HUBUNGAN ANTARA SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK) DENGAN EKSPRESI MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) TERKAIT RESEPTIVITAS ENDOMETRIUM - UNS Institutional Repository

  

HUBUNGAN ANTARA SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK) DENGAN

EKSPRESI MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) TERKAIT

RESEPTIVITAS ENDOMETRIUM

TESIS

  

Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai

derajat Magister Kesehatan pada Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama : Ilmu Biomedik

  

Oleh:

Novia Romnalia Borneo Putri

S501108058

PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

  

2017

KATA PENGANTAR

  Assalamu’alaikum Wr. Wb., Segala puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan YMEyang telah melimpahkan rahmat, taufik dan hidayahnya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini yang disusun untuk memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Studi Dokter Spesialis I di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret serta untuk memenuhi persyaratan mencapai derajat Magister Kesehatan di Program Studi Magister Kesehatan Universitas Sebelas Maret Surakarta dengan judul “Hubungan antara Sindrom

  

Ovarium Polikistik (SOPK) dengan Ekspresi Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9)

terkait reseptivitas endometrium

  ”. Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya saya sampaikan kepada Prof.DR.KRMT.TedjoD.O,dr,SpOG(K) sebagai pembimbing I yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan, dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.

  Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada Dr. Uki Retno B, dr., Sp.OG(K) sebagai pembimbing II yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan, dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.

  Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada Prof. DR. Muchsin Doewes, dr. SU, AIFO, MARS dan Dono

  

Indarto, dr. M.Biotech.St,Ph.D sebagai tim penguji yang telah berkenan memberikan

waktu dan tenaga dalam proses penyelesaian tesis ini.

  Dengan selesainya tesis ini, perkenankanlah pada kesempatan ini saya mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya dan rasa hormat setinggi-tingginya kepada yang terhormat: 1.

  Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.Si., sebagai Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  2. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M.Pd sebagai Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas maret.

  3. Prof. Dr. A. A. Subiyanto, dr, MS, sebagai Kepala Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  4. sebagai Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  5. Endang Agustinar,dr., M.Kes, sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

  6. Dr. Supriyadi Hari R, dr., Sp.OG (K)., sebagai Kepala Bagian SMF Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  7. Dr. Sri Sulistyowati, dr., Sp.OG (K)., sebagai Kepala Program Studi SMF Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  8. Adrianes Bachnas, dr., SpOG(K), sebagai Sekretaris Program Studi SMF Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  9. Seluruh Staff PPDS I Bagian Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Dr. Soetrisno, dr., Sp.OG (K)., Dr. Supriyadi Hari R, dr.,

  Sp.OG(K)., Dr. Abkar Raden, dr., Sp.OG (K)., Rustam Sunaryo, dr., Sp.OG (K), Glondong Suprapto, dr., Sp.OG (K), Darto, dr., Sp.OG (K), Dr. Sri Sulistyowati, dr., Sp.OG (K)., Dr. A. Laqief, dr., Sp.OG (K)., Prof. Dr. KRMT. Tedja D.O, dr., Sp.OG (K)., Eriana Melinawati, dr., Sp.OG (K)., Heru Priyanto, dr., Sp.OG (K)., Wuryatno, dr., Sp.OG(K), Hermawan U, dr., Sp.OG (K)., Teguh Prakosa, dr., Sp.OG (K)., Wisnu Prabowo, dr., Sp.OG(K)., Affi Angelia R, dr., Sp.OG(K)., Muh. Adrianes Bachnas, dr., Sp.OG(K)., Eric Edwin, dr., Sp.OG(K)., AsihAnggraeni, dr.,

SpOG., Nutria WPA, dr. Sp.OG., MKes. Dan Yudhistira, dr., SpOG.

  10. Prof. Bhisma Murti, dr. MPH, MSc, PhD yang selalu berkenan untuk memberikan konsultasi serta diskusi metodologi penelitian dan analisis statistik.

  11. Ibunda Hj. Siti Zaenah, yang telah membesarkan saya, mengasuh dan mendidik disiplin kepada saya dengan penuh kasih sayang, memberikan dorongan, serta mendoakan kelancaran selesainya tesis ini.

12. Ibunda mertua Hj Masenun, yang telah memberikan dorongan, serta mendoakan kelancaran selesainya tesis ini.

  13. Suami saya tercinta, Saiful Rahman,dr. yang telah banyak berkorban selama saya mengikuti pendidikan PPDS I Obgin, tetap mendorong dan memberikan semangat sampai saya dapat menyelesaikan tesis ini.

  14. Anak saya tersayang, Aqeela Sanova Hasyayang dapat menerima dan memahami kesibukan saya dan juga menjadi semangat saya untuk menyelesaikan tugas tesis ini 15. Semua rekan residen PPDS I Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang banyak membantu pelaksanaan tesis ini.

16. Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu yang telah banyak membantu saya dalam penyelesaian tesis ini.

  Dengan keterbatasan pengalaman, pengetahuan, dan kepustakaan dalam penulisan tesis ini, maka penulis menyadari masih banyak kekurangan dan pengembangan lebih lanjut agar dapat bermanfaat. Oleh sebab itu, penulis mengharapkan kritik dan saran demi kesempurnaan serta sebagai masukan bagi penulis untuk penelitian dan penulisan karya ilmiah di masa mendatang. Akhir kata, penulis berharap tesis ini memberikan manfaat bagi kita semua, terutama untuk pengembangan ilmu pengetahuan di bidang kedokteran dan khususnya bidang kedokteran Obstetri dan Ginekologi.

  Akhir kata semoga tesis ini bermanfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan, dan semoga Tuhan YME melimpahkan rahmat dan karuniaNYA kepada kita semua.

  Wassalamu’alaikum Wr. Wb.

  Surakarta, 2 Februari 2017

  Novia Romnalia Borneo Putri

  

ABSTRAK

  Novia Romnalia Borneo Putri, NIM : S501108058, 2017. HUBUNGAN ANTARA

  

SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK) DENGAN EKSPRESI MATRIX

METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) TERKAIT RESEPTIVITAS

  

ENDOMETRIUM. TESIS. Pembimbing I: Prof. Dr. Tedjo Danudjo Oepomo, dr.,

  SpOG (K). Pembimbing II: Dr. Uki Retno Budihastuti, dr.Sp.OG (K). Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.

  

Latar Belakang: Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) mempunyai kontribusi besar

  sebagai penyebab infertilitas pada wanita usia reproduktif. Salah satu penyebab

  

infertilitas pada SOPK karena terjadi penurunan reseptivitas endometrium sehingga

  syarat keberhasilan implantasi embrio terganggu. Gangguan reseptivitas endometrium ditandai oleh peningkatan ekspresi MMP-9 dan merupakan salah satu syarat dan kondisi utama untuk implantasi. Tujuan penelitian untuk menganalisis hubungan antara SOPK dengan ekspresi MMP-9 terkait reseptivitas endometrium

  

Metode Penelitian: Jenis penelitian ini adalah penelitian analitik observasional dengan

  pendekatan case-control. Dengan teknik konsekutif sampling untuk menentukan subjek penelitian yaitu 30 wanita SOPK sebagai kelompok kasus dan 30 wanita normal sebagai kelompok kontrol. Biopsi endometrium dilakukan pada semua subjek penelitian dilanjutkan pemeriksaan ekspresi MMP-9 dengan metode imunohistokimia

  

Hasil: Jenis pekerjaan, tingkat pendidikan, riwayat keluarga SOPK, usia menarche dan

  BMI terdapat perbedaan yang bermakna antara kelompok SOPK dan kontrol dengan nilai p<0,05 kecuali usia. Dengan uji regresi logistik SOPK berisiko sebanyak 34,5 kali terjadi peningkatan ekspresi MMP-9 dibandingkan kontrol dengan mempertimbangkan seluruh variabel luar yang ada (nilai p=0.004 dan CI 95%= 11.877-57.158)

  

Kesimpulan: Terdapat hubungan yang sangat kuat antara SOPK dengan ekspresi

  MMP-9 terkait reseptivitas endometrium setelah mempertimbangkan seluruh variabel yang ada

  Kata Kunci: MMP-9, Reseptivitas Endometrium, SOPK

  

ABSTRACT

  Novia Romnalia Borneo Putri, NIM : S501108058, 2017. Thesis. RELATIONSHIP

  

BETWEEN POLYCYSTIC OVARIUM SYNDROME (PCOS) WITH MATRIX

METALO PROTEINASE-9 (MMP-9) EXPRESSION RELATED

ENDOMETRIAL RECEPTIVITY. Supervisor I: Prof. Dr. Tedjo Danudjo Oepomo,

  dr., SpOG (K), Supervisor II: Dr. Uki Retno Budihastuti, dr.Sp.OG (K). Master Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University Surakarta.

  

Background: Polycystic ovary syndrome (PCOS) have a major contribution as a cause

  of infertility in reproductive age. One of the causes infertility in PCOS is a decreased endometrial receptivity make disturbed embryo implantation. Endometrial receptivity disorders characterized by increased of MMP-9 expression and is one of the main terms and conditions for implantation. The aim of research to analyze the relationship between PCOS with MMP-9 expression related to endometrial receptivity

  

Methods: This was an observational analytic study with case-control approach. By

  consecutive sampling technique to determine the study subjects were 30 women PCOS as case group and 30 normal women as controls. Endometrial biopsy was performed in all study subjects continued examination of MMP-9 expression by immunohistochemical methods

  

Results: Occupation, level of education, family history of PCOS, age of menarche and

  BMI are significant differences between PCOS and control groups with p <0.05 except age. Logistic regression with PCOS are at risk as much as 34.5 times increased MMP-9 expression compared to controls by considering all external variables that exist (p=0.004 and 95% CI=11877-57158)

  

Conclusion: There is a very strong association between PCOS expression of MMP-9

  related to endometrial receptivity after considering all of the variables that exist

  Keywords: MMP-9, Endometrial Receptivity, PCOS

  DAFTAR ISI

  Hal HALAMAN JUDUL .............................................................................. i HALAMAN PENGESAHAN ................................................................ ii PERNYATAAN ORISINALITAS........................................................... iii KATA PENGANTAR............................................................................... iv ABSTRAK ............................................................................................. vii

  ............................................................................................. viii

  ABSTRACT

  DAFTAR ISI .......................................................................................... ix DAFTAR GAMBAR .............................................................................. xii DAFTAR TABEL .................................................................................. xiii DAFTAR SINGKATAN ........................................................................ xiv DAFTAR LAMPIRAN............................................................................. xvi

  BAB I PENDAHULUAN A.

  1 Latar Belakang Masalah .................................................

  B.

  4 Rumusan Masalah ...........................................................

  C.

  4 Tujuan Penelitian ............................................................

  D.

  4 Manfaat Penelitian ..........................................................

  BAB II TINJAUAN PUSTAKA A.

  6 Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) .............................

  1.

  6 Definisi .......................................................................

  2.

  8 Prevalensi ...................................................................

  3.

  9 Etiologi .......................................................................

  4.

  9 Patofisiologi ...............................................................

  B.

  14 Reseptivitas Endometrium ..............................................

  C.

  35 G. Alur Penelitian ................................................................

  50 C. Keterbatasan........................................................................

  49 B. Pembahasan..................................................................... ...

  47 3. Hubungan antara SOPK dan karakteristik subjek penelitian dengan ekspresi MMP-9.............................

  44 2. Ekspresi MMP-9 pada jaringan endometrium kelompok SOPK dan kontrol.........................................................

  44 1. Karakteristik Subjek Penelitian...............................

  BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN A. Hasil ................................................................................

  41 J. Analisis Data dan Uji Statistik.......................................... 42

  MMP-9

  40 I. Immunohistokimia untuk Pemeriksaan Ekspresi

  39 H. Cara kerja/ Langkah Penelitian.......................................

  34 F. Definisi Operasional Variabel .........................................

  Reseptivitas Endometrium pada SOPK ..........................

  34 E. Variabel Penelitian ..........................................................

  Sampel penelitian....................................................... 33 3. Kriteria sampel........................................................... 33 D. Besar Sampel ..................................................................

  32 1. Populasi penelitian...................................................... 32 2.

  32 B. Lokasi dan Waktu Penelitian............................................. 32 C. Populasi dan Sampel Penelitian ......................................

  31 BAB III METODE PENELITIAN A. Jenis Penelitian................................................................

  31 I. Hipotesis .........................................................................

  30 H. Kerangka Konsep ............................................................

  28 G. Kerangka Teori.................................................................

  25 F. MMP-9 pada SOPK ........................................................

  22 E. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) ............................

  19 D. Matrix Metalloproteinases (MMPs) ...............................

  53

  BAB V SIMPULAN DAN SARAN ...................................................

  55 A.

  55 Simpulan .........................................................................

  B.

  55 Saran ............................................................................... DAFTAR PUSTAKA .............................................................................

  56 LAMPIRAN ...........................................................................................

  60

  DAFTAR GAMBAR

  Hal

  Gambar 1. Interaksi antara resistensi insulin, hiperinsulinemia, dan

  hyperandrogenemia di etiopatogenesis dan perkembangan sindrom ovarium polikistik dan komorbiditas terkait (Rojas et al, 2014) ..............................................................

  11 Gambar 2. Patofisiologi SOPK (Cunningham, 2008; Moll et al, 2007)

  13 Gambar 3. Skanning Mikrograf Elektron pada Epitel Endometrium (Zhang et al., 2013) ............................................................

  14 Gambar 4. Faktor-faktor yang berpengaruh pada saat implantasi (Singh et al, 2011).............................................................. 16

  Gambar 5. Model Peran Psikologis LH dan FSH pada Motilitas Jalur

  Uterus (Shemesh, 2001)..................................................... 18

  Gambar 6. Jalur Stimulasi Gonadotropin pada Prostaglandin Uterus

  (Shemesh, 2001).................................................................. 19

  Gambar 7. Ringkasan ekspresi dan regulasi reseptor progesteron isoform pada wanita normal dan SOPK.............................

  21 Gambar 8. Struktur MMP-9 .................................................................. 26

  

Gambar 9. MMP-9 dalam implantasi embrio........................................ 27

Gambar 10. Kerangka Teori (Shemesh, 2001; Budihastuti, 2012).......... 30

Gambar 11. Kerangka Konsep.................................................................

  31 Gambar 12. Skema Alur Penelitian............................................................ 39 Gambar 13. Ekpresi MMP-9....................................................................

  48

  

DAFTAR TABEL

Hal Tabel 1. Kriteria Diagnostik SOPK (Speroff, 2011)............................................... 6 Tabel 2. Interpretasi Odds ratio (OR).................................................................... 43 Tabel 3. Karateristik Subjek Penelitian............................................................

  45 Tabel 4. Uji beda rerata subjek penelitian kelompok SOPK dan kontrol...........

  46 Tabel 5. Hubungan SOPK dan variabel luar terhadap ekspresi MMP-9 di endometrium dengan analisis multivariat regresi logistik...................... 49

DAFTAR SINGKATAN

  AC : Adenylate Cyclase AR : Androgen Receptor ASRM : American Society for Reproductive Medicine BMI : Body Mass Index BSG : Basigin cAMP : Cyclic Adenosin Monophosphate CSF-1 : Colony Stimulating Factor-1 COX-2 : Cyclooxygenase-2 DAG : Diacylglycerol ECM : Extracellular Matrix

  ER : Estrogen Receptor ESHRE :The European Society for Human Reproduction and Embryology FFA : Free Fatty Acid FSH : Follicle Stimulating Hormone GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone

  IGF-1 : Insulin-like Growth Factor-1

  IHC : Immunohystochemical

  IL-11 : Interleukin-11

  IP3 : Inositol triphosphate PLC : Phospholipase C RI : Resistensi Insulin LH : Luteinizing Hormone LIF : Leukemia Inhibitory Factor MOW : Metode Operasi Wanita MMPs : Matrix Metalloproteinases MMP-9 : Matrix Metalloproteinase-9 MUC-1 : Mucin-1 NIH : The National Institutes of Health NICHD : National Institute of Child Health and Human Disease

  PGE2 : Prostaglandine E2 PGES : Prostaglandine E Synthesa PGF : Prostaglandine F PKA : Protein Kinase A PKC : Protein Kinase C PUD : Perdarahan Uterus Disfungsional RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah SHBG : Sex Hormone Binding Globulin SOPK : Sindrom Ovarium Polikistik SPSS : Statistic Product and Service Solution StAR : Steroidogenesis Acute Regulatory TIMP : Tissue Matrix Metalloproteinase USG : Ultra Sonography

  VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor WOI : Window of Implantation