - danya gangguan elektrolit maupun asam-basa (11). Adapun sifat umum diuretik kuat adalah s 1. Mula kerja sangat cepat.

  2. Bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl sepanjang ansa Henle bagian asenden.

  3. Efeknya tidak tergantung pada perubahan keseimbangan asam-basa (12). if.l# Sifat fisika dan kimia

  Furosemid merupakan serbuk hablur, berwarna putih atau sedikit kekuningan, tidak berbau, tidak berasa dan titik lelehnya 206’C. Furosemid tidak larut dalam air maupun kloroform, satu bagian fu - rosemid larut dalam 75 bagian alkohol, 850 bagian eter dan 15 bagian aseton (17).

  Furosemid atau asam if-kloro-N(3-furilmetil)-5“ sulfamoilantranilat masih tergolong derivat asam monosulfamilantranilat (17,22) dengan rumus mole - kul C12H1;

  l

  C1N205S , berat molekul 330,7 (17) serta

  20

  rumus bangun sebagai berikut : ,

  ^{C l C H j'} j u _{H jN S O : > ^ > ^ C O O H}

  Gambar 7 : Struktur furosemid (10)*

  4.2. Farmakologi Furosemid efektif pada pemberian per oral mau- pun parentral. Efek diuresisnya cepat timbul dan cepat berakhir. Efektif untuk segala jenis edema dan aktivitasnya tetap tampak meskipun penderita dengan insufisiensi ginjal (12).

  Khasiat dan mekanisme keria Efek furosemid terutama menghambat re - absorpsi Na+ oleh sel pars asenden ansa

  Henle (4,12,22). Pada pemberian berulang , furosemid dapat menyebabkan ekskresi K+ dan

• yang berlebihan. Hal ini terjadi karena pertukaran Ka+ jadi lebih aktif (12).

  Reabsorpsi HC0^“ boleh dikatakan hampir semua, karena pertukaran Na+ dengan H+ yang aktif tersebut maka urin akan mengandung

  Cl“ dalam jumlah yang relatif tinggi, se - hingga hal tersebut menimbulkan alkalosis hipokloremik hipokalemik. Tetapi .furosemid tidak menurun aktivitasnya meskipun terjadi alkalosis ataupun asidosis (12).

  Selain efeknya sebagai penghambat

  21

  transpor Na+, furosemid juga menurunkan re- sistensi vaskuler intrarenal dan meningkat- kan aliran darah ginjal (12,22). Mungkin karena efek inilah maka furosemid sering masih efektif pada penderita yang resisten terhadap diuretik merkuri dan tiasid (12). 4-2.2. Dosis

  Furosemid efektif pada pemberian per o- ral maupun parentral (8). Dosis untuk tera- pi per oral adalah 40 - 500 mg dalam sehari

  (27), mula-mula dengan dosis 40 mg sekali atau dua kali sehari dan dapat ditingkatkan menjadi 120 mg sehari ataupun lebih (33).

  Dosis untuk injeksi intravena adalah 20 - 120 mg (27).

  Penderita yang menggunakan dosis lebih dari 80 mg sehari harus mendapat perhatian klinis dan pengamatan laboratoris untuk menghindari ketidakseimbangan elektrolit(22)

  4*2.3# Indikasi dan kontraindikasi Diuretik hampir selalu digunakan jika ada kelebihan cairan ekstrasel atau edema

  (20). Diuretik kuat efektif untuk pengobat- an edema akibat gangguan jantung, hati atau ginjal (10).

  Furosemid kontraindikasi untuk penderi- ta yang sensitif terhadap sulfonamid (4).

  22

  4-2.if- Toksxsitas Furosemid dapat menyebabkan hiponatre - mia, hipokalemia, hipomagnesia (27), serta dapat menginduksi reaksi diabetik atau me - nyebabkan retensi asam urat (20 )• if.3. Farmakokinetik

  Furosemid diabsorpsi dengan cepat oleh saluran cerna (15,33), absorpsinya kurang lebih 50%, mula

  30

  kerja 15 - menit (16), lama kerja 4 - 6 jam(13, 17,27) serta waktu paruh 30 - 70 menit (17,27).

  Di dalam plasma 95 - 99% furosemid berikatan . dengan protein plasma, tapi dengan cepat ikatan tersebut disekresi oleh sistem transpor asam orga- nik di tubuli ginjal (27).

  Furosemid diekskresi lewat urin oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus proksimal, Sebagian besar furosemid diekskresi dalam bentuk tidak ber- ubah dan sebagian kecil lainnya dalam bentuk meta- bolit konjugat glukoronid dan metabolit asam

  2-amino-4-kloro-5-sulfamoilantranilat (27,32)•

  5. Analisis Kadar. Metildigoksin Dalam CairanJBioIogik Pada penelitian ini analisis kadar metildigoksin dilakukan dengan metode RIA (Radioimmunoassay), karena metode ini mempunyai beberapa kelebihan antara lain selaktivitas dan kepekaannya tinggi (34,36) serta meru- pakan metode untuk pengukuran digoksin secara rutin yang kadarnya sangat kecil dalam cairan biologik(28,34).

  23

  5.1. Metode Radioimmunoassay Prinsip Radioimmunoassay adalah berdasarkan a- danya kompetisi antara obat yang ada dalam serum dengan obat sejenis yang mengandung radioaktif da- lam memperebutkan "binding site" yang terbatas da- ri antibodi spesifik (35>36).

  Untuk tercapainya reaksi sempurna, perlu inku- basi agar terjadi keseimbangan antara antigen dan antibodi. Setelah keseimbangan tercapai 9 fraksi radioaktif yang terikat pada reseptor, melekat pa- da dasar tabung sedang yang bebas pada superaatan. Kemudian fraksi radioaktif yang melekat pada dasar

  36

  tabung dicacah dengan pencacah gamma ( ) • Prinsip kerja alat pencacah ialah mencatat fluoresensi yang ditimbulkan oleh sinar B atau ionisasi yang ditimbulkan oleh sinar H (35)*

  Pada perhitungan Radioimmunoassay dengan meng- gunakan pencacah gamma pada pereaksi spesifik di - perlukan pembuatan kurva kalibrasi. Kurva ini me - nunjukkan hubungan antara logit fraksi terikat re- septor - digoksin terhadap log kadar larutan standar yang tersedia. Kadar sampel dapat dihitung dengan cara mengintrapolasikan harga logit fraksi terikat sampel pada kurva tersebut (36).

  Gambar di bawah ini menunjukkan prinsip ta - hapan kerja dengan metode RIA.

  24

  3

  1 i li Digoksin _{a ..i»a} a -cm m •«*

  s? _{a ..w« ) -c « a}

  it a 'C*»H <■• 3 |^J Metildigoksin (total glikosida).

• Tabung yang berisi sampel metil - ₁₂₅ digoksin, digoksin I ' dan anti- bodi. Inkubasi. Pemisahan fraksi bebas dan ter - ikat.
• Pencacahan.

  JUS Digoksin I12^ + Antibodi Metildigoksin . ... ..

  ^ (total glikosida) Antibodi

  36 Gambar 8 : Prinsip tahapan kerja metode RIA ( ) BA.3 II

  ALAT, BAHAN DAN METODE PENELITIAN

  1. Alat - Automatic Gamma Counter, LKB-7/allac 1272 Clinigamma.

• Vortex mixer, Sybron Thermolyne, - Refrigerated centrifuge, Beckman.
• Tabung polistiren 75 mm x 12 mm.
• High precission micropippetter (50 ul).
• Clinipette 1000 ul.
• Yellow tips dan blue tips.

  2. Bahan

• Tablet Lanitop dari pabrik Boehringer Mannheim yang mengandung metildigoksin 0,1 rag. No. batch : 0395200. No. sertifikat analisis : 2087.
• Tablet furosemid z+0 mg (Indofarma).

  No. batch : 19T-61005. No. sertifikat analisis : 1240/LP/X/36.

• Amerlex Digoxin RIA Kit.

  No. lot : 160, exp date : 29 April 1989. Yang berisi :

• Digoksin standar, terdiri dari 9 konsentrasi,

  09

  yaitu : 0; , ; 0,18; 0,36; 0,72; 1,46; 2,46; 5,40; 7,20 ng/ml.

• Antibodi kompleks, yang % terikatnya ^ 40 %,

  25

  26

  3• Metode Penelitian 3-1- Subvek

  Subyek lima (5) orang pria "normal” yang telah menyetujui menjaai sukarelawan. Umur 20 - 26 tahun dan berat badan 50 - 65 kg. Pada semua subyek di - lakukan pemeriksaan laboratoris yang meliputi faal hati (SG0T,SGPT), faal .ginjal (serum kreatinin) dan faal jantung dalam hal . EKG (Elektro. Kardio

  Grafi) oleh tim medis di Rumah Sakit Dr. Soetomo , UPF Patologi Klinik dan Kardiologi.

  3.2. Rancangan uercobaan Percobaan dilakukan secara . rancangan silang

  (complete cross over). Urutan pemberian obat ber - dasarkan undian yang didapat. Masing-masing subyek mendapat dua kali perlakuan dengan metildigoksin (I) dan metildigoksin + furosemid (II).

  Urutan pemberian obat berdasarkan undian, digam - barkan dalam skema berikut : Minggu IV

  Subyek Minggu I K

  I II D

  II I J

  I II

  II I N S

  I II

  27 Keterangan :

  I = Tablet metildigoksin 0,4 mg,

  II = Tablet metildigoksin 0,4 mg + tablet furose - mid 80 mg (dalam dosis terbagi dua). Jarak waktu pemberian tablet metildigoksin dan ta- blet metildigoksin + tablet furosemid adalah tiga minggu (21 hari). 3.3* Protokol

  Dua belas jam sebelum penelitian, subyek di - minta berpuasa (6,29). Setiap subyek mendapat dua kali perlakuan yaitu dengan tablet metildigoksin 0,4 mg dan tablet metildigoksin 0,4 mg + tablet furosemid 80 mg. Tablet furosemid diberikan dalam dosis terbagi dua yaitu satu tablet furosemid(40mg) diberikan bersama tablet metildigoksin 0,4 mg dan satu tablet (40 mg) diberikan 4 jam berikutnya.

  Jarak waktu pengambilan darah adalah 0; i; ^ ; 1; lj; 2; 4j 6; 24 jam setelah pemakaian tablet metildigoksin (37)- Sampel darah dari waktu ke - 0 sampai ke - 6 diambil sebanyak 3 ml melalui venous canulla sedangkan sampel darah pada jam Jte - 24 diambil dengan jarum sekali pakai.

  Makanan diberikan seragam untuk semua subyek. Selama seminggu sebelum dan selama penelitian ber- langsung, subyek tidak diperkenankan minum obat a- papun, terutama yang mempengaruhi absorpsi, dis - tribusi, metabolisme dan ekskresi metildigoksin

  28

  (karbo adsorben; antasida; barbiturat) dan obat yang dapat mengadakan reaksi silang dengan metil - digoksin (obat-obat yang mempunyai inti steroid)

  (38). Selama penelitian, subyek tidak diperkenan - kan minum. teh, kopi, coklat dan obat diuretik lain.

  Setelah serum dipisahkan, disimpan pada suhu

• 20 *C sampai dilakukan penetapan kadar secara Ra - dioimmunoassay (38).

  3*4* Tahauan ker.ia 3.4*1* Pembuatan kurva kalibrasi

• Disiapkan tabung untuk larutan standar digoksin dan diberi tanda (label) sesuai dengan konsentrasi masing-masing (0;0,09; 0,18; 9,36; .0.,72; 1,46; 2,46; 5,40; 7,20 ng/ml) dan tabung untuk "Total Count" de- ngan tanda TC dan tabung untuk ikatan non spesifik dengan tanda NSB.
• Dipipet 50 ul dari masing-masing larutan standar dengan mikropipet 50 ul (yellow tips) dimasukkan ke tabung yang sesuai dengan konsentrasi masing-masing. Untuk tabung NSB dipipet larutan standar ^ di - goksin 0 ng/ml dan untuk tabung TC tanpa larutan standar.
• Tiap-tiap larutan standar di atas ditam - _{200 ul. bahkan l3rutan digoksin I sebanyak 125}

  29 Ke dalam tiap-tiap larutan standar di a

  tas ditambahkan 200 ul larutan antibodi kecuali tabung TC dan NSB.

  Semua isi tabung dihomogenkan dengan vor- tex mixer,. kemudian’ diinkubasi selama

  30

  menit pada suhu kamar* Tabung diletakkan pada "Refrigerated cen- trifuge" (kecuali tabung TC) kemudian di-

  30

  pusingkan selama menit* Tabung-tabung dipindahkan dari "Refrige - rated centrifuge” ke rak dekantasi dengan hati-hati.

  Tabung-tabung yang sudah tersusun rapi di rak dekantasi, dibalik perlahan-lahan agar supernatan mengalir dan meninggalkan endapan di dasar tabung. Tabung dibiarkan dalam keadaan terbalik hingga isi mengalir pada kertas tissue yang diletakkan psda tempat dekantasi se- lama i menit.

  Cairan yang tertinggal pada dinding ta - bung dibersihkan dengan gulungan kertas tissue. Masing-masing tabung dicacah dengan pen - cacah gamma (38).

  30

  3.4.2. Penentuan kadar metildigoksin dalam sam-oel serum

• Sampel serum diambil dari penyimpanan , dicairkan dengan jalan didiamkan pada su- hu kamar sampai seluruh serum, mencair , kemudian dihomogenkan dengan' vortex mixer.
• Dari masing-masing sampel serum dipipet

  50

  ul dan dimasukkan ke tabung yang sudah ditandai.

• Selanjutnya pengerjaan sama seperti pada pembuatan kurva kalibrasi.

  3-*3* Pengolahan data 3-*5-l* Kurva kalibrasi

• Harga "Count Per Minute" (CPM) dari ma - sing-masing larutan standar dikurangi de- ngan harga CPM NSB.
• Dilakukan -perhitungan logit fraksi ter ikat dari masing-masing standar.
• Dibuat kurva kalibrasi logit fraksi ter- ikat standar terhadap. log kadar standar , (36).

  3«5#2. Kadar metildigoksin dalam sp.mpel serum

• Dilakukan koreksi harga CPM dari masing- masing sampel terhadap CPM NSB.
• Dihitung kadar sampel dengan mengintrapo- lasikan harga logit fraksi terikat sampel pada kurva kalibrasi (36).

  31

  3.5*3. Perhitungan parameter fsrm.-.kokinetik

• Jumlah obat yang terabsorpsi (AUC) dengan metode trapesium(26).
• Kadar obat maksimum dan waktu un- tuk mencapai kadar obat maksimum
• Analisis statistik dari parameter terse - but di atas dipakai uji t untuk pengama - tan sepasang (.Paired t Test) (39).

  BAB III HASIL PERCOBAAN Dari penelitian yang telah dilakukan, diperoleh hasil- hasil sebagai berikut :

  1. Kurva Kalibrasi Data kurva kalibrasi tercantum pada Tabel I dan gambar kurva dapat dilihat. pada Gambar 9 dan Gambar 10, sedangkan contoh perhitungannya pada Lampiran I,

  2. Penentuan Kadar Metildigoksin Dalam Serum Pada Interval Pengambilan Sampel Dari Kelima Subyek

  Dengan perhitungan seperti pada Lampiran II dan Lampiran III akan didapat kadar metildigoksin dalam se- rum seperti tertera pada Tabel III.

  3. Penentuan Parameter Farmakokinetik Serta Analisis Sta - tistik

• Dari data k:sdar metildigoksin dalam serum (C) pada tiap-tiap waktu (t) dibuat kurva antara kadar dalam serum (ng/ml) vs waktu (jam). Kadar metildigoksin dalam serum baik yang berasal dari metildigoksin 0,4 mg ataupun metildigoksin 0,4 mg + furosemid 80 mg kelima subyek dapat dilihat pada Tabel III. Kurva ka- dar vs waktu dari metildigoksin 0,4 mg dan metildi goksin 0,4 mg + furosemid 80 mg kelima subyek dapat dilihat pada Gambar 11 s/d 15-

  

32

  33

• Penentuan jumlah obat terabsorpsi selama 24 Jam

  q

  (AIJC _ dengan metode trapesium yang perhitung - annya dapat dilihat pada Lampiran .V dan harga AUC0„2ii kelima subyek dapat dilihat pada Tabel IV.

• Analisis statistik untuk harga AUC adalah dengan uji t untuk pengamatan sepasang(Paired t Test) yang da - pat dilihat pada Lampiran VI.
• Kadar obat maksimum dalam serum(^ma^s) dan waktu un- tuk mencapai kadar obat maksimum(tmaks) dari metil - digoksin 0,4 mg dan .metildigoksin 0*4 + furosemid 80 mg kelima subyek dapat dilihat pada Tabel.V dan

  Tabel VI sedangkan perhitungan statistik dapat dili- hat pada Lanpiran VII dan Lampiran VIII. GOXSIN DARI BERBAGAI KADAR UNTUK PENENTUAN KURVA KALIBRASI, ANALISIS DENGAN RIA DIGOKSIN I125 DENGAN MEMAKAI AUTOMATIC GAMMA COUNTER, LKB-WALLAC 1272 CLINIGAMMA.

  34 TABEL I HARGA CPM SERTA LOGIT FRAKSI TERIKAT LARUTAN STANDAR DI -

  Tabung Duplikat CPM netto Rata-rata CPM netto

  Koefisien variasi Logit fraksi terikat

  Kadar (ng/ml) TC ^51410,0 52369,5 ^{1,8 -} 53329,0

• ^- NSB 378,0
^_

417,0 9,4

^_ 436,0
• ^- _{1 226 31,0}
_{_} 22406,0 ^{1, 0 -} 22181,0
• ^- ₂ 19009,0 0,7479 19887,0 4,4

  0,09 - 20765,0 ^1,1022 3 20047,0 0,9293 20137,5 0,4

  0,18 20228,0 0,9679

• 4

  17404,0 0,5415

  17460,5 0,3 ^0,36

  17517,0 0,5542

  5 ^{13625,0 0,1908} 13710,0 ^0,6 0,72 13795,0 0,2047 ₆

9451,0 -0,1370

  9245,0 ^{2,2 -} 1,46 9039,0

• 0,1699

  7 ^6303,0

• 0,4074

  6155,5 2,4

  2,46 6008,0
• 0,4361
8<
• 3651,0 -0,7107 3442,5' ^{6 ,1} 5,40 3234,0 - ^0,7720
• ^0,6700 2594,0 2,7 ^{7, 2 0} 2525,0 - ^0,8962 Kurva kalibrasi seperti gambar 9 dan 10. Perhitungan regresi kurva kalibrasi pada lampiran I.

  9 ^2663,0

  35 Gambar 9 : Kurva kalibrasi Count Per Minute (CPM) vs Kadar

  digoksin standar, analisis dengan RIA digoksin 1^25 dengan memakai Automatic Gamma Counter, LKB-lVallac 1272 Clinigamma.

  36 Logit fraksi terikat _{-1 . 6 - 0 . S +0.8 +'1.6}

• _{• L i U ' J * 7 CO? n * -}
• _*■

  7

• ^* _{T a}
_{# 1}
• _{* . Q}
_{2 D O 0 ) 0 I}
• _* I
• ^* _I
_{I &lt; &gt; o I * r n T X * ■}
• + _{. 0500- * ( C}
_X t r j ^{I * I I .1000+}
• ^{* 00 + •} _{•mUJ o T J . * *}
_I I<
• 0&gt; Y ⁼

  0,0193 - 1,0255 x _{.2CQD- T X} r ⁼ -0,9896 _{I T T 0 ' . ' I X + - T X *}

  J _{. 5QQQ+ o o T -*■ 7 ■ : o : :}

  Gambar 10 : Kurva kalibrasi logit fraksi terikat vs log kadar digoksin standar, analisis dengan RIA digoksin dengan memakai Automatic Gamma Counter, LKB-Wallac 127.2 Clinigamma. r tabel = 0,834 (P 0,01; DF 6)

• 11

  41 ^{s i l l} 7178,0 2,174 ₄₂ SI2 8366,0 1,730

  20 IJI0 22586,0 « 29 llli

  3880,5 4,813

  31 1111. 3204,0 6,160 32 ¹¹¹¹⁴ 5511,0

  3,149

  33 MI2 7019,0 2,336 HIU

  12944,5 0,772 0,639

  35 ⁿⁱ⁶ 13975,0

  36 UI24 15989,0 0,450

  37 SIO 22846,0

  Sll 4354,0 4,180

  39 ^Si| 4081,0 4,518

  40 Sll 6170,0 2,683

  43 Sit* 14636,0 0,563

  26 Jib 13530,0 0,692

  44 SI6 16973,0 0,344

  45 SI24 15952,0 0,432

  6 KIIO 22554,5

• ^* 1*7 KII* 14168,0 0,615

  48 KII| 4738,0 3,769

  49 Kill 4296,0 4,245

  50 Kill! 6917,0 2,292

  51 KII2 7809,0 1,922

  52 KII ⁴ 13015,0 0,760

  53 KII6 15480,0 0,477

  54 KII24 12050,0 22809,0 0,901

  55 DUO ^«

  56 Dili 2836,0 6,869

  57 DII| 3411,0 5,573

  27 J124 17656,0 0,290

  25 JI4 10225,0 1,239

  58 Dill 4950,0 3,569 ^{ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA SKRIPSI PENGARUH FUROSEMID TERHADAP PROFIL KADAR METILDIGOKSIN}

  m 4857,0 3,655

  TABEL IX HAHGA CPM SERTA KADAR METILDIGOKSIN (TOTAL GLIKOSIDA) DALAM SAMPEL SERUM ANALISIS DENGAN RIA DIGOKSIN I125 DENGAN MEMAKAI AUTOMATIC GAMMA COUNTER

  No. Tabung Rata-rata Kadar urut % CPU nettd (ng/ml)

  1 KIO 22700,0 4950*0 «

  2 KU 3,569

  3 KlJ 3550,0 5,322

  4 Kll 3004,0 6,440

  5 Kill 6980*0 2,263

  6 KI2 8949,0 1,555

  7 K1U 10741,0 1,132

  8 KI6 ^13221,0 0,732

  9 KT24 16284,0 0,402

  10 DIO 22480,0

  12 m

  24 JI2 7253,0 2,142

  3687,0 5,092

  33 Dll 5768,0 2,934

  14 Dill 8160,0 1,798

  15 DI2 9459,0 1,418

  16 Dll* 14443,0 0,584

  17 DI6 13213,0 0,733

  10 DI24 14907,0 0,534

  19 JIO 22618,0 «

  20 Jl{ 6705,0 2,394

  21 m

  5452,0 3,157

  22 JI1 4776,0 3,732

  23 Jill 5107,0 3,432

• 30 till 2508,5 7,870
• 38

  38 TABEL III

  KADAR TOTAL GLIKOSIDA DALAM SAMP EL SERUM DARI KELIKA SUB - YE?: PADA INTERVAL V/AKTU FEITGAMBILAN TERTEITTU SETELAH FEMA- KAIAN TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg DAI'T TABLET METILDIGOKSIN 0,4 mg + TABLET FUPOSEI-JD 80 mg (DALAM DOSIS TEKBAGI DUA)@

  Hct-lldlc&gt;'krln 0,1* mg

'A'wktu Kadar motildigoksln dalam eampal serum (ng/ml) subyek

Nnsrudln Kuncoro Indiarto Joml'or Subiakto