TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS MUSCULUS GALUR BALB-C SEBAGAI MODEL PREEKLAMPSIA DENGAN MENENTUKAN EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN PENGUKURAN DIAMETER ARTERI SPIRALIS
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Sampul
TESIS
UJI KLINIK PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS MUSCULUS
GALUR BALB-C SEBAGAI MODEL PREEKLAMPSIA DENGAN
MENENTUKAN EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN
PENGUKURAN DIAMETER ARTERI SPIRALIS
M Reza Zulkarnain, dr.
011228086307
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK
JENJANG MAGISTER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
2018
Prasyarat Gelar
HALAMAN PRASYARAT GELAR MAGISTER
TESIS Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik dalam
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA Oleh : M Reza Zulkarnain, dr.
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
2018
ii TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Pernyataan Orisinalitas
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar.
Nama : M Reza Zulkarnain, dr. NIM : 011228086307 Tanda Tangan Tanggal : 21 Juli 2018 iii
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z iv TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Lembar Pengesahan
HALAMAN PERSETUJUAN
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 21 JULI 2018
Penetapan Panitia Tesis ini diajukan oleh Nama : M Reza Zulkarnain, dr.
NIM : 011228086307 Program Studi : Ilmu Kedokteran Klinik Jenjang Magister Judul : UJI KLINIK PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS
MUSCULUS GALUR BALB-C SEBAGAI MODEL
PREEKLAMPSIA DENGAN MENENTUKAN EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN PENGUKURAN DIAMETER ARTERI SPIRALIS Tesis ini telah diuji dan dinilai oleh panitia penguji pada PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER Universitas Airlangga Pada Tanggal 21 Juli 2017 Panitia penguji
1 Ketua : Prof. Dikman Angsar, dr., SpOG (K)
2 Anggota : Jimmy Yanuar Anas, dr., SpOG (K) 3 Penguji I : Dr. Sulistiawati, dr., M. Kes.
4 Penguji II : Budi Wicaksono, dr., SpOG (K) 5 Penguji III : Dr. Widjiati, drh., M.Si. v
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Kata Pengantar
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillah saya panjatkan kehadirat Allah SWT, yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, serta shalawat dan salam saya sampaikan kepada Nabi Muhammad SAW sebagai Rasul-Nya, atas segala ridha- Nya, kemudahan dan kelancaran yang telah diberikan kepada saya selama ini sehingga saya dapat menyelesaikan laporan penelitian dengan judul
“UJI KLINIK
PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS MUSCULUS GALUR BALB-
C SEBAGAI MODEL PREEKLAMPSIA DENGAN MENENTUKAN
EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN PENGUKURAN DIAMETER
ARTERI SPIRALIS” yang merupakan salah satu tugas akhir dalam menempuh
Program Pendidikan Dokter Spesialis I Bidang Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr.Soetomo Surabaya.
Pada kesempatan ini, perkenankan saya menyampaikan ucapan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada :
1. Budi Wicaksono, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga-RSUD Dr. Soetomo, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
2. Dr. Widjiati, drh., MSi., staf pengajar Departemen Anatomi Veteriner Laboratorium Embriologi Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Airlangga sebagai pembimbing dalam penelitian ini, atas segala nasihat serta bimbingan selama saya membuat penelitian ini serta mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
3. Prof. DR. Mohammad Nasih, SE., MT.Ak., CMA., selaku Rektor Universitas Airlangga dan Prof. DR. Fasich, drs., Apt., selaku mantan Rektor Universitas vi
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Airlangga, atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya
4. Prof. Dr. dr. Soetojo, Sp.U., selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya dan Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., MSc, SpPD, KEMD,
FINASIM, selaku mantan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Surabaya atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk menempuh program pendidikan dokter spesialis di Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya
5. Harsono, dr., selaku Direktur RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan Dodo
Anondo, dr., MPH selaku mantan Direktur RSUD Dr. Soetomo Surabaya atas
kesempatan yang diberikan kepada saya untuk menempuh program pendidikan dokter spesialis di RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
6. Dr. H. Hendy Hendarto, dr., SpOG(K), Ketua Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
7. Dr. Brahmana Askandar T., dr., SpOG(K), Koordinator Penelitian dan Pengembangan, Kepala Divisi Onkologi dan staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
8. Alm. Prof. R. Prayitno Prabowo, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, motivasi, teladan, rekomendasi serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
vii TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
9. Dr. Poedji Rochjati, dr., SpOG(K), staf senior Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
10. Prof. H. Muh. Dikman Angsar, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
11. Prof. H. Lila Dewata Azinar, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, panutan serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
12. Prof. Dr. Samsulhadi, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan khususnya selama saya menyelesaikan penelitian ini dan selama mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
13. Alm. Prof. Dr. H. Agus Abadi, dr., SpOG(K) (Alm), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
14. Prof. H. Suhatno, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, dorongan serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
15. Prof. Soehartono DS, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. viii
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
16. Alm. Prof. H. Heru Santoso, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr.Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
17. Nadir Abdullah, dr., SpOG(K), staf senior Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
18. Sunjoto, dr., SpOG(K), staf senior Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
19. Prof. Dr. Erry Gumilar Dachlan, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, dorongan, bimbingan, motivasi, teladan dan petunjuk selama saya menjalani program pendidikan dokter spesialis.
20. Dr. Poedjo Hartono, dr., SpOG(K), staf senior Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, rekomendasi serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
21. Hari Paraton, dr., SpOG(K), Kepala Divisi Uroginekologi Rekonstruksi dan staf senior Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, ix
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z nasihat, rekomendasi serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
22. Bangun Trapsila Purwaka, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
23. Bambang Trijanto, dr., SpOG(K), Kepala Divisi Obstetri Sosial dan staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
24. Dr. Aditiawarman, dr., SpOG(K), Sekretaris Departemen dan staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
25. Dr. Hermanto Tri Joewono, dr., SpOG(K), sebagai pembimbing dalam penelitian ini, atas segala nasihat serta bimbingan selama saya membuat penelitian ini serta mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
26. Baksono Winardi, dr., SpOG(K), staf senior Ilmu Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
27. Prof. Dr. Budi Santoso, dr., SpOG(K)., Wakil Dekan II dan guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama mengikuti program pendidikan dokter spesialis
28. Relly Yanuari Primariawan, dr., SpOG(K), Koordinator Pelayanan Penderita dan Kepala Divisi Fertilitas, Endokrinologi, dan Reproduksi x
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
29. Dr. Agus Sulistyono, dr., SpOG(K), ketua Program Studi dan staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
30. Wita Saraswati, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
31. Indra Yuliati, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr.
SoetomoSurabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
32. Dr. Brahmana Askandar T, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. SoetomoSurabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
33. Sri Ratna Dwiningsih, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
34. Ashon Sa’adi, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
xi TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
35. Gatut Hardianto, dr.,SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
36. Dr. Budi Prasetyo, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
37. Dr. Ernawati, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
38. Eighty Mardiyan, dr., SpOG(K), Sekretaris Program Studi dan staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan sekaligus sebagai pembimbing dalam penelitian ini, atas segala nasihat serta bimbingan selama saya membuat penelitian ini serta mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
39. Jimmy Yanuar Annas, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
40. M. Ardian Cahya Laksana, dr., SpOG, M.Kes staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
41. Primandono Perbowo, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. xii
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
42. Pungky Mulawardana, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga-RSUD Dr.
Soetomo, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
43. M. Ilham Aldika Akbar, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
44. Hari Nugroho, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. SoetomoSurabaya, atas segala nasihat ilmu, serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
45. Azami Denas Azinar, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
46. Muhammad Yusuf, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
47. MY Ardianta, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis. xiii
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
48. Hanifa Erlin, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
49. Rizky Pranadyan, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
50. Khanisyah Erza Gumillar, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
51. Manggala Pasca W., dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
52. Arif Tunjungseto dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
53. Seluruh rekan sejawat peserta PPDS-1 Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo atas segala bantuan dan kerjasama yang baik selama saya mengikuti pendidikan dokter spesialis.
54. Seluruh karyawan dan karyawati (paramedis maupun non paramedis) Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
- – RSUD Dr.Soetomo atas segala bantuan dan kerjasamanya selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
xiv TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
55. Seluruh karyawan dan karyawati (paramedis maupun non paramedis) SMF Obstetri dan Ginekologi di rumah sakit jejaring atas segala bantuan dan kerjasamanya selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
56. Seluruh penderita dan keluarganya yang pernah dirawat di RSUD Dr.Soetomo khususnya Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi atas kesempatan merawat, memberikan pengobatan dan tindakan serta sebagai guru atas ilmu yang diberikan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
57. Seluruh penderita dan keluarganya yang pernah dirawat di rumah sakit jejaring khususnya di bagian Obstetri dan Ginekologi atas kesempatan merawat, memberikan pengobatan dan tindakan serta sebagai guru atas ilmu yang diberikan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.
Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih yang tak terhingga kepada kedua orang tua saya tercinta, Dr. Ir. Zainal Abidin, MM dan Ernawati sebagai orang tua dan guru terbaik atas segala motivasi, nasihat, kesabaran, doa restu dan bimbingannya, dalam menyelesaikan pendidikan spesialis ini. Kepada istri dan anak saya, Dhitta Aliefia Noverta, dr. dan Muhammad Azfar Ibad
Zulkarnain, dan mertua saya Heru Dwiantoro Wahyudi, dr., SpOG (K) dan
Suparmiatun yang selalu mendukung, menyemangati dan bersabar selama
menempuh dan menyelesaikan pendidikan spesialis Ilmu Obstetri dan Ginekologi.
Kepada seluruh sahabat saya, teman seangkatan saya, dan seluruh rekan- rekan lain yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu yang sangat berjasa serta telah senantiasa memberikan dukungan, semangat, bantuan dan kerjasama yang diberikan selama saya mengikuti pendidikan spesialis ini. Kami berharap hasil xv
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z penelitian ini dapat memberikan manfaat dan dapat digunakan sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya. Akhirnya, perkenankan kami menyampaikan permohonan maaf yang sebesar-besarnya atas segala tingkah laku dan sikap kami yang kurang berkenan selama menempuh pendidikan doker spesialis ini. Semoga Allah SWT senantiasa membalas segala budi baik yang telah diberikan kepada kami dan menjadikan ilmu yang kami peroleh menjadi ilmu yang bermanfaat dan berkah bagi orang lain. Amin. Surabaya, 21 Juli 2018
Peneliti M Reza Zulkarnain, dr. xvi
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Abstrak
UJI KLINIK PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS MUSCULUS
GALUR BALB-C SEBAGAI MODEL PREEKLAMPSIA DENGAN
MENENTUKAN EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN
PENGUKURAN DIAMETER ARTERI SPIRALIS
M Reza Zulkarnain*, Budi Wicaksono*, Widjiati**- Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, RSUD Dr. Soetomo, Surabaya **Departemen Embriologi, Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Airlangga, Surabaya
ABSTRAK
Latar belakang: Patogenesis PE adalah “disease of theory” salah satunya ada
ketidakseimbangan antara faktor proangiogenik dan antiangiogenik, endoglin (Eng) dikenal sebagai marker disfungsi endothelial, Eng merupakan protein antiangiogenik yang dianggap mengganggu TGF- β1 dan mengurangi sinyal nitrit oxide endothelial.
Tujuan: Menganalisa perbedaan ekspresi plasenta Eng dan diameter lumen arteri
spiralis mencit bunting normal, mencit model preeklampsia dan mencit model preeklampsia diberikan VEGF 121.
Metode: Penelitian eksperimental laboratorium. Terdiri tiga kelompok mencit
bunting normal, mencit model preeklampsia, dan mencit model preeklampsia yang diberikan VEGF 121.
Hasil penelitian: Didapatkan perbedaan bermakna ekpresi endoglin plasenta
mencit model preeklampsia dibandingkan mencit bunting normal dan model preeklampsia diberikan VEGF 121. Didapatkan perbedaan bermakna diameter lumen arteri spiralis mencit model preeklampsia dibandingkan mencit bunting normal dan mencit model preeklampsia diberikan VEGF 121. Didapatkan hubungan yang bermakna dengan korelasi negatif yang kuat (r = -,0450) antara ekspresi endoglin plasenta dan diameter lumen arteri spiralis.
Kesimpulan: Ekspresi plasenta endoglin dan diameter lumen arteri spiralis pada
mencit model preeklampsia lebih tinggi daripada mencit bunting normal dan mencit model preeklampsia diberi VEGF 121. Didapatkan korelasi negatif kuat antara ekspresi endoglin plasenta dan diameter lumen arteri spiralis.
Kata Kunci: Endoglin, Solubel Endoglin, VEGF, Preeklampsia, Mus musculus.
Koresponden : M Reza Zulkarnain, SMF Obstetri dan Ginekologi, Fakultas
Kedokteran Universitas Airlangga, RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Jawa Timur, Indonesia, Telepon : +6289650272347, email : xvii
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Abstract
CLINICAL TEST OF VEGF 121 ON MUS MUSCULUS GALUR BALB-C
AS A PREECLAMPSIA MODEL BY DETERMINING THE EXPRESSION
OF ENDOGLIN PLASENTA AND MEASUREMENT OF DIAMETER
SPIRALIS ARTERI
M Reza Zulkarnain*, Budi Wicaksono*, Widjiati**- Obstetry and Ginecology Department, Faculty of Medicine Airlangga University, Dr. Soetomo Hospital, Surabaya **Embriologi Department, Faculty of Veterinary Medicine Airlangga University, Surabaya
ABSTRACT
Background: The pathogenesis of PE is "disease of theory" one of which is an
imbalance between proangiogenic and antiangiogenic factors, endoglin (Eng) known as endothelial dysfunction marker, Eng is an antiangiogenic protein that is thought to interfere with TGF- β1 and reduce endothelial nitric oxide signaling.
Objective: Analyzing the difference of placenta endoglin expression and lumen
diameter of the spiral artery of normal bunting mice, the preeclampsia model and the preeclampsia model were given VEGF 121.
Methods : Laboratory experimental research. It consists of three groups of normal
pregnant mice, preeclampsia model, and preeclampsia model given VEGF 121.Results: There were significant differences of placental endoglin placenta
expression of preeclampsia model compared with normal pregnant mice and the preeclampsia model was given VEGF 121. The mean differences of lumen diameter of the spiral artery of preeklampsia model were compared with normal pregnant mice and the preeclampsia model was given VEGF 121. There was a significant correlation with strong negative correlation (r = -, 0450) between expression of placental endoglins and spiral artery lumen diameter.
Conclusions: The expression of endoglin placenta and lumen diameter of artery
spiralis in preeklampsia model mice was higher than that of normal and preeclampsia model were given VEGF 121. There was a strong negative correlation between endoglin expression placenta and lumen diameter of the spiral artery.
Keywords: Endoglin, Solubel Endoglin, VEGF, Preeclampsia, Mus musculus, Anti
Qa-2.Correspondency : M Reza Zulkarnain, Department of Obstetrics and Gynecology,
Fakultas Kedoteran Universitas Airlangga
- – Dr. Soetomo Hospital, Surabaya, East Java, Indonesia, Phone : +6289650272347, email xviii
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Daftar Isi
DAFTAR ISI
Halaman
xix TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
xx TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
xxi TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
xxii TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
xxiii
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Daftar Gambar
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Invasi trofoblas (Zarate, 2014) ......................................................11Gambar 2.2 Patogenesis Preeklampsia (Young, 2010; Karumanchi, 2013)Gambar 2.3 Kegagalan Invasi tropoblas(Wang, 2009) .....................................14Gambar 2.4 Keseimbangan Th1/Th2 (Ali, 2015) .............................................15Gambar 2.5 Keseimbangan angiogenik faktor (Karumanchi 2007) ..................16Gambar 2.6 Jalur signalling sEng, Eng, TGF-
Gambar 2.7 Peran TGF-
Gambar 2.8 Mekanisme pelepasan soluble Endoglin pada preeklampsia
Gambar 5.1 Perbandingan ekpresi Endoglin (CD 105) pada sel
Gambar 5.4 Perbedaan diameter lumen arteri spiralis antar kelompok. ............59
xxiv TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Daftar Tabel
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Revisi definisi preeklampsia 2014 (ISSHP, 2014) ............................ 6Tabel 2.2 Perbandingan antara mencit dan manusia (Hartwell et al.,Tabel 2.3 Perbandingan HLA-G dan Qa-2 (Comiskey et al., 2003) ................ 36Tabel 5.1 Perbandingan tekanan darah sistolik
Tabel 5.6 Korelasi antara ekspresi endoglin plasenta dan diameter lumen
xxv TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Daftar Lampiran
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
xxvi TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
- – like kinase
xxvii TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Daftar Singkatan DAFTAR SINGKATAN
ACOG : America College of Obstetricians and Gynecologists ALK : Activin receptor
BMI : Body Mass Index CSF : Colony Stimulating Factor DSC : Decidual Stroma Cell ELISA : Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay EG VEGF : Endhotelial Growth Factor VEGF Eng : Endoglin ET : Endothelin G-CSF : Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor GPI : Glycerophosphatidylinositol HLA : Human Leukocyte Antigen HIF : Hypoxia Inducible Factor HRE : Hipoksia respon element H2O2 : Hidrogen Peroksida
IL : Interleukin
IP : Intra Peritoneal
ILT : Immuno globulin Like Transcripts
IUGR : Intra Uterine Growth Factor
ISSHP : International Society for the Study of Hypertension KDR : Kinase-insert Domain Region KIR : Killer Immunoglobulin Like Receptors MHC : Major Histocompatibility Complex miR : Micro R xxviii TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
MMP : Matrix Metallo Proteinase NFkB : Nuclear Factor Kappa B NCR : Reseptor Natural Killer Cytotoxicity NK : Natural Killer NOS : Nitrit Oxide Synthase PE : Preeklampsia Ped : Preimplantation Embryo Development PGF/PlGF : Placental Growth Factor PGI2 : Prostasiklin PMNs : Polymorphonuclear Neutrophils
P-Smads : Phosphorylated-Smads
PR : Progesteron Receptor ROS : Reactive Oxygen Species sEng : Soluble Endoglin Sflt 1 SLE : Systemic Lupus Erymatosus Smads : Sphorylated Mothers Against Decapentaplegic SNPs : Single nucleotide polymorphisms TGF : Transforming Growth Factor Th : T helper
tPA : Total plasminogen activator
TXA2 : Tromboksan A2
VCAM : Vascular Cell Adhesion Molecule
VEGF : Vascular Endhoetelial Growth Factor
BAB 1 PENDAHULUAN BAB 1 PENDAHULUAN
1.1. Latar belakang
Preeklampsia adalah salah satu faktor morbiditas dan mortalitas maternal terutama di negara berkembang (Sibai, 2007). Secara umum, 10% kehamilan mengalami komplikasi preeklampsia (ACOG, 2013). Prevalensi di Indonesia sebesar 12,7% (Sirait, 2012). Angka kematian ibu yang disebabkan oleh preeklampsia – eclampsia di provinsi jawa timur dilaporkan sebesar 34,88% pada tahun 2012, meningkat dari sebelumnya 27,27% tahun 2011. Dari data divisi Fetomaternal, Obstetri dan Ginekologi
- – Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) dr Soetomo, sebagai pusat rujukan pelayanan tersier di Indonesia timur, didapatkan prevalensi hipertensi dalam kehamilan meningkat hingga dua kali yaitu sebanyak 629 kasus (26%) di tahun 2013 (Wardhana et al., 2015).
Patogenesis PE diperkirakan melibatkan tiga tahap: remodeling tidak normal pembuluh darah plasenta, iskemia plasenta, dan disfungsi endotel. Faktor angiogenesis seperti vascular endothelial growth factor (VEGF) dan placental growth factor (PlGF) berperan penting dalam perkembangan plasenta (Sela, 2008). Keduanya merupakan protein proangiogenik yang regulasinya dihambat oleh sflt-1. Inhibisi pada VEGF dan PlGF akan menghambat proses angiogenesis
1 dan vasculogenesis yang dibutuhkan dalam proses kehamilan. Endoglin (Eng) dikenal sebagai marker disfungsi endothelial, produksi berlebihan dari Eng mengganggu TGF- β1 yang mengikat reseptor permukaan sel dan untuk mengurangi sinyal nitrit oxide endothelial. Menurut penelitian Levine et al., dikatakan bahwa marker endoglin meningkat pada 2-3 bulan sebelum terjadi onset preeklampsia.
Tahun 2004 merupakan era baru bagi petanda serum dalam meramalkan terjadinya preeklampsia (Levine, 2006; Stepan, 2007). Endoglin adalah sebuah protein anti-angiogenik yang dikembangkan sebagai petanda baru pada preeklampsia. Endoglin sebagai salah satu marker yang berperan dalam disfungsi endotel, meningkat pada usia kehamilan 12-16 minggu dan ditemukan peningkatan ekspresi endoglin pada plasenta sebanyak 4% dibandingkan kehamilan normal. Penemuan petanda serum ini dapat meramalkan terjadinya preeklampsia dengan angka deteksi yang baik, hal ini diharapkan dapat memperkenalkan Endoglin sebagai uji rutin pada pemeriksaan kehamilan (Levine, 2006).
Beberapa publikasi penelitian menunjukkan adanya ketidakseimbangan antara faktor proangiogenik dan antiangiogenik akan beresiko terjadinya preeklampsia. Peningkatan sFlt-1 dan Eng dianggap merupakan faktor utama dalam proses kerusakan endotel, yang merupakan penyebab terjadinya preeklampsia (Karumanchi, 2007).
Peran VEGF pada remodeling arteri spiralis antara lain meningkatkan proses angiogenesis, meningkatkan produksi nitrit oxyde sintase, dan memperbaiki invasi trofoblast pada pembuluh darah arteri spiralis. Banyak studi tentang terapi pada preeklampsia, salah satunya tentang terapi VEGF. VEGF merupakan bagian penting dari proses angiogenesis, jika dikaitkan dengan preeklampsia maka terapi VEGF dapat mengatasi masalah kegagalan remodeling arteri spiralis pada preeklampsia dengan cara meningkatkan proses angiogenesis dan meningkatkan produksi NO, tetapi bagaimana regulasi VEGF berperan sebagai terapi terhadap sekresi Eng dan diameter arteri spiralis pada masih perlu banyak dilakukan penelitian lebih lanjut.
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian latar belakang didapatkan permasalahan :
1. Apakah ada perbedaan ekspresi Eng pada plasenta mencit bunting normal, mencit bunting model preeklampsia dan mencit bunting model preeklampsia yang diberikan VEGF 121 ?
2. Apakah ada perbedaan diameter lumen arteri spiralis mencit bunting normal, mencit bunting model preeklampsia dan mencit bunting model preeklampsia yang diberikan VEGF 121 ?
3. Apakah didapatkan korelasi antara ekspresi plasenta Eng dan diameter lumen arteri spiralis ?
1.3. Tujuan Penelitian 1.3.1. Tujuan Umum
Menganalisa perbedaan ekspresi plasenta Eng dan diameter lumen arteri spiralis antara mencit bunting normal, mencit bunting model preeklampsia dan mencit bunting model preeklampsia yang diberikan VEGF 121.
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Membandingkan ekspresi plasenta Eng antara kelompok mencit bunting normal, kelompok mencit bunting model preeklampsia dan kelompok mencit bunting model preeklampsia yang diberikan VEGF 121.
2. Membandingkan diameter lumen arteri spiralis antara mencit bunting normal, mencit model preeclampsia dan mencit bunting model preeklampsia yang diberikan VEGF 121.
3. Mengetahui korelasi antara ekspresi plasenta Eng dan diameter lumen arteri spiralis.
1.4. Manfaat Penelitian
1.4.1. Manfaat Ilmu Pengetahuan
1. Menjadi aspek pengembangan lanjutan terhadap teori patogenesis preeklampsia yang melibatkan Endoglin didalamnya.
2. Menjadi aspek pengembangan lanjutan untuk mengetahui peran VEGF sebagai terapi preeklampsia.
3. Menjadi aspek pengembangan lanjutan untuk mengetahui fungsi Endoglin dalam mempengaruhi remodeling arteri spiralis.
1.4.2. Manfaat Klinis
1. Memberikan kemungkinan terapi baru pada kasus preeklampsia pada masa mendatang.
2. Menjadi aspek pengembangan lanjutan untuk mengetahui peran VEGF sebagai terapi preeklampsia.
TINJAUAN PUSTAKA
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Preeklampsia
2.1.1. Definisi
- Insufisiensi ginjal (kreatinin > 90 µmol/L
- Gangguan hati (peningkatan transaminase dan/atau pembesaran kuadran kanan atas atau nyeri epigastrium
- Komplikasi neurologis (seperti eklampsia, gangguan status mental, pandangan kabur,
stroke, hiperrefleks, nyeri kepala hebat diikuti, gangguan penglihatan menetap.
- Komplikasi hematologi (trombositopeni, DIC, hemolisis) 3.
- Pertumbuhan janin terhambat
6 BAB 2 Berdasarkan pengukuran tekanan darah preeklampsia dapat ditegakkan bila didapatkan tekanan darah > 140/90 dan minimal satu dari adanya proteinuri > 300 mg/24 jam, serum kreatinin > 1,1 mg/dl, edema paru, peningkatan fungsi liver (lebih dari dua kali), trombosit < 100.000 dan nyeri kepala dan gangguan penglihatan. Preeklampsia berat ditegakkan bila di dapatkan tekanan darah > 160/110, serum kreatinin > 1,1 mg/dl, peningkatan fungsi liver lebih dari dua kali, trombosit < 100.000, edema paru, nyeri kepala dan gangguan penglihatan (Tabel 2.1) (Dachlan, 2016; Peer, 2016).
Preeklampsia didefinisikan sebagai hipertensi dan disertai dengan proteinurin (>300 mg/24 jam), trombositopeni (<100,000/mL), gangguan fungsi hati, gangguan fungsi ginjal (>1.1 mg/dL), edema paru atau gangguan cerebral atau
visual. Early onset preeklampsia terjadi antara usia kehamilan 20-34 minggu. Late
onset preeklampsia terjadi setelah usia kehamilan 34 minggu. Meskipun
preeklampsia secara tradisional didefinisikan dengan gejala awal hipertensi dan proteinurin, sebagian wanita dengan preeklampsia menunjukkan gejala hipertensi dan gejala sistemik tanpa disertai proteinurin.(Dhariwal, 2016).
Tabel 2.1 Revisi definisi preeklampsia 2014 (ISSHP, 2014) :Hipertensi pada usia kehamilan 20 minggu disertai satu atau lebih gejala :
1. Proteinuri
2. Gangguan organ :
Disfungsi uteroplasenta
Trias klasik preeklampsia meliputi hipertensi, proteinuria, dan edema. Namun, saat ini berdasarkan kesepakatan bahwa edema tidak harus dianggap bagian dari diagnosis preeklampsia. Adanya edema tidak dapat digunakan untuk diagnosis preeklampsia, karena edema dapat muncul pada kehamilan normal. Preeklampsia merupakan sindroma sistemik pada kehamilan yang ditandai dengan peningkatan tekanan darah dan proteinuria yang timbul setelah usia kehamilan 20 minggu (Sibai, 2005; Young et al., 2010).
Kriteria lain yang harus dipenuhi adalah adanya proteinuria yang juga baru muncul. Jika tidak ditemukan proteinuria, beberapa gejala lain dapat menggantikannya, seperti trombositopenia, gangguan fungsi hati, ginjal, edema paru, atau gangguan visual dan gangguan sereberal (ACOG, 2013; Cunningham et al. , 2014).
2.1.2. Epidemologi
Dinegara berkembang, preeklampsia adalah salah satu faktor utama morbiditas dan mortalitas maternal. Bahkan dinegara dengan kematian maternal sedikit, proporsi kematian maternal tetap didominasi oleh penyakit hipertensi pada kehamilan terutama preeklampsia (Sibai, 2005). Di Indonesia sendiri prevalensi hipertensi pada ibu hamil di tahun 2007 sebesar 12,7%, terbanyak diprovinsi Sumatra Selatan sebesar 18% (Sirait, 2012). Data dari divisi Fetomaternal Obstetri dan Ginekologi
- – RSUD dr Soetomo menunjukkan prevalensi sebanyak 26% di tahun 2013.
Pada konsensus yang di sepakati pada kongres ke 12 International Society for the Study of hypertension (ISSHP) di Paris pada tahun 2000 mengenai klasifikasi dan definisi kegawatdaruratan gangguan hipertensi pada kehamilan (Sahai, 2016). Hipertensi dalam kehamilan dikategorikan menjadi : hipertensi kronis, hipertensi gestasional, preeclampsia/eklampsia atau hipertensi kronis
superimposed preeklampsia dan preeklampsia white coat (ISSHP, 2014).
Preeklampsia dikenal sebagai “The Disease of Theories” karena banyaknya teori yang dikemukakan untuk menerangkan etiologi preeklampsia, namun penyebab yang pasti masih belum diketahui. Penyakit ini disebabkan oleh proses yang kompleks yang melibatkan banyak faktor yang berakhir dengan terjadinya disfungsi endotel, sehingga untuk menjelaskan penyebabnya tidak cukup dari satu segi saja (Lopez, 2007; Ahmed.A, 2014). Dari data divisi Fetomaternal, Obstetri dan Ginekologi