Key Words : QSAR, antibacterial, n-alkyl imidazole, Cross Validation Methods PENDAHULUAN - APLIKASI KOMPUTASI KIMIA DALAM ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS (HKSA) DARI SENYAWA AKTIF ANTIBAKTERI ANALOG N-ALKIL IMIDAZOL PADA BAKTERI (Staphilo
As-Syifaa Vol 05 (01) : Hal. 1-11, Juli 2013
ISSN : 2085-4714
APLIKASI KOMPUTASI KIMIA DALAM ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF
STRUKTUR-AKTIVITAS (HKSA) DARI SENYAWA AKTIF ANTIBAKTERI
ANALOG N-ALKIL IMIDAZOL PADA BAKTERI (Staphilococcus aureus)
DENGAN PARAMETER ELEKTRONIKMETODE AUSTIN MODEL (AM 1)
Rizqi Nur Azizah, Gemini Alam, Yusnita Rifai, Christiana Lethe
Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin
Email : rizqinurajijah@gmail.com
ABSTRACT
A quantitative structure activity relationship study on a series of N-alkyl
imidazole analogues using combination of various atomic descriptors and molecular
descriptors have been investigated. The research was aimed to obtain mathematic
equation Quantitative Structure-Activity Relationship of N-alkyl Imidazole analougues
as antibacterial agents at bacteria Staphilococcus aureus with electronic parameters
used semiempiric Austin Model 1 (AM1) method .Several statistical expressions
were developed using stepwise multiple liner regression analysis. The best
quantitative structure activity relationship models were further validated by leaveone-out method of cross-validation. The study revealed that the atomic net charges
of C2&C3,E-Homo,E-lumo,dipole moment (µ),and Total Energy (ET) contributed
positively, and atomic net charges of C1,N1,&N2,Binding Energy (Eb),RMS Gradient
(RMS), and Elecrtonic Energy (Ee) contributed negatively. The quantitative structure
activity relationship study provides important structural insights in designing of potent
antibacterial agents. Several alternative models which have possibility to express the
correlation betwen biological activity and electronic parameters, ”The best model” is
represented by a linear function of activity versus atomic net charges of C2&C3 and
E-Homo,E-lumo,dipole moment (µ),and Total Energy (Ee) is axpressed by:
Log(1/C) = 114,614 (±28,461) + 505,362 (±149,739) qC2 + 247,641(±47,025)qC3 +
0,819(±0,379) E-Homo + 93,404 (±25,997)E-Lumo + -24,982(±6,066)µ +
-0,002(±0,000).ET
The cross validation analisys give minimal value of PRESS = 106,231and SEP =
3,435
Key Words : QSAR, antibacterial, n-alkyl imidazole, Cross Validation Methods
Program
PENDAHULUAN
Kimia
komputasi
mempresentasikan
sebagai
model
merangsang
struktur
numerik
perilaku
molekul
software
mendorong
yang
tersedia
ilmuwan
menghasilkan
dengan
untuk
mudah
dan
dan
menyajikan data molekul termasuk
dengan
geometrik, energi dan sifat-sifat yang
persamaan kuantum dan fisika klasik.
terkait
(seperti
elektronik,
1
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
spektroskopik, dan sifat lainnya). Kimia
mengevaluasi identitas kimia yang
komputasi
baru
dapat
menghasilkan
yang
selanjutnya
dapat
gambaran struktur dalam berbagai
membantu peneliti dalam mensintesis
model dan mempunyai aktifitas yang
senyawa obat. Kimia komputasi dapat
sama dengan penyamaan kuantum
menghasilkan
dari fisika klasik. Suatu studi dalam
molekul dalam berbagai model dan
kimia
mempunyai
medisinal
menggunakan
yang
banyak
metode
komputasi
dengan
gambaran
aktifitas
struktur
yang
penyamaan
sama
kuantum
dari
kimia adalah studi QSAR (Quantitative
fisika
Structure-Activity Relationship) atau
komputasi, terutama dalam penerapan
HKSA (Hubungan Kuantitatif Struktur-
perhitungan
Aktifitas).
berlangsung
HKSA
untuk
merupakan
membuat
Perkembangan
kimia
kuantum
dengan
memungkinkan
untuk
kimia
yang
pesat
dilakukannya
hubungan
pemodelan molekul dan eksplorasi
antara struktur dan aktifitas bahan
sifat fisikakimia suatu struktur molekul.
obat
Metode kimia kuantum yang sering
dari
suatu
metode
klasik.
berbagai
deskriptornya.
Deskriptor-deskriptor
fisikakimia
digunakan
dalam
perhitungan
meliputi beberapa parameter termasuk
senyawa
hidrofobisitas atau lipofilisitas, topologi,
semiempiris Austin Model 1 (AM1)
elektronik dan sterik, yang dilakukan
yang dapat diterapkan dalam analisis
secara empirik atau yang lebih baru
HKSA menggunakan metode Hansch.
dengan
HKSA
Asumsi mendasar dari HKSA adalah
digunakan dalam pengukuran aktifitas
bahwa terdapat hubungan kuantitatif
bahan kimia dan pengujian biologis.
antara mikroskopik (Struktur Molekul)
HKSA
dan
metode
sekarang
komputasi.
diterapkan
dalam
sifat
organik
adalah
makroskopis
/
metode
empiris
berbagai disiplin ilmu dengan banyak
(aktivitas biologis) dari suatu molekul.
menyinggung
Istilah struktur tidak hanya terbatas
kedesain
obat
dan
penilaian resiko lingkungan.
HKSA
berusaha
pada pengertian pengaturan ruang
untuk
dan hubungan antar atom dalam
menemukan hubungan yang konsisten
molekul saja, tetapi juga termasuk sifat
diantara variasi pada nilai dan sifat-
fisika dan kimia yang melekat pada
sifat molekul dan aktivitas biologik
susunan tersebut.
untuk rangkaian campuran sehingga
aturan ini dapat digunakan untuk
Resistensi
pada
bakteri
patogen untuk standar terapi antibiotik
2
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
menjadi masalah utama kesehatan
senyawa antibakteri yang potensial,
diseluruh dunia. Insiden Multidrug-
juga telah dilaporkan bahwa N-alkil
Resistant
bakteri
gram
positif
imidazol
dan
infeksi
yang
struktur
meningkat,
disebabkan
oleh
bakteri
Staphilococcus aureus, enterococcus,
timbul
keinginan
yang
banyak
variasi
sederhana
mampu
menghambat oksidasi mikrosomal dan
menyebabkan keracunan sel bakteri.
dan pneumococcus adalah masalah.
Sehingga
dengan
Dalam
penelitian
ini
akan
untuk
dipelajari salah satu aspek dalam
menemukan suatu senyawa baru yang
perancangan suatu obat khususnya
memiliki
yang
aktifitas
mungkin
antibakteri
yang
memanfaatkan
komputer
berasal
dari
golongan
berdasarkan
yang
telah
diketahui
Senyawa yang digunakan sebagai
antibakteri
teori
kimia
kuantum.
sebelumnya yang dapat menyerang
kajian
bakteri patogen yang sekarang telah
Antibakteri
resisten.
pada bakteri Staphilococcus aureus.
Sebagai contoh metisilin yang
adalah
Senyawa
Senyawa
analog
analaog
N-alkil
aktif
imidazol
N-alkil
imidazol
dahulu sangat sensitif terhadap bakteri
diperoleh dari beberapa senyawa yang
Staphilococcus
memiliki rumus struktur inti sama
aureus
sekarang
sudah tidak digunakan lagi sejak
namun
insiden
subtituennya.
Meticillin
Resistant
terdapat
Staphilococcus Aureus sehingga harus
subtituen
dibasmi
menyebabkan
dengan
vankomisin
atau
siprofloksasin. Imidazol atau 1,3 diazol
adalah
suatu
senyawa
perbedaan
Adanya
pada
perbedaan
tiap
adanya
pada
senyawa
perbedaan
aktivitas biologis.
organik
Lingkup
bahasan
dari
aromatik heterosiklik, dikelompokkan
penelitian ini dibatasi pada analisis
kedalam golongan alkaloid dengan
hubungan kuantitatif antara struktur
rumus molekul C3H4N2.Imidazol adalah
elektronik dengan aktivitas biologis
kelompok
dari senyawa aktif antibakteri senyawa
senyawa
heterosiklik
dengan struktur cincin yang sama
analog
tetapi subtituennya bervariasi. Banyak
penelitian
ini
obat yang memiliki cincin imidazol
model
persamaan
memiliki aktivitas antifungi.
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas
Turunan N-alkil imidazol telah
diidentifikasi
sebagai
kandidat
N-alkil
imidazol.
adalah
Tujuan
menentukan
matematis
dari senyawa aktif antibakteri analog
N-alkil
imidazol
terhadap
bakteri
3
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Staphilococcus
parameter
aureus
elektronik
dengan
menggunakan
metode semiempiris Austin Model 1
melengkapi
strukturnya
dibentuk menjadi struktur tiga
dimensi ( 3D ).
(AM1).
Struktur yang terbentuk
METODE PENELITIAN
dioptimasi
A. Data dan Alat yang digunakan
menggunakan
Adapun data yang digunakan
berupa
dan
data
set
dengan
metode
algoritma
AM1
Polak–
dan
Ribbiere. Struktur yang telah
aktifitas senyawa aktif antibakteri
teroptimasi disimpan sebagai
analog N-alkil imidazol pada bakteri
file.hin.
Staphilococcus
struktur
geometri
aureus
dari
2. Perhitungan Prediktor
literatur.
Dilakukan
Adapun alat yang digunakan
single
perhitungan
point
dengan
keras berupa satu set komputer
menggunakan paket program
yang
HyperChem®
mampu
melakukan
pada
struktur
teroptimasi
untuk
perhitungn kimia komputasi dengan
yang
spesifikasi : Processor tipe Pentium
memperoleh
4- 2,6 GHz ( Intel®), RAM 256 MB,
elektronik (σ) berupa muatan
Harddisk 80 GB, Perangkat lunak
bersih atom (q) yang terdapat
(software)
sistim
operasi
pada molekul (7).
WindowsTM
XP
Profesional,
3. Analisis Statistik
Perangkat
lunak
HyperChem®
7.5,
(Software)
Perangkat
parameter
Dilakukan
regresi
analisis
multilinier
dengan
Lunak (Software) SPSS 12.0 for
muatan bersih atom sebagai
Windows
variabel
terhadap
senyawa aktif antibakteri analog
B. Prosedur Penelitian
N-alkil imidazol pada bakteri
1. Optimasi Geometri
Senyawa
digunakan
bebas
yang
sebagai
bahan
penelitian dibuat struktur dua
dimensi ( 2D ) menggunakan
Staphilococcus
aureus
yang
dinyatakan sebagai log (1/MIC)
sebagai variabel tergantung.
Pemilihan
model
paket program HyperChem®.
persamaan
Selanjutnya
dilakukan
dengan
H
parameter statistik F, R2, SE
penambahan
atom
untuk
terbaik
dilakukan
mempertimbangkan
4
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
dan Predicted Sum Squares
AM1,
(PRESS) (11). Validasi model
menyeragamkan keadaan sistim
persamaan
melalui kondisi yang terkendali dan
terbaik
dilakukan
dengan metode validasi silang.
Model persamaan terbaik yang
diperoleh
digunakan
untuk
yang
bertujuan
untuk
kriteria yang ditentukan.
Dalam
kimia
penemuan
kuantum
metode AM 1 adalah
memprediksi harga aktifitas anti
sangat berguna. Banyak prosedur
bakteri teoritif setiap senyawa.
perhitungan yang belum juga teliti,
HASIL PENELITIAN
Dalam penelitian ini diperoleh
walaupun
dapat
dipakai
batasan
molekul
dalam
sederhana,
hasil berupa model persamaan terbaik
contohnya adalah metode medan
berdasarkan
PRESS
keajegan diri diri orbital molekuler
sebesar 106,231 , R2vs sebesar 0,944,
(Molekuler Orbital Self Consistent
SEP sebesar 3,435 dan Fvs sebesar
Field = MOSCF) ab initio,
yang
21,579 dengan persamaan
memerlukan
lama
Log(1/C) = 114,614(±28,461)+505,362
dalam
parameter
waktu
yang
perhitungan.
Pada
±149,739) qC2 + 247,641
pendekatan
(±47,025)qC3
serasi untuk digunakan sebagai
+
0,819
AM1
sudah
cukup
(±0,379) E-Homo + 93,404
suatu
(±25,997) ELumo + -24,982
sederhana untuk perhitungn yang
(±6,066) momen dipol +
diinginkan. Penggunaan Komputer
-0,002(±0,000) E total
dapat digunakan untuk menaikkan
ketelitian
PEMBAHASAN
1. Tinjauan
Struktur
Elektronik
pikiran
hasil
Semua senyawa dalam seri
yang
diinginkan
struktur
terstabil
dilakukan perhitungan single point
senyawa analog n-alkil imidazol
energy
diperoleh dari literatur. Sebelum
perhitungan.
dilakukan
untuk
mencatat
Data
perhitungan
untuk
meliputi
deskriptor,
setiap
elektronik senyawa.
senyawa dari seri analog n-alkil
2. Regresi Multilinier
memperoleh
relatif
dalam eksperimen (21,22). Setelah
diperoleh
Senyawa Aktif Antibakteri
yang
energi
data
perhitungan
dan
struktur
imidazol
dioptimasi
geometri
Langkah berikutnya Dilakukan
terlebih
dahulu
dengan
analisis regresi multilinier dengan
menggunakan metode semiempiris
muatan netto atom (q) pada posisi
5
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
C1, N1, C2, C3, dan N2, energi total
menggunakan
(ET),
Energi
data leave-one-out, dipilih model
Gradient
persamaan terbaik HKSA dengan
energi
Elektronik
ikat
(Eb),
(Ee),RMS
teknik
pengujian
(µ)
nilai R atau R2 mendekati 1 atau -1,
sebagai variabel bebas terhadap
nilai SE lebih kecil, jika nilai F
senyawa aktif antibakteri analog n-
hitung lebih besar daripada F tabel
alkil
maka
(RMS),
dan
momen
imidazol
dipol
terhadap
Staphilococcus
bakteri
aureus
hipotesa
dapat
diterima.
yang
Sebaliknya, jika F hitung sama atau
dinyatakan sebagai log (1/MIC)
lebih kecil dari F tabel maka
sebagai variabel tergantung.
hipotesa ditolak, nilai signifikansi
Perangkat
lunak
yang
digunakan untuk mengolah data
pada penentuan model persamaan
terbaik dengan regresi multilinier
pada penelitian ini adalah SPSS for
Window
Ver.
menggunakan
12
metode
lebih kecil (< 0,05), nilai PRESS
lebih kecil dan SEP lebih kecil.
3. Penggunaan Deskriptor Atomik
dan Molekuler
Kajian HKSA menggunakan
dengan
deskriptor yang diturunkan dari
regresi
perhitungan kimia kuantum seperti
multilinier stepwise, yaitu metoda
yang tercantum dalam tabel 1.
regresi reduksi bertahap. Dengan
Tabel 1. Daftar deskriptor yang digunakan dalam penelitian ini
Simbol
qC1
qN1
qC2
qC3
qN2
EHOMO
ELUMO
ET
Eb
Ec
RMS Gradient
µ
Satuan
Coulomb
Coulomb
Coulomb
Coulomb
Coulomb
eV
eV
kkal.mol
kkal.mol
kkal.mol
kkal.mol
Debye
Defenisi
Muatan atomik netto atom C1
Muatan atomik netto atom N1
Muatan atomik netto atom C2
Muatan atomik netto atom C3
Muatan atomik netto atom N2
Tingkat energi orbital molekul tertinggi yang terisi
elektron
Tingkat energi orbital molekul terendah yang tak
terisi elektron
Energi total
Energi ikat
Energi elektronik
Gradien akar kuadrat
Momen dipol
6
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Struktur-aktivitas
4. Model Persamaan Terbaik
Melalui
perhitungan
statistik
aktif
antibakteri analog n-alkil imidazol
analisis regresi multilinier dengan
terhadap
bantuan
aureus
komputer,
senyawa
didapat
persamaan Hubungan Kuantitatif
bakteri
Staphilococcus
dengan
menggunakan
parameter eletronik.
Tabel 2. Model persamaan terpilih hasil regresi multilinier menggunakan deskriptor
atomik metode AM1
Model
Deskriptor
260 E-elektronik,qN2,E-Homo,qC3,
Momen Dipol, E-Lumo, E-Total
2
n
17
m
7
R
0,965
R
0,931
SE
0,416
F
17,431
Sig.
0,000
275
E - elektronik, qC2, E Homo,
qC3, Momen Dipol, E-Lumo,
E-Total
17
7
0,971
0,944
0,376
21,579
0,000
277
E-elektronik, RMS Gradient, EHomo, qC3, Momen Dipol, ELumo ,E-Total
17
7
0,964
0,930
0,420
17,042
0,000
278
E-Elektronik, RMS Gradient, EHomo, Momen Dipol, E-Lumo,
E-Binding, qN2
17
7
0,953
0,908
0,482
12,659
0,001
285
E-Elektronik, qN1, qC2, EHomo, qC3, Momen Dipol,ELumo, E-Total
17
8
0,973
0,946
0,392
17,459
0,000
287
E-Elektronik, RNS Gradient, EHomo, qC3, Momen Dipol, ELumo, qC2
17
7
0,947
0,897
0,509
11,198
0,001
293
E-Elektronik, qN1, RMS
Gradient, E-Homo, qC3,
Momen Dipol, E-Lumo, qC2
17
8
0,949
0,901
0,530
9,080
0,003
294
E-Binding, qN2, E-Homo, qC3,
Momen Dipol, E-Lumo, EElektronik
17
7
0,961
0,924
0,436
15,709
0,000
297
E-Elektronik, RMS Gradient, EHomo, Momen Dipol, E-Lumo,
E-Total, qN2
17
7
0,958
0,918
0,453
14,466
0,000
298
E-Elektronik, RMS Gradient, EHomo, qC3, Momen Dipol, ELumo, E-Binding
17
7
0,959
0,920
0,448
14,803
0,000
2
n = jumlah data; m = jumlah variabel yang masuk dalam persamaan; R dan R = koefisien korelasi;
SE = standar Error; F = kriteria Fisher hasil analisis ANOVA; Sig. = signifikansi F pada 95%
Dari tabel 3 terlihat bahwa
penggunaan
metode
AM1
menghasilkan
10
model
terpilih,
dimana deskriptor yang masuk dalam
7
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
persamaan
berkisar
model
yaitu pada n buah data sebuah data
persamaan terpilih dari penggunaan
dikeluarkan dari data fitting. Analisis
deskriptor
molekuler
regresi multilinier diulangi untuk data
dengan metoda AM1 mempunyai nilai
sebanyak (n-1) dengan menggunakan
R di sekitar 0,971 dan nilai F lebih
deskriptor yang masuk dalam model
besar dari F tabel yaitu F hitung
persamaan
sebesar
Dengan
Persamaan regresi yang didapatkan
memperhatikan nilai-nilai parameter
digunakan untuk memprediksi harga
tersebut,
aktivitas antibakteri dari data yang
atomik
7-8.
dan
21,579.
maka
model
persamaan
yang
sebagai model
dikeluarkan
persamaan
terbaik
adalah
sampai semua data terprediksi. Pada
model 275 dan 285. Namun untuk
penelitian ini akan terjadi 17 kali
memutuskan model mana yang benar-
proses perhitungan dari 17 buah data
benar
untuk
terbaik,
masih
dijumpai
Proses
diuji.
yang diperkirakan
HKSA
tadi.
akan
masing-masing
berulang
model.
Nilai
beberapa kesulitan, mengingat model
PRESS (Preditced Residual Sum of
yang lainpun juga memiliki harga
Squares) dan parameter statistik uji
parameter statistik yang berdekatan
validasi silang yang lain (R2cv, SEP
sehingga model-model tersebut juga
dan Fcv) digunakan untuk menentukan
cukup
menguji
model persamaan terbaik. Model yang
validitas model dalam kemampuan
mempunyai nilai PRESS terkecil, R2cv
memprediksi
antibakteri
yang terbesar (mendekati 1), SEP
senyawa lain diluar data fitting regresi,
yang terkecil dan Fcv yang terbesar
digunakan uji validasi silang
merupakan
berpeluang.
Untuk
aktivitas
(cross
model
yang
terbaik.
validation test). Uji validasi silang
Parameter statistik hasil uji validasi
menggunakan
silang disajikan pada tabel 3.
teknik
leave-one-out
Tabel 3. Parameter statistik hasil validasi silang leave-one-out persamaan HKSA
terbaik
Model
260
275
277
278
285
287
293
294
297
298
PRESS
108,885
106,231
110,786
115,199
106,032
108,391
108,391
123,339
109,345
123,339
2
R cv
0,990
0,990
0,990
0,990
0,991
0,990
0,990
0,989
0,990
0,989
SEP
3,478267
3,435606
3,5084995
3,394102
4,640600
3,470360
3,470360
3,51191
3,485611
3,511961
Fcv
130,572
133,867
128,309
159,891
104,316
131,173
131,173
149,230
130,017
149,230
Sig.cv
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
8
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Nilai parameter yang tercetak
Log (1/C) = 114,614(±28,461) +
tebal merupakan model ”TERBAIK”
505,362
dibandingkan
247,641 (±47,025) qC3 + 0,819
model-model
lain.
(±149,739)
(±0,379)
terbaik dengan harga PRESS sebesar
(±25,997) ELumo +
106,231 , R2cv sebesar 0,990 , SEP
24,982 (±6,066) momen dipol + -
sebesar
0,002 (±0,000) E total
dan
Fcv
sebesar
+
+
Diperoleh model 275 sebagai model
3,435
E-Homo
qC2
93,404
-
133,867. Secara lengkap, sebagai
Dengan nilai PRESS=106,231 dan
model persamaan
SEP = 3,435
terbaik adalah
Catatan : Log (1/C) = MIC
sebagai berikut :
Log
+
2. Untuk memprediksi harga aktivitas
505,362 (±149,739) qC2
biologis senyawa aktif antibakteri
+ 247,641 (±47,025) qC3 +
analog
0,819 (±0,379) E-Homo +
diperlukan muatan netto atom dari
93,404 (±25,997) ELumo
atom pada posisi C2 dan C3 dan
+
muatan
(1/C)
=
114,614(±28,461)
-24,982
(±6,066) momen dipol + 0,002 (±0,000) E total
Dengan nilai R = 0,971, R2 =
0,944, SE = 0,376 F = 21,579, Sig =
0,000, PRESS = 106,231 dan SEP =
3,435
Catatan : Log (1/C) = MIC
KESIMPULAN
Berdasarkan hasil pengolahan data
dan hasil analisa yang telah dilakukan
dalam penelitian ini dapat diperoleh
beberapa kesimpulan :
1. Persamaan terbaik untuk HKSA
pada
senyawa
aktif
antibakteri
analog n-alkil imidazol terhadap
bakteri
adalah :
Staphilococcus
aureus
n-alkil
imidazol
molekuler
hanya
E-Homo,
E-
lumo,momen dipol, dan E-total.
DAFTAR PUSTAKA
Richon,
B., Allen, 1997,
”An
Introduction to
QSAR
Methodology”,
Network
Science,http://www.netsci.org
/Science/Compchem/feature
11.html
diakses 7 Juli
2007,(hal 1-2)
Bevan, R., David, 2002, “QSAR And
Drug
Design”,
Network
Science,http://www.netsci.org
/Science/Compchem/feature
12.html diakses 7 Juli
2007,(hal 1-2)
Tahir, I. 2000, ”Hubungan Kuantitatif
Struktur Elektronik–Aktivitas
Senyawa
Turunan
N,N–
Dimetil–2–Bromo Fenil Etil
Amina Menggunakan Metoda
Validasi
Silang”,
Tesis,
Program
Pascasarjana
9
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Teknologi
Bandung,
Bandung,(hal 120-130)
Universitas Gadjah Mada,
Yogyakarta,hal (1-36)
Kubinyi, H., 1993, QSAR; Hansch
Analysis
and
Related
Approaches,
VCH
Verlagsgesellschaft,Weinhei
m,(hal 5-20)
Sardjoko, 1993, Rancangan Obat,
Gadjah
Mada
University
Press, Yogyakarta,(hal 7579,168)
Nazneen,K.,2006,”QSAR Analysis 0f
N-alkyl Imidazole analogues
as
antibacterial
agents”,Indian Journal of
Pharmaceutical Sciences Vol
68,
http://www.ijpsonline.com/arti
cle,diakses 8 Juli 2007, (hal
341-346)
Ganiswarna,S.,”Farmakologi
dan
Terapi”, Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran
UI,
Jakarta,(hal.573)
Nogrady,T.,1992, ” Kimia Medisinal,
Pendekatan
secara
Biokimia”,
Penerbit
ITB,Bandung, (hal 52)
Reksohadiprodjo ,M., 1994 ,“ Pusat
Penelitian Obat Masa Kini“,
UGM Press,Yogyakarta,(hal
48)
Lee, K.W., Kwon, S.Y., Hwang, S.,
Lee, J.U., Kim, H, 1996,
Quantitative
StructureAktivity
Relationships
(QSAR) Study on C-7
Substituted Quinolone, Bull,
Korean
Chem
Soc.
17,(hal.147-152)
Sembiring,
R.K.,1995,
Analisis
Regresi, Penerbit Institut
Franke,
R.,1984, Theoretical Drug
Design Methods, Elsevier,
Amsterdam (hal 582-590)
McFarland, J.W., Berger, C.M.,
Froshauer, S.A., Hayashi,
S.F., Hecker, S.J., Jaynes,
B.H., Jefson, M.R., Kamicker,
B.J., Lipinski, C.A., Lundy,
K.M., Reese, C.P., Macrolide
Antibacterial Agents; InVitro
and in Vivo potency against
Pasteurella multocida, J.
Med. Chem., (hal. 40,13401346)
Foye,W.,1995,”Prinsip-Prinsip
Kimia
Medisinal”, Gadjah Mada
University
Press
:
Yogyakarta,(hal.95)
_______,2006,”AM
1”,
From
Wikipedia,
the
Free
Encycopedia
“http://en.wikipedia.org/wiki/A
M1, diakses tanggal 7 Juli
2007,(hal 1)
Allinger,N.,1996,”HyperChem®,Compu
tational
Chemistry",
Hypercube
Inc,Canada.(hal.7)
Dewar, M.J.S., Zoebish E.G., Healy
E.F., Stewart J.J.P., 1985,
AM 1 : A New General
Purpose
Quantrum
Mechanical Molecular Model,
J. Am. Chem. Soc., vol 107
Siswandono,2000,”Kimia Medisinal”,
Airlangga University Press,
Surabaya,(hal. 255)
Khadikar,
P.V.,
Karmarkar,
S.,
Agrawal,
V.K.,
1996,
Quantum–Chemical
Descriptors in QSAR/QSPR
10
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Studies,
J. Chem. Inf.
Comput. Sci., 41,(hal.934 –
949).
®
_____,2003, HyperCheme Release
7.5 for Windows, Hypercube
Inc.Canada
_____,2003,SPSS®
12.0
For
Windows,SPSS Inc.Canada
Widiyantoro, P., 1997, Hubungan
Kuantitatif Antara StrukturAktivitas pada N,N-Dimetil-2Bromo-Fenelitamin
Tersubstitusi menggunakan
metode
semiempiris
PM3,Skripsi,FMIPA
Yogyakarta
UGM,
Santoso, S., 2000, Buku Latihan SPSS
Statistik Parametrik, PT.
Gramedia, Jakarta
Bohm,H.,2000,”Virtual Screening for
Bioactive Molecules, Method
and Principles in Medicinal
Chemistry”,Vol.10,WilleyVCH,(Hal.80-113)
Kier,L.,1997,”Teori Orbital Molekul
Dalam Riset Obat”, Gadjah
Mada
University
Press,Yogyakarta.(hal 25-49)
11
ISSN : 2085-4714
APLIKASI KOMPUTASI KIMIA DALAM ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF
STRUKTUR-AKTIVITAS (HKSA) DARI SENYAWA AKTIF ANTIBAKTERI
ANALOG N-ALKIL IMIDAZOL PADA BAKTERI (Staphilococcus aureus)
DENGAN PARAMETER ELEKTRONIKMETODE AUSTIN MODEL (AM 1)
Rizqi Nur Azizah, Gemini Alam, Yusnita Rifai, Christiana Lethe
Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin
Email : rizqinurajijah@gmail.com
ABSTRACT
A quantitative structure activity relationship study on a series of N-alkyl
imidazole analogues using combination of various atomic descriptors and molecular
descriptors have been investigated. The research was aimed to obtain mathematic
equation Quantitative Structure-Activity Relationship of N-alkyl Imidazole analougues
as antibacterial agents at bacteria Staphilococcus aureus with electronic parameters
used semiempiric Austin Model 1 (AM1) method .Several statistical expressions
were developed using stepwise multiple liner regression analysis. The best
quantitative structure activity relationship models were further validated by leaveone-out method of cross-validation. The study revealed that the atomic net charges
of C2&C3,E-Homo,E-lumo,dipole moment (µ),and Total Energy (ET) contributed
positively, and atomic net charges of C1,N1,&N2,Binding Energy (Eb),RMS Gradient
(RMS), and Elecrtonic Energy (Ee) contributed negatively. The quantitative structure
activity relationship study provides important structural insights in designing of potent
antibacterial agents. Several alternative models which have possibility to express the
correlation betwen biological activity and electronic parameters, ”The best model” is
represented by a linear function of activity versus atomic net charges of C2&C3 and
E-Homo,E-lumo,dipole moment (µ),and Total Energy (Ee) is axpressed by:
Log(1/C) = 114,614 (±28,461) + 505,362 (±149,739) qC2 + 247,641(±47,025)qC3 +
0,819(±0,379) E-Homo + 93,404 (±25,997)E-Lumo + -24,982(±6,066)µ +
-0,002(±0,000).ET
The cross validation analisys give minimal value of PRESS = 106,231and SEP =
3,435
Key Words : QSAR, antibacterial, n-alkyl imidazole, Cross Validation Methods
Program
PENDAHULUAN
Kimia
komputasi
mempresentasikan
sebagai
model
merangsang
struktur
numerik
perilaku
molekul
software
mendorong
yang
tersedia
ilmuwan
menghasilkan
dengan
untuk
mudah
dan
dan
menyajikan data molekul termasuk
dengan
geometrik, energi dan sifat-sifat yang
persamaan kuantum dan fisika klasik.
terkait
(seperti
elektronik,
1
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
spektroskopik, dan sifat lainnya). Kimia
mengevaluasi identitas kimia yang
komputasi
baru
dapat
menghasilkan
yang
selanjutnya
dapat
gambaran struktur dalam berbagai
membantu peneliti dalam mensintesis
model dan mempunyai aktifitas yang
senyawa obat. Kimia komputasi dapat
sama dengan penyamaan kuantum
menghasilkan
dari fisika klasik. Suatu studi dalam
molekul dalam berbagai model dan
kimia
mempunyai
medisinal
menggunakan
yang
banyak
metode
komputasi
dengan
gambaran
aktifitas
struktur
yang
penyamaan
sama
kuantum
dari
kimia adalah studi QSAR (Quantitative
fisika
Structure-Activity Relationship) atau
komputasi, terutama dalam penerapan
HKSA (Hubungan Kuantitatif Struktur-
perhitungan
Aktifitas).
berlangsung
HKSA
untuk
merupakan
membuat
Perkembangan
kimia
kuantum
dengan
memungkinkan
untuk
kimia
yang
pesat
dilakukannya
hubungan
pemodelan molekul dan eksplorasi
antara struktur dan aktifitas bahan
sifat fisikakimia suatu struktur molekul.
obat
Metode kimia kuantum yang sering
dari
suatu
metode
klasik.
berbagai
deskriptornya.
Deskriptor-deskriptor
fisikakimia
digunakan
dalam
perhitungan
meliputi beberapa parameter termasuk
senyawa
hidrofobisitas atau lipofilisitas, topologi,
semiempiris Austin Model 1 (AM1)
elektronik dan sterik, yang dilakukan
yang dapat diterapkan dalam analisis
secara empirik atau yang lebih baru
HKSA menggunakan metode Hansch.
dengan
HKSA
Asumsi mendasar dari HKSA adalah
digunakan dalam pengukuran aktifitas
bahwa terdapat hubungan kuantitatif
bahan kimia dan pengujian biologis.
antara mikroskopik (Struktur Molekul)
HKSA
dan
metode
sekarang
komputasi.
diterapkan
dalam
sifat
organik
adalah
makroskopis
/
metode
empiris
berbagai disiplin ilmu dengan banyak
(aktivitas biologis) dari suatu molekul.
menyinggung
Istilah struktur tidak hanya terbatas
kedesain
obat
dan
penilaian resiko lingkungan.
HKSA
berusaha
pada pengertian pengaturan ruang
untuk
dan hubungan antar atom dalam
menemukan hubungan yang konsisten
molekul saja, tetapi juga termasuk sifat
diantara variasi pada nilai dan sifat-
fisika dan kimia yang melekat pada
sifat molekul dan aktivitas biologik
susunan tersebut.
untuk rangkaian campuran sehingga
aturan ini dapat digunakan untuk
Resistensi
pada
bakteri
patogen untuk standar terapi antibiotik
2
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
menjadi masalah utama kesehatan
senyawa antibakteri yang potensial,
diseluruh dunia. Insiden Multidrug-
juga telah dilaporkan bahwa N-alkil
Resistant
bakteri
gram
positif
imidazol
dan
infeksi
yang
struktur
meningkat,
disebabkan
oleh
bakteri
Staphilococcus aureus, enterococcus,
timbul
keinginan
yang
banyak
variasi
sederhana
mampu
menghambat oksidasi mikrosomal dan
menyebabkan keracunan sel bakteri.
dan pneumococcus adalah masalah.
Sehingga
dengan
Dalam
penelitian
ini
akan
untuk
dipelajari salah satu aspek dalam
menemukan suatu senyawa baru yang
perancangan suatu obat khususnya
memiliki
yang
aktifitas
mungkin
antibakteri
yang
memanfaatkan
komputer
berasal
dari
golongan
berdasarkan
yang
telah
diketahui
Senyawa yang digunakan sebagai
antibakteri
teori
kimia
kuantum.
sebelumnya yang dapat menyerang
kajian
bakteri patogen yang sekarang telah
Antibakteri
resisten.
pada bakteri Staphilococcus aureus.
Sebagai contoh metisilin yang
adalah
Senyawa
Senyawa
analog
analaog
N-alkil
aktif
imidazol
N-alkil
imidazol
dahulu sangat sensitif terhadap bakteri
diperoleh dari beberapa senyawa yang
Staphilococcus
memiliki rumus struktur inti sama
aureus
sekarang
sudah tidak digunakan lagi sejak
namun
insiden
subtituennya.
Meticillin
Resistant
terdapat
Staphilococcus Aureus sehingga harus
subtituen
dibasmi
menyebabkan
dengan
vankomisin
atau
siprofloksasin. Imidazol atau 1,3 diazol
adalah
suatu
senyawa
perbedaan
Adanya
pada
perbedaan
tiap
adanya
pada
senyawa
perbedaan
aktivitas biologis.
organik
Lingkup
bahasan
dari
aromatik heterosiklik, dikelompokkan
penelitian ini dibatasi pada analisis
kedalam golongan alkaloid dengan
hubungan kuantitatif antara struktur
rumus molekul C3H4N2.Imidazol adalah
elektronik dengan aktivitas biologis
kelompok
dari senyawa aktif antibakteri senyawa
senyawa
heterosiklik
dengan struktur cincin yang sama
analog
tetapi subtituennya bervariasi. Banyak
penelitian
ini
obat yang memiliki cincin imidazol
model
persamaan
memiliki aktivitas antifungi.
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas
Turunan N-alkil imidazol telah
diidentifikasi
sebagai
kandidat
N-alkil
imidazol.
adalah
Tujuan
menentukan
matematis
dari senyawa aktif antibakteri analog
N-alkil
imidazol
terhadap
bakteri
3
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Staphilococcus
parameter
aureus
elektronik
dengan
menggunakan
metode semiempiris Austin Model 1
melengkapi
strukturnya
dibentuk menjadi struktur tiga
dimensi ( 3D ).
(AM1).
Struktur yang terbentuk
METODE PENELITIAN
dioptimasi
A. Data dan Alat yang digunakan
menggunakan
Adapun data yang digunakan
berupa
dan
data
set
dengan
metode
algoritma
AM1
Polak–
dan
Ribbiere. Struktur yang telah
aktifitas senyawa aktif antibakteri
teroptimasi disimpan sebagai
analog N-alkil imidazol pada bakteri
file.hin.
Staphilococcus
struktur
geometri
aureus
dari
2. Perhitungan Prediktor
literatur.
Dilakukan
Adapun alat yang digunakan
single
perhitungan
point
dengan
keras berupa satu set komputer
menggunakan paket program
yang
HyperChem®
mampu
melakukan
pada
struktur
teroptimasi
untuk
perhitungn kimia komputasi dengan
yang
spesifikasi : Processor tipe Pentium
memperoleh
4- 2,6 GHz ( Intel®), RAM 256 MB,
elektronik (σ) berupa muatan
Harddisk 80 GB, Perangkat lunak
bersih atom (q) yang terdapat
(software)
sistim
operasi
pada molekul (7).
WindowsTM
XP
Profesional,
3. Analisis Statistik
Perangkat
lunak
HyperChem®
7.5,
(Software)
Perangkat
parameter
Dilakukan
regresi
analisis
multilinier
dengan
Lunak (Software) SPSS 12.0 for
muatan bersih atom sebagai
Windows
variabel
terhadap
senyawa aktif antibakteri analog
B. Prosedur Penelitian
N-alkil imidazol pada bakteri
1. Optimasi Geometri
Senyawa
digunakan
bebas
yang
sebagai
bahan
penelitian dibuat struktur dua
dimensi ( 2D ) menggunakan
Staphilococcus
aureus
yang
dinyatakan sebagai log (1/MIC)
sebagai variabel tergantung.
Pemilihan
model
paket program HyperChem®.
persamaan
Selanjutnya
dilakukan
dengan
H
parameter statistik F, R2, SE
penambahan
atom
untuk
terbaik
dilakukan
mempertimbangkan
4
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
dan Predicted Sum Squares
AM1,
(PRESS) (11). Validasi model
menyeragamkan keadaan sistim
persamaan
melalui kondisi yang terkendali dan
terbaik
dilakukan
dengan metode validasi silang.
Model persamaan terbaik yang
diperoleh
digunakan
untuk
yang
bertujuan
untuk
kriteria yang ditentukan.
Dalam
kimia
penemuan
kuantum
metode AM 1 adalah
memprediksi harga aktifitas anti
sangat berguna. Banyak prosedur
bakteri teoritif setiap senyawa.
perhitungan yang belum juga teliti,
HASIL PENELITIAN
Dalam penelitian ini diperoleh
walaupun
dapat
dipakai
batasan
molekul
dalam
sederhana,
hasil berupa model persamaan terbaik
contohnya adalah metode medan
berdasarkan
PRESS
keajegan diri diri orbital molekuler
sebesar 106,231 , R2vs sebesar 0,944,
(Molekuler Orbital Self Consistent
SEP sebesar 3,435 dan Fvs sebesar
Field = MOSCF) ab initio,
yang
21,579 dengan persamaan
memerlukan
lama
Log(1/C) = 114,614(±28,461)+505,362
dalam
parameter
waktu
yang
perhitungan.
Pada
±149,739) qC2 + 247,641
pendekatan
(±47,025)qC3
serasi untuk digunakan sebagai
+
0,819
AM1
sudah
cukup
(±0,379) E-Homo + 93,404
suatu
(±25,997) ELumo + -24,982
sederhana untuk perhitungn yang
(±6,066) momen dipol +
diinginkan. Penggunaan Komputer
-0,002(±0,000) E total
dapat digunakan untuk menaikkan
ketelitian
PEMBAHASAN
1. Tinjauan
Struktur
Elektronik
pikiran
hasil
Semua senyawa dalam seri
yang
diinginkan
struktur
terstabil
dilakukan perhitungan single point
senyawa analog n-alkil imidazol
energy
diperoleh dari literatur. Sebelum
perhitungan.
dilakukan
untuk
mencatat
Data
perhitungan
untuk
meliputi
deskriptor,
setiap
elektronik senyawa.
senyawa dari seri analog n-alkil
2. Regresi Multilinier
memperoleh
relatif
dalam eksperimen (21,22). Setelah
diperoleh
Senyawa Aktif Antibakteri
yang
energi
data
perhitungan
dan
struktur
imidazol
dioptimasi
geometri
Langkah berikutnya Dilakukan
terlebih
dahulu
dengan
analisis regresi multilinier dengan
menggunakan metode semiempiris
muatan netto atom (q) pada posisi
5
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
C1, N1, C2, C3, dan N2, energi total
menggunakan
(ET),
Energi
data leave-one-out, dipilih model
Gradient
persamaan terbaik HKSA dengan
energi
Elektronik
ikat
(Eb),
(Ee),RMS
teknik
pengujian
(µ)
nilai R atau R2 mendekati 1 atau -1,
sebagai variabel bebas terhadap
nilai SE lebih kecil, jika nilai F
senyawa aktif antibakteri analog n-
hitung lebih besar daripada F tabel
alkil
maka
(RMS),
dan
momen
imidazol
dipol
terhadap
Staphilococcus
bakteri
aureus
hipotesa
dapat
diterima.
yang
Sebaliknya, jika F hitung sama atau
dinyatakan sebagai log (1/MIC)
lebih kecil dari F tabel maka
sebagai variabel tergantung.
hipotesa ditolak, nilai signifikansi
Perangkat
lunak
yang
digunakan untuk mengolah data
pada penentuan model persamaan
terbaik dengan regresi multilinier
pada penelitian ini adalah SPSS for
Window
Ver.
menggunakan
12
metode
lebih kecil (< 0,05), nilai PRESS
lebih kecil dan SEP lebih kecil.
3. Penggunaan Deskriptor Atomik
dan Molekuler
Kajian HKSA menggunakan
dengan
deskriptor yang diturunkan dari
regresi
perhitungan kimia kuantum seperti
multilinier stepwise, yaitu metoda
yang tercantum dalam tabel 1.
regresi reduksi bertahap. Dengan
Tabel 1. Daftar deskriptor yang digunakan dalam penelitian ini
Simbol
qC1
qN1
qC2
qC3
qN2
EHOMO
ELUMO
ET
Eb
Ec
RMS Gradient
µ
Satuan
Coulomb
Coulomb
Coulomb
Coulomb
Coulomb
eV
eV
kkal.mol
kkal.mol
kkal.mol
kkal.mol
Debye
Defenisi
Muatan atomik netto atom C1
Muatan atomik netto atom N1
Muatan atomik netto atom C2
Muatan atomik netto atom C3
Muatan atomik netto atom N2
Tingkat energi orbital molekul tertinggi yang terisi
elektron
Tingkat energi orbital molekul terendah yang tak
terisi elektron
Energi total
Energi ikat
Energi elektronik
Gradien akar kuadrat
Momen dipol
6
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Struktur-aktivitas
4. Model Persamaan Terbaik
Melalui
perhitungan
statistik
aktif
antibakteri analog n-alkil imidazol
analisis regresi multilinier dengan
terhadap
bantuan
aureus
komputer,
senyawa
didapat
persamaan Hubungan Kuantitatif
bakteri
Staphilococcus
dengan
menggunakan
parameter eletronik.
Tabel 2. Model persamaan terpilih hasil regresi multilinier menggunakan deskriptor
atomik metode AM1
Model
Deskriptor
260 E-elektronik,qN2,E-Homo,qC3,
Momen Dipol, E-Lumo, E-Total
2
n
17
m
7
R
0,965
R
0,931
SE
0,416
F
17,431
Sig.
0,000
275
E - elektronik, qC2, E Homo,
qC3, Momen Dipol, E-Lumo,
E-Total
17
7
0,971
0,944
0,376
21,579
0,000
277
E-elektronik, RMS Gradient, EHomo, qC3, Momen Dipol, ELumo ,E-Total
17
7
0,964
0,930
0,420
17,042
0,000
278
E-Elektronik, RMS Gradient, EHomo, Momen Dipol, E-Lumo,
E-Binding, qN2
17
7
0,953
0,908
0,482
12,659
0,001
285
E-Elektronik, qN1, qC2, EHomo, qC3, Momen Dipol,ELumo, E-Total
17
8
0,973
0,946
0,392
17,459
0,000
287
E-Elektronik, RNS Gradient, EHomo, qC3, Momen Dipol, ELumo, qC2
17
7
0,947
0,897
0,509
11,198
0,001
293
E-Elektronik, qN1, RMS
Gradient, E-Homo, qC3,
Momen Dipol, E-Lumo, qC2
17
8
0,949
0,901
0,530
9,080
0,003
294
E-Binding, qN2, E-Homo, qC3,
Momen Dipol, E-Lumo, EElektronik
17
7
0,961
0,924
0,436
15,709
0,000
297
E-Elektronik, RMS Gradient, EHomo, Momen Dipol, E-Lumo,
E-Total, qN2
17
7
0,958
0,918
0,453
14,466
0,000
298
E-Elektronik, RMS Gradient, EHomo, qC3, Momen Dipol, ELumo, E-Binding
17
7
0,959
0,920
0,448
14,803
0,000
2
n = jumlah data; m = jumlah variabel yang masuk dalam persamaan; R dan R = koefisien korelasi;
SE = standar Error; F = kriteria Fisher hasil analisis ANOVA; Sig. = signifikansi F pada 95%
Dari tabel 3 terlihat bahwa
penggunaan
metode
AM1
menghasilkan
10
model
terpilih,
dimana deskriptor yang masuk dalam
7
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
persamaan
berkisar
model
yaitu pada n buah data sebuah data
persamaan terpilih dari penggunaan
dikeluarkan dari data fitting. Analisis
deskriptor
molekuler
regresi multilinier diulangi untuk data
dengan metoda AM1 mempunyai nilai
sebanyak (n-1) dengan menggunakan
R di sekitar 0,971 dan nilai F lebih
deskriptor yang masuk dalam model
besar dari F tabel yaitu F hitung
persamaan
sebesar
Dengan
Persamaan regresi yang didapatkan
memperhatikan nilai-nilai parameter
digunakan untuk memprediksi harga
tersebut,
aktivitas antibakteri dari data yang
atomik
7-8.
dan
21,579.
maka
model
persamaan
yang
sebagai model
dikeluarkan
persamaan
terbaik
adalah
sampai semua data terprediksi. Pada
model 275 dan 285. Namun untuk
penelitian ini akan terjadi 17 kali
memutuskan model mana yang benar-
proses perhitungan dari 17 buah data
benar
untuk
terbaik,
masih
dijumpai
Proses
diuji.
yang diperkirakan
HKSA
tadi.
akan
masing-masing
berulang
model.
Nilai
beberapa kesulitan, mengingat model
PRESS (Preditced Residual Sum of
yang lainpun juga memiliki harga
Squares) dan parameter statistik uji
parameter statistik yang berdekatan
validasi silang yang lain (R2cv, SEP
sehingga model-model tersebut juga
dan Fcv) digunakan untuk menentukan
cukup
menguji
model persamaan terbaik. Model yang
validitas model dalam kemampuan
mempunyai nilai PRESS terkecil, R2cv
memprediksi
antibakteri
yang terbesar (mendekati 1), SEP
senyawa lain diluar data fitting regresi,
yang terkecil dan Fcv yang terbesar
digunakan uji validasi silang
merupakan
berpeluang.
Untuk
aktivitas
(cross
model
yang
terbaik.
validation test). Uji validasi silang
Parameter statistik hasil uji validasi
menggunakan
silang disajikan pada tabel 3.
teknik
leave-one-out
Tabel 3. Parameter statistik hasil validasi silang leave-one-out persamaan HKSA
terbaik
Model
260
275
277
278
285
287
293
294
297
298
PRESS
108,885
106,231
110,786
115,199
106,032
108,391
108,391
123,339
109,345
123,339
2
R cv
0,990
0,990
0,990
0,990
0,991
0,990
0,990
0,989
0,990
0,989
SEP
3,478267
3,435606
3,5084995
3,394102
4,640600
3,470360
3,470360
3,51191
3,485611
3,511961
Fcv
130,572
133,867
128,309
159,891
104,316
131,173
131,173
149,230
130,017
149,230
Sig.cv
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
8
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Nilai parameter yang tercetak
Log (1/C) = 114,614(±28,461) +
tebal merupakan model ”TERBAIK”
505,362
dibandingkan
247,641 (±47,025) qC3 + 0,819
model-model
lain.
(±149,739)
(±0,379)
terbaik dengan harga PRESS sebesar
(±25,997) ELumo +
106,231 , R2cv sebesar 0,990 , SEP
24,982 (±6,066) momen dipol + -
sebesar
0,002 (±0,000) E total
dan
Fcv
sebesar
+
+
Diperoleh model 275 sebagai model
3,435
E-Homo
qC2
93,404
-
133,867. Secara lengkap, sebagai
Dengan nilai PRESS=106,231 dan
model persamaan
SEP = 3,435
terbaik adalah
Catatan : Log (1/C) = MIC
sebagai berikut :
Log
+
2. Untuk memprediksi harga aktivitas
505,362 (±149,739) qC2
biologis senyawa aktif antibakteri
+ 247,641 (±47,025) qC3 +
analog
0,819 (±0,379) E-Homo +
diperlukan muatan netto atom dari
93,404 (±25,997) ELumo
atom pada posisi C2 dan C3 dan
+
muatan
(1/C)
=
114,614(±28,461)
-24,982
(±6,066) momen dipol + 0,002 (±0,000) E total
Dengan nilai R = 0,971, R2 =
0,944, SE = 0,376 F = 21,579, Sig =
0,000, PRESS = 106,231 dan SEP =
3,435
Catatan : Log (1/C) = MIC
KESIMPULAN
Berdasarkan hasil pengolahan data
dan hasil analisa yang telah dilakukan
dalam penelitian ini dapat diperoleh
beberapa kesimpulan :
1. Persamaan terbaik untuk HKSA
pada
senyawa
aktif
antibakteri
analog n-alkil imidazol terhadap
bakteri
adalah :
Staphilococcus
aureus
n-alkil
imidazol
molekuler
hanya
E-Homo,
E-
lumo,momen dipol, dan E-total.
DAFTAR PUSTAKA
Richon,
B., Allen, 1997,
”An
Introduction to
QSAR
Methodology”,
Network
Science,http://www.netsci.org
/Science/Compchem/feature
11.html
diakses 7 Juli
2007,(hal 1-2)
Bevan, R., David, 2002, “QSAR And
Drug
Design”,
Network
Science,http://www.netsci.org
/Science/Compchem/feature
12.html diakses 7 Juli
2007,(hal 1-2)
Tahir, I. 2000, ”Hubungan Kuantitatif
Struktur Elektronik–Aktivitas
Senyawa
Turunan
N,N–
Dimetil–2–Bromo Fenil Etil
Amina Menggunakan Metoda
Validasi
Silang”,
Tesis,
Program
Pascasarjana
9
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Teknologi
Bandung,
Bandung,(hal 120-130)
Universitas Gadjah Mada,
Yogyakarta,hal (1-36)
Kubinyi, H., 1993, QSAR; Hansch
Analysis
and
Related
Approaches,
VCH
Verlagsgesellschaft,Weinhei
m,(hal 5-20)
Sardjoko, 1993, Rancangan Obat,
Gadjah
Mada
University
Press, Yogyakarta,(hal 7579,168)
Nazneen,K.,2006,”QSAR Analysis 0f
N-alkyl Imidazole analogues
as
antibacterial
agents”,Indian Journal of
Pharmaceutical Sciences Vol
68,
http://www.ijpsonline.com/arti
cle,diakses 8 Juli 2007, (hal
341-346)
Ganiswarna,S.,”Farmakologi
dan
Terapi”, Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran
UI,
Jakarta,(hal.573)
Nogrady,T.,1992, ” Kimia Medisinal,
Pendekatan
secara
Biokimia”,
Penerbit
ITB,Bandung, (hal 52)
Reksohadiprodjo ,M., 1994 ,“ Pusat
Penelitian Obat Masa Kini“,
UGM Press,Yogyakarta,(hal
48)
Lee, K.W., Kwon, S.Y., Hwang, S.,
Lee, J.U., Kim, H, 1996,
Quantitative
StructureAktivity
Relationships
(QSAR) Study on C-7
Substituted Quinolone, Bull,
Korean
Chem
Soc.
17,(hal.147-152)
Sembiring,
R.K.,1995,
Analisis
Regresi, Penerbit Institut
Franke,
R.,1984, Theoretical Drug
Design Methods, Elsevier,
Amsterdam (hal 582-590)
McFarland, J.W., Berger, C.M.,
Froshauer, S.A., Hayashi,
S.F., Hecker, S.J., Jaynes,
B.H., Jefson, M.R., Kamicker,
B.J., Lipinski, C.A., Lundy,
K.M., Reese, C.P., Macrolide
Antibacterial Agents; InVitro
and in Vivo potency against
Pasteurella multocida, J.
Med. Chem., (hal. 40,13401346)
Foye,W.,1995,”Prinsip-Prinsip
Kimia
Medisinal”, Gadjah Mada
University
Press
:
Yogyakarta,(hal.95)
_______,2006,”AM
1”,
From
Wikipedia,
the
Free
Encycopedia
“http://en.wikipedia.org/wiki/A
M1, diakses tanggal 7 Juli
2007,(hal 1)
Allinger,N.,1996,”HyperChem®,Compu
tational
Chemistry",
Hypercube
Inc,Canada.(hal.7)
Dewar, M.J.S., Zoebish E.G., Healy
E.F., Stewart J.J.P., 1985,
AM 1 : A New General
Purpose
Quantrum
Mechanical Molecular Model,
J. Am. Chem. Soc., vol 107
Siswandono,2000,”Kimia Medisinal”,
Airlangga University Press,
Surabaya,(hal. 255)
Khadikar,
P.V.,
Karmarkar,
S.,
Agrawal,
V.K.,
1996,
Quantum–Chemical
Descriptors in QSAR/QSPR
10
Aplikasi Komputasi Kimia Dalam Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (Hksa) Dari
Senyawa Aktif Antibakteri
Studies,
J. Chem. Inf.
Comput. Sci., 41,(hal.934 –
949).
®
_____,2003, HyperCheme Release
7.5 for Windows, Hypercube
Inc.Canada
_____,2003,SPSS®
12.0
For
Windows,SPSS Inc.Canada
Widiyantoro, P., 1997, Hubungan
Kuantitatif Antara StrukturAktivitas pada N,N-Dimetil-2Bromo-Fenelitamin
Tersubstitusi menggunakan
metode
semiempiris
PM3,Skripsi,FMIPA
Yogyakarta
UGM,
Santoso, S., 2000, Buku Latihan SPSS
Statistik Parametrik, PT.
Gramedia, Jakarta
Bohm,H.,2000,”Virtual Screening for
Bioactive Molecules, Method
and Principles in Medicinal
Chemistry”,Vol.10,WilleyVCH,(Hal.80-113)
Kier,L.,1997,”Teori Orbital Molekul
Dalam Riset Obat”, Gadjah
Mada
University
Press,Yogyakarta.(hal 25-49)
11