Stabilitas Obat Anti Peradangan Indometasin Farnesil Tersalut Gel Kitosan-Gom Guar
UJI STABILITAS OBAT ANTI PERADANGAN
INDOMETASIN FARNESIL YANG TERSALUT GEL
KITOSAN-GOM GUAR
DEBBY ISDARULYANTI
Skripsi
sebagai salah satu syarat memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2008
ABSTRAK
DEBBY ISDARULYANTI. Stabilitas Obat Anti-peradangan Indometasin Farnesil
Tersalut Gel Kitosan-Gom Guar. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA,
BAMBANG SRIJANTO, dan BUDI ARIFIN.
Gel kitosan yang dimodifikasi oleh hidrokoloid alami gom guar dengan
glutaraldehida sebagai penaut silang berpotensi sebagai penyalut untuk digunakan dalam
sistem pengantaran obat dalam bentuk mikrokapsul. Mekanisme pelepasan obat dari
membran kitosan-gom guar telah dipelajari melalui uji difusi. Sementara laju pelepasan
indometasin farnesil dalam medium usus telah dipelajari melalui uji disolusi. Sebagai
sediaan obat yang baru, mikrokapsul indometasin farnesil ini perlu diuji stabilitasnya.
Tujuannya adalah untuk menentukan kestabilan dan usia guna mikrokapsul indometasin
farnesil.
Sediaan obat dibuat dengan mencampurkan 228.6 ml kitosan 1.75% (b/v), 38.10 ml
larutan gom guar dengan ragam konsentrasi 0.05, 0.19, dan 0.33% (b/v), 7.62 ml
glutaraldehida dengan ragam konsentrasi 4, 4.5, dan 5% (v/v), dan 100 mg indometasin
farnesil dalam 250 ml etanol 96%. Campuran homogen yang diperoleh kemudian
dikeringkan semprot menjadi granul.
Uji stabilitas pada penelitian ini menggunakan uji dipercepat dalam climatic
chamber dengan suhu (40±2) °C dan kelembapan relatif (75±5)% selama 3 bulan.
Parameter yang diukur setiap minggu meliputi kadar air dengan moisture analyzer dan
kadar indometasin farnesilnya dengan spektrofotometer ultraviolet pada panjang
gelombang 320.4 nm. Semua formula menunjukkan nilai kadar air yang tinggi (>10%)
dan berfluktuasi, sementara kadar indometasin farnesil terus menurun dengan kinetika
penguraian mengikuti orde yang berbeda untuk setiap formula mikrokapsul: orde ke-0
(formula 2, 4, dan 5), orde ke-2 (formula 3 dan 7), dan orde ke-3 (formula 1, 6, dan 8−9).
Mikrokapsul formula 6 dengan komposisi gom guar dan glutaraldehida berturut-turut
0.19% (b/v) dan 5.00% (v/v) dalam larutan kitosan yang konsentrasinya dibuat tetap
(1.75%) merupakan mikrokapsul yang paling stabil dengan persentase indometasin
farnesil yang masih tersalut, tetapan laju penguraian, dan usia guna berturut-turut 77.67%,
0.0008 (%b/v)-2minggu-1, dan 4.28 minggu atau 30 hari.
ABSTRACT
DEBBY ISDARULYANTI. Stability Test of Anti Inflammatory Drug Indomethacin
Farnesil Coated with Chitosan-Guar Gum Gel. Supervised by PURWANTININGSIH
SUGITA, BAMBANG SRIJANTO, and BUDI ARIFIN.
Chitosan gel modified by guar gum natural hydrocolloid with glutaraldehyde as
cross-linker are potential as coating agent to be used drug as delivery system in
microcapsule form. Mechanism of drug release from chitosan-guar gum membrane has
been studied by diffusion test, whereas release rate of indomethacin farnesil in intestines
medium has been studied by dissolution test. As a new product preparation, the stability
of this indomethacin farnesil microcapsule need to be studied. This research aimed to
determine stabilities and shelf life of indomethacin farnesil microcapsule.
Drug preparations were made by mixing 228.6 ml 1.75 % (w/v) chitosan solutions,
38.1 ml 0.05, 0.19, and 0.33% (w/v) guar gum solutions, 7.62 ml 4, 4.5, and 5% (v/v)
glutaraldehyde solutions, 100 mg of indomethacin farnesil solubilized in 250 ml 96%
ethanol. The homogenous mixture obtained was then spray dried into granules.
The stability was tested using accelerated test in climatic chamber under
temperature of (40±2) °C and relative humidity (75±5)% for 3 month. The moisture
content was measured by using moisture analyzer and the indomethacin farnesil content
was measured with specrofotometer ultaraviolet at wavelangeth of 320.4 nm every week.
All nine formulas showed high (>10%) and fluctuating water content, whereas
indometchin farnesil content decreasing with varied degradation rate: zero order (formula
2, 4, and 5), second order (formula 3 and 7), and third order (formula 1, 6, and 8−9).
Formula 6 with guar gum and glutaraldehyde concentration 0.19% (w/v) and 5.00% (v/v),
respectively, in chitosan solutions at constant concentration, 1.75% (w/v) was the most
stable with encapsulated indomethacin farnesil after 12th weeks, the degradation rate
constant, and shelf life were 77.67%, 0.0008 (%w/v)-2week-1, and 4.28 week or 30 days,
respectively.
Judul
:
Nama :
NIM :
Stabilitas Obat Anti Peradangan Indometasin Farnesil Tersalut Gel
Kitosan-Gom Guar
Debby Isdarulyanti
G44203025
Menyetujui
Pembimbing I,
Dr. Purwantiningsih Sugita, MS
NIP 131 779 513
Pembimbing II,
Pembimbing III,
Ir. Bambang Srijanto
NIP 680 003 303
Budi Arifin, SSi
NIP 132 321 568
Mengetahui:
Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Institut Pertanian Bogor,
Dr. drh. Hasim, DEA
NIP 131 578 806
Tanggal lulus:
PRAKATA
Puji syukur Penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala berkat yang
memampukan Penulis menyelesaikan karya ilmiah ini. Penelitian ini bertujuan
mengevaluasi stabilitas mikrokapsul kitosan-gom guar. Selain itu berguna untuk
menentukan usia guna dari mikrokapsul tersebut. Penelitian ini dilaksanakan sejak bulan
Mei–Desember 2007 di Laboratrium Teknologi Farmasi dan Medis, BBPT Serpong,
Laboratorium Kimia Organik dan Laboratorium Bersama, Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, IPB.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu
Penulis selama penelitian dan juga penyusunan karya ilmiah ini, terutama Dr. Ir.
Purwantiningsih Sugita, MS, Ir. Bambang Srijanto, dan Budi Arifin, SSi selaku
pembimbing yang selalu menyempatkan waktu untuk berkonsultasi; kepada Tuti
Wukirsari, SSi atas arahan-arahan yang begitu berharga selama Penulis menjalani
penelitian; serta kepada Bapak dan Ibu yang selama ini telah berjuang keras agar Penulis
bisa tetap sekolah sampai akhirnya dapat menyusun karya ilmiah ini. Penulis juga
mengucapkan terima kasih kepada Pusat Studi Biofarmaka atas bantuannya dalam
analisis FTIR, Laboratorium Zoologi LIPI dalam analisis morfologi dengan SEM, Seafast
PAU IPB atas pengunaan alat pengering semprot, dan para laboran di Kimia Organik atas
bantuan teknisnya selama Penulis menjalani penelitian.
Pada kesempatan ini, Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Direktorat
Jendral Pendidikan Tinggi Depdiknas melalui Hibah Bersaing XIV Dikti tahun 2007 dan
Departemen Kimia melalui Hibah Penelitian Internal tahun 2006 yang telah mendanai
penelitian ini.
Akhir kata, semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat.
Bogor, Februari 2008
Debby Isdarulyanti
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Bandung pada tanggal 19 Februari 1986 dari pasangan Tatang
Rukmana dan Iis Prihatini. Putri pertama dari dua bersaudara.
Tahun 2000 Penulis masuk Sekolah Menengah Umum 5 Cimahi, Bandung dan
pada tahun 2003 lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur
Undangan Seleksi Masuk IPB (USMI). Penulis memilih Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.
Selama mengikuti perkuliahan, Penulis menjadi finalis Pekan Ilmiah Mahasiswa
Tingkat Nasional (PIMNAS) XIX tahun 2006, di Universitas Muhammadiyah Malang,
menjadi asisten praktikum Kimia pangan Analis Kimia pada tahun ajaran 2006/2007.
Penulis berkesempatan menjalani Praktik Lapangan di Laboratorium Quality Control PT
Novel, Bogor pada tahun 2006.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL .......................................................................................................... vi
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................................... vii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................................. viii
PENDAHULUAN .......................................................................................................... 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Gel Kitosan .....................................................................................
Gom Guar ..........................................................................................................
Indometasin Farnesil ..........................................................................................
Mikroenkapsulasi ...............................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
1
3
3
4
4
BAHAN DAN METODE
Bahan dan Alat ...................................................................................................
Ekstraksi Indometasin Farnesil dari Dialon dan Penentuan Kadarnya ..............
Pembuatan Mikrokapsul ....................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
Pencirian Mikrokapsul dengan SEM .................................................................
4
5
5
5
5
HASIL DAN PEMBAHASAN
Kadar Indometasin Farnesil dalam Obat Dialon ................................................
Pembuatan Mikrokapsul ....................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
Pencirian Morfologi Mikrokapsul .....................................................................
6
6
6
9
SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................................ 10
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................... 11
LAMPIRAN .................................................................................................................... 13
DAFTAR TABEL
Halaman
1
Spesifikasi kitosan niaga .......................................................................................... 2
2
Konsentrasi infar dalam mikrokapsul kitosan-gom guar........................................... 7
3
Persamaan laju penguraian infar semua formula mikrokapsul .................................. 8
4
Persentase infar yang masih tersalut setelah uji stabilitas 3 bulan... ......................... 8
5
Usia guna mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat aktif infar.............................. 9
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1
Struktur kitosan......................................................................................................... 2
2
Struktur hidrogel kitosan (a) ikatan silang kitosan-kitosan, (b) jaringan polimer
hibrid, (c) jaringan semi IPN, dan (d) kitosan berikatan silang ionik........................ 2
3
Struktur gom guar...................................................................................................... 3
4
Struktur indometasin farnesil .................................................................................... 3
5
Morfologi mikrokasul ............................................................................................... 4
6
Mikrokapsul (a) tanpa dan (b) dengan penambahan infar ......................................... 6
7
Foto-foto SEM permukaan mikrokapsul (a) kosong dan (b) berisi infar .................. 6
8
Kurva kadar air formula 1−5 ..................................................................................... 7
9
Kurva kadar air formula 6−9 ..................................................................................... 7
10 Foto-foto SEM permukaan mikro-kapsul setelah uji stabilitas: formula 3 (a),
formula 4 (b), dan formula 5 (c)................................................................................ 10
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1
Kadar air dan kadar abu kitosan (AOAC 1999) ........................................................ 14
2
Penentuan bobot molekul kitosan (Tarbojejevich & Cosani 1996) .......................... 15
3
Penentuan derajat deasetilasi (Domzsy & Robert dalam Khan et al. 2002).............. 17
4
Preparasi bahan-bahan yang digunakan .................................................................... 18
5
Diagram alir penelitian.............................................................................................. 19
6
Penentuan kemurnian infar dalam ekstrak obat metode spektrofotometri secara
simultan ..................................................................................................................... 20
7
Spektrum infar 99.2% dari PT Eisai Indonesia (a), vitamin E ( -tokoferol) (b),
dan infar hasil ekstrak obat Dialon dengan spektrofotometer UV .. ......................... 22
8
Kadar air mikrokapsul infar (%) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(40±2) °C
dan RH (75±5)% selama 3 bulan............................................................................... 23
9
Deret standar infar untuk penentuan konsentrasi infar dalam ekstrak etanol
mikrokapsul. .............................................................................................................. 24
10 Konsentrasi infar (%b/b) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(40±2) °C dan RH
(75±5)% selama 3 bulan............................................................................................ 25
11 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 26
12 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 2 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 27
13 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 3 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 28
14 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 4 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 29
15 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 5 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 30
16 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 31
17 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 32
18 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 33
19 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 34
PENDAHULUAN
Indometasin farnesil (infar) merupakan
salah satu senyawa aktif obat yang sangat
efektif sebagai obat anti peradangan
nonsteroid (NSAID). Obat ini bersifat tidak
larut dalam air dan penggunaannya dalam
dosis tinggi dapat menyebabkan pendarahan
pada saluran pencernaan. Pengendalian
pelepasan obat indometasin pernah dilakukan
dengan membuatnya dalam bentuk sediaan
mikrokapsul (Tiyaboonchai & Ritthidej 2003;
Yamada et al. 2001)
Kitosan merupakan aminopolisakarida
yang diperoleh melalui deasetilasi kitin. Kitin
merupakan biopolimer yang paling melimpah
di alam setelah selulosa, dan banyak
terkandung dalam limbah. Kitosan memiliki
sifat
tidak
beracun,
biokompatibel,
biodegradabel, bioadhesif, dan mampu
membentuk ikatan silang secara kovalen pada
gugus aminonya (Varhosaz & Reza 2005).
Selain itu, kitosan merupakan biopolimer
polikationik sehingga dapat membentuk gel
dalam suasana asam, misalnya di dalam
lambung (Sakinnen 2003). Karena sifat-sifat
tersebut, kegunaan kitosan dalam industri
farmasi dipelajari secara luas sebagai sistem
pengantaran obat terkendali.
Kitosan dalam bentuk gel atau lembaran
telah digunakan sebagai penyalut obat antiperadangan ketoprofen (Yamada et al. 2001),
indometasin (Rana et al. 2004), dan
propanolol hidroklorida (Sutriyo et al. 2005).
Namun, gel kitosan yang dihasilkan mudah
rapuh. Beberapa penelitian telah dilakukan
untuk memodifikasi sifat gel kitosan, di
antaranya dengan menambahkan poli(vinil
alkohol) (PVA) sebagai bahan saling tembus
(interpenetrating agent) dan glutaraldehida
sebagai penaut silang (Wang et al. 2004).
Penambahan dua bahan tersebut dapat
memperbaiki gel kitosan yang terbentuk
dengan menurunkan waktu gelasi dan
meningkatkan
kekuatan
mekanik
gel.
Hidrokoloid alami juga telah banyak
ditambahkan untuk memodifikasi gel kitosan,
antara lain gom guar (Sugita et al. 2006a),
alginat (Sugita et al. 2006b dan Cardenas et al
2003), karboksimetil selulosa (Sugita et al.
2006c), dan gom xantan (Sugita et al. 2007a).
Keempat hasil modifikasi tersebut berpotensi
sebagai membran dan secara mekanik lebih
kuat daripada gel kitosan.
Berdasarkan penelitian Sugita et al.
(2006a) gel kitosan yang terbentuk dengan
penambahan penaut-silang glutaraldehida dan
gom guar sebagai bahan saling tembus,
memiliki sifat reologi yang lebih baik dan
berpotensi sebagai sistem pengantaran obat.
Gom guar sendiri pernah dimanfaatkan untuk
memperbaiki sistem pengantaran obat untuk
mengobati radang dan kanker usus besar
(Kshirsagar 2000).
Mekanisme difusi obat ketoprofen dari
membran kitosan-gom guar telah dipelajari
oleh Nata et al. (2007b). Sementara laju
disolusi infar dalam medium usus telah
dipelajari Mubarok (2007). Waktu paruh
pelepasan infar dalam uji disolusi ini, ialah 51
menit. Kedua penelitian tersebut menunjukkan
hasil bahwa mikrokapsul kitosan-gom guar
mengalami pembesaran pori ketika kontak
dengan cairan.
Mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat
aktif infar merupakan sediaan obat yang baru,
sehingga perlu dilakukan uji stabilitas untuk
mengetahui kestabilan dan usia gunanya. Hal
ini perlu dilakukan agar mutu, keamanan, dan
khasiat obat selama penggunaan terjamin
(Anonim 2005).
Uji stabilitas yang dipercepat dilakukan
dalam penelitian ini selama 3 bulan dengan
suhu (40±2) °C dan kelembapan relatif
(Relative Humidity, RH) (75±5)%. Pemilihan
kondisi ini didasarkan pada pembagian
wilayah oleh International Conference on
Harmonization (ICH). Indonesia masuk ke
dalam zona 4, yaitu daerah tropis atau lembap
dan panas (Agoes 2001).. Uji stabilitas yang
dilakukan dibatasi pada uji stabilitas kimia
(kadar infar) dan fisika (kadar air). Data hasil
pengukuran kadar infar digunakan untuk
menentukan orde reaksi yang merupakan
parameter kinetika reaksi penguraian infar,
yang diperoleh dengan menggunakan metode
grafis.
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Gel Kitosan
Kitosan
merupakan
biopolimer
polikationik linear yang tersusun dari unit
berulang 2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa
yang terhubung oleh ikatan -(1,4) (Gambar
1). Kitosan merupakan hasil deasetilasi kitin
dalam larutan basa atau secara biokimia
(Abreu et al. 2005). Struktur kitosan hampir
sama dengan selulosa; perbedaannya terletak
pada gugus C-2. Gugus hidroksil pada
selulosa disubstitusi oleh gugus amino
(Sutriyo et al. 2005).
UJI STABILITAS OBAT ANTI PERADANGAN
INDOMETASIN FARNESIL YANG TERSALUT GEL
KITOSAN-GOM GUAR
DEBBY ISDARULYANTI
Skripsi
sebagai salah satu syarat memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2008
ABSTRAK
DEBBY ISDARULYANTI. Stabilitas Obat Anti-peradangan Indometasin Farnesil
Tersalut Gel Kitosan-Gom Guar. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA,
BAMBANG SRIJANTO, dan BUDI ARIFIN.
Gel kitosan yang dimodifikasi oleh hidrokoloid alami gom guar dengan
glutaraldehida sebagai penaut silang berpotensi sebagai penyalut untuk digunakan dalam
sistem pengantaran obat dalam bentuk mikrokapsul. Mekanisme pelepasan obat dari
membran kitosan-gom guar telah dipelajari melalui uji difusi. Sementara laju pelepasan
indometasin farnesil dalam medium usus telah dipelajari melalui uji disolusi. Sebagai
sediaan obat yang baru, mikrokapsul indometasin farnesil ini perlu diuji stabilitasnya.
Tujuannya adalah untuk menentukan kestabilan dan usia guna mikrokapsul indometasin
farnesil.
Sediaan obat dibuat dengan mencampurkan 228.6 ml kitosan 1.75% (b/v), 38.10 ml
larutan gom guar dengan ragam konsentrasi 0.05, 0.19, dan 0.33% (b/v), 7.62 ml
glutaraldehida dengan ragam konsentrasi 4, 4.5, dan 5% (v/v), dan 100 mg indometasin
farnesil dalam 250 ml etanol 96%. Campuran homogen yang diperoleh kemudian
dikeringkan semprot menjadi granul.
Uji stabilitas pada penelitian ini menggunakan uji dipercepat dalam climatic
chamber dengan suhu (40±2) °C dan kelembapan relatif (75±5)% selama 3 bulan.
Parameter yang diukur setiap minggu meliputi kadar air dengan moisture analyzer dan
kadar indometasin farnesilnya dengan spektrofotometer ultraviolet pada panjang
gelombang 320.4 nm. Semua formula menunjukkan nilai kadar air yang tinggi (>10%)
dan berfluktuasi, sementara kadar indometasin farnesil terus menurun dengan kinetika
penguraian mengikuti orde yang berbeda untuk setiap formula mikrokapsul: orde ke-0
(formula 2, 4, dan 5), orde ke-2 (formula 3 dan 7), dan orde ke-3 (formula 1, 6, dan 8−9).
Mikrokapsul formula 6 dengan komposisi gom guar dan glutaraldehida berturut-turut
0.19% (b/v) dan 5.00% (v/v) dalam larutan kitosan yang konsentrasinya dibuat tetap
(1.75%) merupakan mikrokapsul yang paling stabil dengan persentase indometasin
farnesil yang masih tersalut, tetapan laju penguraian, dan usia guna berturut-turut 77.67%,
0.0008 (%b/v)-2minggu-1, dan 4.28 minggu atau 30 hari.
ABSTRACT
DEBBY ISDARULYANTI. Stability Test of Anti Inflammatory Drug Indomethacin
Farnesil Coated with Chitosan-Guar Gum Gel. Supervised by PURWANTININGSIH
SUGITA, BAMBANG SRIJANTO, and BUDI ARIFIN.
Chitosan gel modified by guar gum natural hydrocolloid with glutaraldehyde as
cross-linker are potential as coating agent to be used drug as delivery system in
microcapsule form. Mechanism of drug release from chitosan-guar gum membrane has
been studied by diffusion test, whereas release rate of indomethacin farnesil in intestines
medium has been studied by dissolution test. As a new product preparation, the stability
of this indomethacin farnesil microcapsule need to be studied. This research aimed to
determine stabilities and shelf life of indomethacin farnesil microcapsule.
Drug preparations were made by mixing 228.6 ml 1.75 % (w/v) chitosan solutions,
38.1 ml 0.05, 0.19, and 0.33% (w/v) guar gum solutions, 7.62 ml 4, 4.5, and 5% (v/v)
glutaraldehyde solutions, 100 mg of indomethacin farnesil solubilized in 250 ml 96%
ethanol. The homogenous mixture obtained was then spray dried into granules.
The stability was tested using accelerated test in climatic chamber under
temperature of (40±2) °C and relative humidity (75±5)% for 3 month. The moisture
content was measured by using moisture analyzer and the indomethacin farnesil content
was measured with specrofotometer ultaraviolet at wavelangeth of 320.4 nm every week.
All nine formulas showed high (>10%) and fluctuating water content, whereas
indometchin farnesil content decreasing with varied degradation rate: zero order (formula
2, 4, and 5), second order (formula 3 and 7), and third order (formula 1, 6, and 8−9).
Formula 6 with guar gum and glutaraldehyde concentration 0.19% (w/v) and 5.00% (v/v),
respectively, in chitosan solutions at constant concentration, 1.75% (w/v) was the most
stable with encapsulated indomethacin farnesil after 12th weeks, the degradation rate
constant, and shelf life were 77.67%, 0.0008 (%w/v)-2week-1, and 4.28 week or 30 days,
respectively.
Judul
:
Nama :
NIM :
Stabilitas Obat Anti Peradangan Indometasin Farnesil Tersalut Gel
Kitosan-Gom Guar
Debby Isdarulyanti
G44203025
Menyetujui
Pembimbing I,
Dr. Purwantiningsih Sugita, MS
NIP 131 779 513
Pembimbing II,
Pembimbing III,
Ir. Bambang Srijanto
NIP 680 003 303
Budi Arifin, SSi
NIP 132 321 568
Mengetahui:
Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Institut Pertanian Bogor,
Dr. drh. Hasim, DEA
NIP 131 578 806
Tanggal lulus:
PRAKATA
Puji syukur Penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala berkat yang
memampukan Penulis menyelesaikan karya ilmiah ini. Penelitian ini bertujuan
mengevaluasi stabilitas mikrokapsul kitosan-gom guar. Selain itu berguna untuk
menentukan usia guna dari mikrokapsul tersebut. Penelitian ini dilaksanakan sejak bulan
Mei–Desember 2007 di Laboratrium Teknologi Farmasi dan Medis, BBPT Serpong,
Laboratorium Kimia Organik dan Laboratorium Bersama, Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, IPB.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu
Penulis selama penelitian dan juga penyusunan karya ilmiah ini, terutama Dr. Ir.
Purwantiningsih Sugita, MS, Ir. Bambang Srijanto, dan Budi Arifin, SSi selaku
pembimbing yang selalu menyempatkan waktu untuk berkonsultasi; kepada Tuti
Wukirsari, SSi atas arahan-arahan yang begitu berharga selama Penulis menjalani
penelitian; serta kepada Bapak dan Ibu yang selama ini telah berjuang keras agar Penulis
bisa tetap sekolah sampai akhirnya dapat menyusun karya ilmiah ini. Penulis juga
mengucapkan terima kasih kepada Pusat Studi Biofarmaka atas bantuannya dalam
analisis FTIR, Laboratorium Zoologi LIPI dalam analisis morfologi dengan SEM, Seafast
PAU IPB atas pengunaan alat pengering semprot, dan para laboran di Kimia Organik atas
bantuan teknisnya selama Penulis menjalani penelitian.
Pada kesempatan ini, Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Direktorat
Jendral Pendidikan Tinggi Depdiknas melalui Hibah Bersaing XIV Dikti tahun 2007 dan
Departemen Kimia melalui Hibah Penelitian Internal tahun 2006 yang telah mendanai
penelitian ini.
Akhir kata, semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat.
Bogor, Februari 2008
Debby Isdarulyanti
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Bandung pada tanggal 19 Februari 1986 dari pasangan Tatang
Rukmana dan Iis Prihatini. Putri pertama dari dua bersaudara.
Tahun 2000 Penulis masuk Sekolah Menengah Umum 5 Cimahi, Bandung dan
pada tahun 2003 lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur
Undangan Seleksi Masuk IPB (USMI). Penulis memilih Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.
Selama mengikuti perkuliahan, Penulis menjadi finalis Pekan Ilmiah Mahasiswa
Tingkat Nasional (PIMNAS) XIX tahun 2006, di Universitas Muhammadiyah Malang,
menjadi asisten praktikum Kimia pangan Analis Kimia pada tahun ajaran 2006/2007.
Penulis berkesempatan menjalani Praktik Lapangan di Laboratorium Quality Control PT
Novel, Bogor pada tahun 2006.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL .......................................................................................................... vi
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................................... vii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................................. viii
PENDAHULUAN .......................................................................................................... 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Gel Kitosan .....................................................................................
Gom Guar ..........................................................................................................
Indometasin Farnesil ..........................................................................................
Mikroenkapsulasi ...............................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
1
3
3
4
4
BAHAN DAN METODE
Bahan dan Alat ...................................................................................................
Ekstraksi Indometasin Farnesil dari Dialon dan Penentuan Kadarnya ..............
Pembuatan Mikrokapsul ....................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
Pencirian Mikrokapsul dengan SEM .................................................................
4
5
5
5
5
HASIL DAN PEMBAHASAN
Kadar Indometasin Farnesil dalam Obat Dialon ................................................
Pembuatan Mikrokapsul ....................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
Pencirian Morfologi Mikrokapsul .....................................................................
6
6
6
9
SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................................ 10
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................... 11
LAMPIRAN .................................................................................................................... 13
DAFTAR TABEL
Halaman
1
Spesifikasi kitosan niaga .......................................................................................... 2
2
Konsentrasi infar dalam mikrokapsul kitosan-gom guar........................................... 7
3
Persamaan laju penguraian infar semua formula mikrokapsul .................................. 8
4
Persentase infar yang masih tersalut setelah uji stabilitas 3 bulan... ......................... 8
5
Usia guna mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat aktif infar.............................. 9
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1
Struktur kitosan......................................................................................................... 2
2
Struktur hidrogel kitosan (a) ikatan silang kitosan-kitosan, (b) jaringan polimer
hibrid, (c) jaringan semi IPN, dan (d) kitosan berikatan silang ionik........................ 2
3
Struktur gom guar...................................................................................................... 3
4
Struktur indometasin farnesil .................................................................................... 3
5
Morfologi mikrokasul ............................................................................................... 4
6
Mikrokapsul (a) tanpa dan (b) dengan penambahan infar ......................................... 6
7
Foto-foto SEM permukaan mikrokapsul (a) kosong dan (b) berisi infar .................. 6
8
Kurva kadar air formula 1−5 ..................................................................................... 7
9
Kurva kadar air formula 6−9 ..................................................................................... 7
10 Foto-foto SEM permukaan mikro-kapsul setelah uji stabilitas: formula 3 (a),
formula 4 (b), dan formula 5 (c)................................................................................ 10
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1
Kadar air dan kadar abu kitosan (AOAC 1999) ........................................................ 14
2
Penentuan bobot molekul kitosan (Tarbojejevich & Cosani 1996) .......................... 15
3
Penentuan derajat deasetilasi (Domzsy & Robert dalam Khan et al. 2002).............. 17
4
Preparasi bahan-bahan yang digunakan .................................................................... 18
5
Diagram alir penelitian.............................................................................................. 19
6
Penentuan kemurnian infar dalam ekstrak obat metode spektrofotometri secara
simultan ..................................................................................................................... 20
7
Spektrum infar 99.2% dari PT Eisai Indonesia (a), vitamin E ( -tokoferol) (b),
dan infar hasil ekstrak obat Dialon dengan spektrofotometer UV .. ......................... 22
8
Kadar air mikrokapsul infar (%) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(40±2) °C
dan RH (75±5)% selama 3 bulan............................................................................... 23
9
Deret standar infar untuk penentuan konsentrasi infar dalam ekstrak etanol
mikrokapsul. .............................................................................................................. 24
10 Konsentrasi infar (%b/b) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(40±2) °C dan RH
(75±5)% selama 3 bulan............................................................................................ 25
11 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 26
12 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 2 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 27
13 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 3 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 28
14 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 4 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 29
15 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 5 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 30
16 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 31
17 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 32
18 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 33
19 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 34
PENDAHULUAN
Indometasin farnesil (infar) merupakan
salah satu senyawa aktif obat yang sangat
efektif sebagai obat anti peradangan
nonsteroid (NSAID). Obat ini bersifat tidak
larut dalam air dan penggunaannya dalam
dosis tinggi dapat menyebabkan pendarahan
pada saluran pencernaan. Pengendalian
pelepasan obat indometasin pernah dilakukan
dengan membuatnya dalam bentuk sediaan
mikrokapsul (Tiyaboonchai & Ritthidej 2003;
Yamada et al. 2001)
Kitosan merupakan aminopolisakarida
yang diperoleh melalui deasetilasi kitin. Kitin
merupakan biopolimer yang paling melimpah
di alam setelah selulosa, dan banyak
terkandung dalam limbah. Kitosan memiliki
sifat
tidak
beracun,
biokompatibel,
biodegradabel, bioadhesif, dan mampu
membentuk ikatan silang secara kovalen pada
gugus aminonya (Varhosaz & Reza 2005).
Selain itu, kitosan merupakan biopolimer
polikationik sehingga dapat membentuk gel
dalam suasana asam, misalnya di dalam
lambung (Sakinnen 2003). Karena sifat-sifat
tersebut, kegunaan kitosan dalam industri
farmasi dipelajari secara luas sebagai sistem
pengantaran obat terkendali.
Kitosan dalam bentuk gel atau lembaran
telah digunakan sebagai penyalut obat antiperadangan ketoprofen (Yamada et al. 2001),
indometasin (Rana et al. 2004), dan
propanolol hidroklorida (Sutriyo et al. 2005).
Namun, gel kitosan yang dihasilkan mudah
rapuh. Beberapa penelitian telah dilakukan
untuk memodifikasi sifat gel kitosan, di
antaranya dengan menambahkan poli(vinil
alkohol) (PVA) sebagai bahan saling tembus
(interpenetrating agent) dan glutaraldehida
sebagai penaut silang (Wang et al. 2004).
Penambahan dua bahan tersebut dapat
memperbaiki gel kitosan yang terbentuk
dengan menurunkan waktu gelasi dan
meningkatkan
kekuatan
mekanik
gel.
Hidrokoloid alami juga telah banyak
ditambahkan untuk memodifikasi gel kitosan,
antara lain gom guar (Sugita et al. 2006a),
alginat (Sugita et al. 2006b dan Cardenas et al
2003), karboksimetil selulosa (Sugita et al.
2006c), dan gom xantan (Sugita et al. 2007a).
Keempat hasil modifikasi tersebut berpotensi
sebagai membran dan secara mekanik lebih
kuat daripada gel kitosan.
Berdasarkan penelitian Sugita et al.
(2006a) gel kitosan yang terbentuk dengan
penambahan penaut-silang glutaraldehida dan
gom guar sebagai bahan saling tembus,
memiliki sifat reologi yang lebih baik dan
berpotensi sebagai sistem pengantaran obat.
Gom guar sendiri pernah dimanfaatkan untuk
memperbaiki sistem pengantaran obat untuk
mengobati radang dan kanker usus besar
(Kshirsagar 2000).
Mekanisme difusi obat ketoprofen dari
membran kitosan-gom guar telah dipelajari
oleh Nata et al. (2007b). Sementara laju
disolusi infar dalam medium usus telah
dipelajari Mubarok (2007). Waktu paruh
pelepasan infar dalam uji disolusi ini, ialah 51
menit. Kedua penelitian tersebut menunjukkan
hasil bahwa mikrokapsul kitosan-gom guar
mengalami pembesaran pori ketika kontak
dengan cairan.
Mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat
aktif infar merupakan sediaan obat yang baru,
sehingga perlu dilakukan uji stabilitas untuk
mengetahui kestabilan dan usia gunanya. Hal
ini perlu dilakukan agar mutu, keamanan, dan
khasiat obat selama penggunaan terjamin
(Anonim 2005).
Uji stabilitas yang dipercepat dilakukan
dalam penelitian ini selama 3 bulan dengan
suhu (40±2) °C dan kelembapan relatif
(Relative Humidity, RH) (75±5)%. Pemilihan
kondisi ini didasarkan pada pembagian
wilayah oleh International Conference on
Harmonization (ICH). Indonesia masuk ke
dalam zona 4, yaitu daerah tropis atau lembap
dan panas (Agoes 2001).. Uji stabilitas yang
dilakukan dibatasi pada uji stabilitas kimia
(kadar infar) dan fisika (kadar air). Data hasil
pengukuran kadar infar digunakan untuk
menentukan orde reaksi yang merupakan
parameter kinetika reaksi penguraian infar,
yang diperoleh dengan menggunakan metode
grafis.
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Gel Kitosan
Kitosan
merupakan
biopolimer
polikationik linear yang tersusun dari unit
berulang 2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa
yang terhubung oleh ikatan -(1,4) (Gambar
1). Kitosan merupakan hasil deasetilasi kitin
dalam larutan basa atau secara biokimia
(Abreu et al. 2005). Struktur kitosan hampir
sama dengan selulosa; perbedaannya terletak
pada gugus C-2. Gugus hidroksil pada
selulosa disubstitusi oleh gugus amino
(Sutriyo et al. 2005).
CH2OH
CH2OH
O
O
O
O
OH
O
OH
NH2
NH2
n
Gambar 1 Struktur kitosan.
Kitosan, (C6H11NO4)n, dapat berupa
padatan amorf putih, serpihan bening, atau
bubuk berwarna gading, yang tidak larut
dalam air, alkohol, aseton, dan larutan basa,
tetapi larut dalam asam organik maupun
anorganik. Kitosan larut dalam kebanyakan
asam organik pada pH sekitar 4, tetapi tidak
larut pada pH lebih besar dari 6.5. Dalam
asam anorganik, seperti HCl dan HNO3,
kitosan larut pada konsentrasi 1.1%, tetapi
tidak larut pada kadar 10% (Jamaludin 1994).
Mutu kitosan ditentukan dari nilai derajat
deasetilasi (DD), kadar abu, kadar air, dan
viskositas yang ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1 Spesifikasi kitosan niaga*
Parameter
Ciri
Ukuran partikel
Serpihan
sampai bubuk
Kadar air
< 10%
Kadar abu
< 2%
Derajatdeasetilasi
> 70%
Warna larutan
Tidak berwarna
Viskositas (cps)
Rendah
< 200
Medium
200–799
Tinggi
800–2000
Sangat tinggi
> 2000
*Sumber: Anonim (1987) dalam Jamaludin (1994)
Kitosan membentuk gel dalam larutan
asam asetat 1%. Gel ialah jejaring tiga
dimensi dari molekul primer, yang terentang
pada seluruh volume gel dan memerangkap
sejumlah pelarut di dalamnya [Oakenfull
(1984) dalam Nuraini (1994); Tobolsky
(1943) dalam Fardiaz (1989)]. Gel yang dapat
menahan air dalam strukturnya disebut
hidrogel (Wang et al. 2004). Berdasarkan
sifatnya, hidrogel dapat digolongkan menjadi
hidrogel kimia dan fisika. Hidrogel kimia
dibentuk dari reaksi ireversibel, yang
melibatkan ikatan silang secara kovalen,
sedangkan, hidrogel fisika dibentuk oleh
reaksi yang dapat-balik, dengan ikatan-silang
terjadi secara ionik (Stevens 2001 dan Berger
et al. 2004). Contoh hidrogel kimia adalah
hidrogel kitosan.
Ikatan-silang kovalen dalam hidrogel
kitosan dapat dibedakan menjadi empat
bagian. Pertama, ikatan-silang kitosankitosan. Kedua, jaringan polimer hibrida (
hybrid polymer network [HPN]). Ketiga,
jaringan polimer saling-tembus tanggung atau
utuh (semi- interpenetrating polymer network
(IPN) atau full-IPN,). Keempat, kitosan
berikatan silang ionik. Keempat jenis ikatan
kovalen dalam hidrogel kitosan ditampilkan
pada Gambar 2 (Berger et al. 2004).
Gambar 2 Struktur hidrogel kitosan:
(a) ikatan silang kitosan-kitosan,
(b) jaringan polimer hibrida,
(c) jaringan semi-IPN, dan
(d) kitosan berikatan silang ionik.
Ikatan silang kitosan-kitosan terjadi antara
dua unit struktural pada rantai polimer kitosan
yang sama. Reaksi penautan silang pada HPN
terjadi antara satu unit dari struktur rantai
kitosan dan unit lain dari struktur polimer
tambahan. Jaringan semi-IPN atau full-IPN
terjadi jika ditambahkan polimer lain yang
tidak bereaksi dengan larutan kitosan sebelum
terjadi ikatan silang. Jaringan semi-IPN,
terbentuk jika polimer yang ditambahkan
hanya melilit, sementara pada full-IPN,
terbentuk jika ditambahkan dua senyawa
penaut-silang yang terlibat pada jejaringan
(Berger et al. 2004).
Wang et al. (2004) melaporkan bahwa
modifikasi gel kitosan dengan penambahan
PVA sebagai agen saling tembus dan
glutaraldehida sebagai penaut silang dapat
menurunkan waktu gelasi dan meningkatkan
kekuatan mekanik gel. Sugita et al. (2006a)
melaporkan bahwa gel kitosan dengan
penambahan hidrokoloid alami gom guar
berpotensi sebagai membran dan kekuatan
mekaniknya lebih kuat dibandingkan dengan
gel kitosan. Gel ini berdasarkan optimalisasi
dengan program Minitab Release 14 memiliki
kondisi optimum pada konsentrasi kitosan,
gom guar, dan glutaraldehida berturut-turut
2.5% (b/v), 4.86% (b/v), dan 0.33% (v/v),
dengan sifat reologi kekuatan gel, titik pecah
(break
point),
ketegaran
(rigidity),
pembengkakan (swelling), dan pengerutan
(sineresis; shrinking) pada kondisi optimum
berturut-turut 553.439 g/cm2; 0.968 cm; 4.147
g/cm; 4.0772 g; dan 1.2738 g.
Nata et al. (2007b) melaporkan bahwa
membran kitosan-gom guar sebelum diuji
difusi tidak menunjukkan adanya pori, tetapi
setelah diuji difusi terdapat lubang-lubang
kecil dangkal yang tidak menembus membran.
Proses pembengkakan membran yang disertai
dengan pembukaan pori ini dapat membuat
obat terlepas ketika mikrokapsul berinteraksi
dengan cairan di dalam tubuh. Sementara itu,
Mubarok
(2007)
melaporkan
bahwa
mikrokapsul optimum infar tersalut kitosangom guar terjadi pada komposisi penyalut
gom guar 0.05% (b/v) dan glutaraldehida 4%
(v/v)
dalam
larutan
kitosan
yang
konsentrasinya dibuat tetap, yaitu 1.75%
(b/v). Perilaku disolusi mikrokapsul optimum
ini dalam medium yang menyerupai pH usus
[larutan bufer fosfat pH 7.2-air (1:4)]
mengikuti kinetika reaksi orde pertama
dengan tetapan laju pelepasan (k) infar dari
mikrokapsul sebesar 0.0136 menit-1 dan waktu
paruh, t1/2, 51 menit.
Gom Guar
Gom guar merupakan hidrokoloid alami
yang diperoleh dari biji Cyamopsis
tetragonolobus dan Cyamopsis psoraloides
(famili Leguminosae yang ditemukan di barat
laut India dan Pakistan (Nussinovitch 1997).
Pengolahan
yang
dilakukan
meliputi
pemisahan secara mekanik terhadap kulit biji,
lalu lembaganya dibuang, dan endosperma
yang mengandung gom digiling menjadi
tepung halus (Fardiaz 1989). Gom guar
merupakan galaktomanan dengan D-galaktosa
berikatan
(1 6) pada rantai tulang
punggung (1 4) D-manopiranosa (Gambar
3) (Chaplin 2005).
CH 2OH
HO
O
H
OH
H
H
O
H
H
H
OH CH2
H
H
OH
OH
H
H
H
O
H
H
O
O
OH
H
H
OH
O
CH2OH
n
Gambar 3 Struktur gom guar.
Gom guar tidak bermuatan, dan juga
bersifat kompatibel dengan hampir semua
hidrokoloid. Secara khusus dengan karaginan
atau gom xantan, dapat terjadi interaksi
sinergis. Interaksi gom guar dengan kitosan
tidak menghasilkan gel, tetapi hanya
meningkatkan kekentalan karena derajat
substitusi rantai molekulnya yang tinggi
mengurangi interaksi (Fardiaz 1989).
Gom guar berfungsi sebagai bahan saling
tembus yang diharapkan dapat menghasilkan
sifat gel kitosan yang lebih baik. Sifat jaringan
serta interaksi yang mengikat keseluruhan gel
menentukan kekuatan, stabilitas, dan tekstur
gel. Untuk memperkuat jaringan internal gel
ini biasanya digunakan molekul lain sebagai
pembentuk ikatan-silang, dalam penelitian ini
digunakan glutaraldehida.
Indometasin Farnesil
Indometasin farnesil dengan rumus kimia
C34H40ClNO4 (562.15 g/mol) merupakan
senyawa yang tidak larut dalam air dan lazim
digunakan sebagai senyawa aktif dalam obat
analgesik atau obat anti peradangan yang aktif
pada jaringan (Gambar 4). Indometasin
farnesil yang digunakan dalam penelitian
diekstraksi dari obat Dialon yang diperoleh
dari PT Eisai. Dialon merupakan farnesol larut
lemak yang diesterifikasi dengan indometasin,
didistribusikan dengan baik dan menunjukkan
afinitas yang tinggi di dalam jaringan daerah
radang. Studi klinis menunjukkan bahwa
Dialon sangat bermanfaat terhadap artritis
reumatoid, osteoartritis, dan lumbago.
O
O
O
N
C
O
Cl
Gambar 4
Struktur indometasin farnesil
(Eisai 2007).
Indometasin farnesil berupa cairan
berminyak warna kuning muda. Obat ini
sangat mudah larut dalam aseton, kloroform,
asetonitril, atau eter; larut dalam etanol
absolut; sedikit larut dalam metanol; serta
tidak larut dalam air.
Efek analgesik dan anti peradangan infar
diduga terjadi dengan cara menghambat
aktivitas siklooksigenase yang berperan dalam
biosintesis prostaglan-din. Penyerapan infar
terjadi di saluran pencernaan, tetapi jika
jumlahnya berlebihan dapat mengakibatkan
pendarahan pada saluran pencernaan
Dosis oral infar untuk orang dewasa
sebesar 200 mg, dua kali sehari pada pagi dan
malam hari setelah makan. Waktu paruh
indometasin farnesil di dalam darah ialah 5–6
jam setelah pemberian, dan hilang dari dalam
darah setelah 24 jam (Eisai 2007).
Kelebihan mikrokapsul di antaranya
adalah dapat mengendalikan pelepasan obat
yang dienkapsulasi serta melindungi bahan
yang dienkapsulasi dari oksidasi dan reaksi
deaktivasi oleh lingkungan. Selain itu,
mikrokapsul juga mempertahankan bau dan
rasa dari bahan yang dienkapsulasi, dan
memudahkan penanganan bahan obat yang
berupa bubuk (Yoshizawa 2004).
Uji Stabilitas
Mikroenkapsulasi
Mikroenkapsulasi merupakan suatu teknik
penyalutan bahan yang ukurannya sangat
kecil,
hasilnya
disebut
mikrokapsul
(Yoshizawa 2004). Mikroenkapsulasi dapat
dilakukan secara fisika atau kimia. Pembuatan
mikrokapsul yang termasuk metode fisika
ialah pengeringan semprot (spray drying),
piringan pemutar (rotating dish), stationary
extrusion nozzle, centrifugal extrusion nozzle,
submerged extrusion nozzle, dan pelapisan
suspensi udara. Sementara metode kimia
antara
lain
polimerisasi
antarmuka,
polimerisasi in-situ, polimerisasi matriks,
penguapan pelarut, dan pemisahan fase
(Beneta 1996).
Mikrokapsul merupakan partikel kecil
yang berisi senyawa aktif atau bahan inti yang
dibungkus oleh suatu lapisan atau cangkang.
Mikrokapsul komersial biasanya berdiameter
3−800 m dan berisi 10−90% bobot. Sebagian
besar kapsul terbuat dari polimer organik baik
alami maupun sintetik (Beneta 1996).
Mikrokapsul dapat diklasifikasikan ke
dalam tiga kategori dasar berdasarkan
morfologinya, yaitu berinti tunggal, berinti
banyak, dan jenis matriks (Yoshizawa 2004)
(Gambar 5). Mikrokapsul yang berinti banyak
terkadang
tidak
beraturan
bentuknya.
Mikrokapsul yang dihasilkan dengan metode
pengeringan semprot berinti banyak dan tidak
beraturan dengan diameter sekitar 10−300 m
(Beneta 1996).
Stabilitas
didefinisikan
sebagai
kemampuan suatu produk untuk bertahan
dalam batas yang ditetapkan sepanjang
periode penyimpanan dan penggunaan,
dengan sifat yang sama seperti ketika produk
dibuat. Stabilitas dapat dipengaruhi oleh
beberapa faktor, yaitu suhu, radiasi, dan
kelembapan. Selain itu, ukuran partikel, pH,
sifat air dan pelarut yang digunakan, sifat
kemasan, dan keberadaan bahan kimia lain
yang merupakan kontaminan atau berasal dari
pencampuran produk berbeda yang sengaja
ditambahkan juga dapat memengaruhi
stabilitas sediaan farmasi (Agoes 2001). Oleh
karena itu, perlu dilakukan uji stabilitas untuk
mengetahui berapa lama obat tersebut dapat
digunakan dengan aman dan masih memiliki
khasiat. Uji stabilitas yang biasa dilakukan
terhadap sediaan farmasi adalah uji stabilitas
fisika, kimia, mikrobiologi, stabilitas terapi,
dan stabilitas toksikologi.
Setiap sediaan obat baru harus diuji
stabilitasnya untuk mengetahui usia guna dari
sediaan tersebut sebagai syarat registrasi.
Selain itu, juga untuk mengevaluasi formula
obat yang dibuat. ICH menetapkan aturan uji
stabilitas obat-obatan dalam dokumen Q1A.
Berdasarkan dokumen tersebut uji stabilitas
untuk bahan aktif atau sediaan farmasi baru,
dapat dilakukan dalam jangka panjang atau
dipercepat. Uji jangka panjang dilakukan
selama 12 bulan pada suhu (30±2) °C dan RH
(60±5)% atau (25±2) °C dan RH (65±5)%,
sedangkan untuk uji dipercepat dilakukan
selama 6 bulan pada suhu (30±2) °C dan RH
(60±5)% (ICH 2003) atau selama 3 bulan
pada suhu (40±2) °C dan RH (75±5) %
(Agoes 2001 & ICH 2003).
BAHAN DAN METODE
Bahan dan Alat
Gambar 5 Morfologi mikrokapsul (Yoshizawa
2004).
Bahan-bahan yang digunakan dalam
penelitian ini adalah kitosan dari CV Dinar
Cikarang Bekasi yang memiliki kadar air
10.80%, kadar abu 0.53% (Lampiran 1), BM
3090.45 g mol-1 (Lampiran 2), dan DD
70.13% (Lampiran 3), air suling, CH3COOH
98% teknis, glutaraldehida 25%, standar
vitamin E ( -tokoferol) 98% Merck, etanol
absolut, etanol 96% teknis, gom guar, Tween80, obat Dialon dan standar indometasin
farnesil 99.2% dari PT Eisai Indonesia, kertas
saring Whatman, dan kapsul No 00.
Peralatan yang digunakan meliputi FTIR
Bruker jenis Tensor 37 di Pusat Studi
Biofarmaka IPB, mositure analyzer Precise
HA 60,
INDOMETASIN FARNESIL YANG TERSALUT GEL
KITOSAN-GOM GUAR
DEBBY ISDARULYANTI
Skripsi
sebagai salah satu syarat memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2008
ABSTRAK
DEBBY ISDARULYANTI. Stabilitas Obat Anti-peradangan Indometasin Farnesil
Tersalut Gel Kitosan-Gom Guar. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA,
BAMBANG SRIJANTO, dan BUDI ARIFIN.
Gel kitosan yang dimodifikasi oleh hidrokoloid alami gom guar dengan
glutaraldehida sebagai penaut silang berpotensi sebagai penyalut untuk digunakan dalam
sistem pengantaran obat dalam bentuk mikrokapsul. Mekanisme pelepasan obat dari
membran kitosan-gom guar telah dipelajari melalui uji difusi. Sementara laju pelepasan
indometasin farnesil dalam medium usus telah dipelajari melalui uji disolusi. Sebagai
sediaan obat yang baru, mikrokapsul indometasin farnesil ini perlu diuji stabilitasnya.
Tujuannya adalah untuk menentukan kestabilan dan usia guna mikrokapsul indometasin
farnesil.
Sediaan obat dibuat dengan mencampurkan 228.6 ml kitosan 1.75% (b/v), 38.10 ml
larutan gom guar dengan ragam konsentrasi 0.05, 0.19, dan 0.33% (b/v), 7.62 ml
glutaraldehida dengan ragam konsentrasi 4, 4.5, dan 5% (v/v), dan 100 mg indometasin
farnesil dalam 250 ml etanol 96%. Campuran homogen yang diperoleh kemudian
dikeringkan semprot menjadi granul.
Uji stabilitas pada penelitian ini menggunakan uji dipercepat dalam climatic
chamber dengan suhu (40±2) °C dan kelembapan relatif (75±5)% selama 3 bulan.
Parameter yang diukur setiap minggu meliputi kadar air dengan moisture analyzer dan
kadar indometasin farnesilnya dengan spektrofotometer ultraviolet pada panjang
gelombang 320.4 nm. Semua formula menunjukkan nilai kadar air yang tinggi (>10%)
dan berfluktuasi, sementara kadar indometasin farnesil terus menurun dengan kinetika
penguraian mengikuti orde yang berbeda untuk setiap formula mikrokapsul: orde ke-0
(formula 2, 4, dan 5), orde ke-2 (formula 3 dan 7), dan orde ke-3 (formula 1, 6, dan 8−9).
Mikrokapsul formula 6 dengan komposisi gom guar dan glutaraldehida berturut-turut
0.19% (b/v) dan 5.00% (v/v) dalam larutan kitosan yang konsentrasinya dibuat tetap
(1.75%) merupakan mikrokapsul yang paling stabil dengan persentase indometasin
farnesil yang masih tersalut, tetapan laju penguraian, dan usia guna berturut-turut 77.67%,
0.0008 (%b/v)-2minggu-1, dan 4.28 minggu atau 30 hari.
ABSTRACT
DEBBY ISDARULYANTI. Stability Test of Anti Inflammatory Drug Indomethacin
Farnesil Coated with Chitosan-Guar Gum Gel. Supervised by PURWANTININGSIH
SUGITA, BAMBANG SRIJANTO, and BUDI ARIFIN.
Chitosan gel modified by guar gum natural hydrocolloid with glutaraldehyde as
cross-linker are potential as coating agent to be used drug as delivery system in
microcapsule form. Mechanism of drug release from chitosan-guar gum membrane has
been studied by diffusion test, whereas release rate of indomethacin farnesil in intestines
medium has been studied by dissolution test. As a new product preparation, the stability
of this indomethacin farnesil microcapsule need to be studied. This research aimed to
determine stabilities and shelf life of indomethacin farnesil microcapsule.
Drug preparations were made by mixing 228.6 ml 1.75 % (w/v) chitosan solutions,
38.1 ml 0.05, 0.19, and 0.33% (w/v) guar gum solutions, 7.62 ml 4, 4.5, and 5% (v/v)
glutaraldehyde solutions, 100 mg of indomethacin farnesil solubilized in 250 ml 96%
ethanol. The homogenous mixture obtained was then spray dried into granules.
The stability was tested using accelerated test in climatic chamber under
temperature of (40±2) °C and relative humidity (75±5)% for 3 month. The moisture
content was measured by using moisture analyzer and the indomethacin farnesil content
was measured with specrofotometer ultaraviolet at wavelangeth of 320.4 nm every week.
All nine formulas showed high (>10%) and fluctuating water content, whereas
indometchin farnesil content decreasing with varied degradation rate: zero order (formula
2, 4, and 5), second order (formula 3 and 7), and third order (formula 1, 6, and 8−9).
Formula 6 with guar gum and glutaraldehyde concentration 0.19% (w/v) and 5.00% (v/v),
respectively, in chitosan solutions at constant concentration, 1.75% (w/v) was the most
stable with encapsulated indomethacin farnesil after 12th weeks, the degradation rate
constant, and shelf life were 77.67%, 0.0008 (%w/v)-2week-1, and 4.28 week or 30 days,
respectively.
Judul
:
Nama :
NIM :
Stabilitas Obat Anti Peradangan Indometasin Farnesil Tersalut Gel
Kitosan-Gom Guar
Debby Isdarulyanti
G44203025
Menyetujui
Pembimbing I,
Dr. Purwantiningsih Sugita, MS
NIP 131 779 513
Pembimbing II,
Pembimbing III,
Ir. Bambang Srijanto
NIP 680 003 303
Budi Arifin, SSi
NIP 132 321 568
Mengetahui:
Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Institut Pertanian Bogor,
Dr. drh. Hasim, DEA
NIP 131 578 806
Tanggal lulus:
PRAKATA
Puji syukur Penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala berkat yang
memampukan Penulis menyelesaikan karya ilmiah ini. Penelitian ini bertujuan
mengevaluasi stabilitas mikrokapsul kitosan-gom guar. Selain itu berguna untuk
menentukan usia guna dari mikrokapsul tersebut. Penelitian ini dilaksanakan sejak bulan
Mei–Desember 2007 di Laboratrium Teknologi Farmasi dan Medis, BBPT Serpong,
Laboratorium Kimia Organik dan Laboratorium Bersama, Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, IPB.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu
Penulis selama penelitian dan juga penyusunan karya ilmiah ini, terutama Dr. Ir.
Purwantiningsih Sugita, MS, Ir. Bambang Srijanto, dan Budi Arifin, SSi selaku
pembimbing yang selalu menyempatkan waktu untuk berkonsultasi; kepada Tuti
Wukirsari, SSi atas arahan-arahan yang begitu berharga selama Penulis menjalani
penelitian; serta kepada Bapak dan Ibu yang selama ini telah berjuang keras agar Penulis
bisa tetap sekolah sampai akhirnya dapat menyusun karya ilmiah ini. Penulis juga
mengucapkan terima kasih kepada Pusat Studi Biofarmaka atas bantuannya dalam
analisis FTIR, Laboratorium Zoologi LIPI dalam analisis morfologi dengan SEM, Seafast
PAU IPB atas pengunaan alat pengering semprot, dan para laboran di Kimia Organik atas
bantuan teknisnya selama Penulis menjalani penelitian.
Pada kesempatan ini, Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Direktorat
Jendral Pendidikan Tinggi Depdiknas melalui Hibah Bersaing XIV Dikti tahun 2007 dan
Departemen Kimia melalui Hibah Penelitian Internal tahun 2006 yang telah mendanai
penelitian ini.
Akhir kata, semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat.
Bogor, Februari 2008
Debby Isdarulyanti
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Bandung pada tanggal 19 Februari 1986 dari pasangan Tatang
Rukmana dan Iis Prihatini. Putri pertama dari dua bersaudara.
Tahun 2000 Penulis masuk Sekolah Menengah Umum 5 Cimahi, Bandung dan
pada tahun 2003 lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur
Undangan Seleksi Masuk IPB (USMI). Penulis memilih Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.
Selama mengikuti perkuliahan, Penulis menjadi finalis Pekan Ilmiah Mahasiswa
Tingkat Nasional (PIMNAS) XIX tahun 2006, di Universitas Muhammadiyah Malang,
menjadi asisten praktikum Kimia pangan Analis Kimia pada tahun ajaran 2006/2007.
Penulis berkesempatan menjalani Praktik Lapangan di Laboratorium Quality Control PT
Novel, Bogor pada tahun 2006.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL .......................................................................................................... vi
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................................... vii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................................. viii
PENDAHULUAN .......................................................................................................... 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Gel Kitosan .....................................................................................
Gom Guar ..........................................................................................................
Indometasin Farnesil ..........................................................................................
Mikroenkapsulasi ...............................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
1
3
3
4
4
BAHAN DAN METODE
Bahan dan Alat ...................................................................................................
Ekstraksi Indometasin Farnesil dari Dialon dan Penentuan Kadarnya ..............
Pembuatan Mikrokapsul ....................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
Pencirian Mikrokapsul dengan SEM .................................................................
4
5
5
5
5
HASIL DAN PEMBAHASAN
Kadar Indometasin Farnesil dalam Obat Dialon ................................................
Pembuatan Mikrokapsul ....................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
Pencirian Morfologi Mikrokapsul .....................................................................
6
6
6
9
SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................................ 10
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................... 11
LAMPIRAN .................................................................................................................... 13
DAFTAR TABEL
Halaman
1
Spesifikasi kitosan niaga .......................................................................................... 2
2
Konsentrasi infar dalam mikrokapsul kitosan-gom guar........................................... 7
3
Persamaan laju penguraian infar semua formula mikrokapsul .................................. 8
4
Persentase infar yang masih tersalut setelah uji stabilitas 3 bulan... ......................... 8
5
Usia guna mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat aktif infar.............................. 9
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1
Struktur kitosan......................................................................................................... 2
2
Struktur hidrogel kitosan (a) ikatan silang kitosan-kitosan, (b) jaringan polimer
hibrid, (c) jaringan semi IPN, dan (d) kitosan berikatan silang ionik........................ 2
3
Struktur gom guar...................................................................................................... 3
4
Struktur indometasin farnesil .................................................................................... 3
5
Morfologi mikrokasul ............................................................................................... 4
6
Mikrokapsul (a) tanpa dan (b) dengan penambahan infar ......................................... 6
7
Foto-foto SEM permukaan mikrokapsul (a) kosong dan (b) berisi infar .................. 6
8
Kurva kadar air formula 1−5 ..................................................................................... 7
9
Kurva kadar air formula 6−9 ..................................................................................... 7
10 Foto-foto SEM permukaan mikro-kapsul setelah uji stabilitas: formula 3 (a),
formula 4 (b), dan formula 5 (c)................................................................................ 10
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1
Kadar air dan kadar abu kitosan (AOAC 1999) ........................................................ 14
2
Penentuan bobot molekul kitosan (Tarbojejevich & Cosani 1996) .......................... 15
3
Penentuan derajat deasetilasi (Domzsy & Robert dalam Khan et al. 2002).............. 17
4
Preparasi bahan-bahan yang digunakan .................................................................... 18
5
Diagram alir penelitian.............................................................................................. 19
6
Penentuan kemurnian infar dalam ekstrak obat metode spektrofotometri secara
simultan ..................................................................................................................... 20
7
Spektrum infar 99.2% dari PT Eisai Indonesia (a), vitamin E ( -tokoferol) (b),
dan infar hasil ekstrak obat Dialon dengan spektrofotometer UV .. ......................... 22
8
Kadar air mikrokapsul infar (%) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(40±2) °C
dan RH (75±5)% selama 3 bulan............................................................................... 23
9
Deret standar infar untuk penentuan konsentrasi infar dalam ekstrak etanol
mikrokapsul. .............................................................................................................. 24
10 Konsentrasi infar (%b/b) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(40±2) °C dan RH
(75±5)% selama 3 bulan............................................................................................ 25
11 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 26
12 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 2 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 27
13 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 3 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 28
14 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 4 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 29
15 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 5 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 30
16 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 31
17 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 32
18 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 33
19 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 34
PENDAHULUAN
Indometasin farnesil (infar) merupakan
salah satu senyawa aktif obat yang sangat
efektif sebagai obat anti peradangan
nonsteroid (NSAID). Obat ini bersifat tidak
larut dalam air dan penggunaannya dalam
dosis tinggi dapat menyebabkan pendarahan
pada saluran pencernaan. Pengendalian
pelepasan obat indometasin pernah dilakukan
dengan membuatnya dalam bentuk sediaan
mikrokapsul (Tiyaboonchai & Ritthidej 2003;
Yamada et al. 2001)
Kitosan merupakan aminopolisakarida
yang diperoleh melalui deasetilasi kitin. Kitin
merupakan biopolimer yang paling melimpah
di alam setelah selulosa, dan banyak
terkandung dalam limbah. Kitosan memiliki
sifat
tidak
beracun,
biokompatibel,
biodegradabel, bioadhesif, dan mampu
membentuk ikatan silang secara kovalen pada
gugus aminonya (Varhosaz & Reza 2005).
Selain itu, kitosan merupakan biopolimer
polikationik sehingga dapat membentuk gel
dalam suasana asam, misalnya di dalam
lambung (Sakinnen 2003). Karena sifat-sifat
tersebut, kegunaan kitosan dalam industri
farmasi dipelajari secara luas sebagai sistem
pengantaran obat terkendali.
Kitosan dalam bentuk gel atau lembaran
telah digunakan sebagai penyalut obat antiperadangan ketoprofen (Yamada et al. 2001),
indometasin (Rana et al. 2004), dan
propanolol hidroklorida (Sutriyo et al. 2005).
Namun, gel kitosan yang dihasilkan mudah
rapuh. Beberapa penelitian telah dilakukan
untuk memodifikasi sifat gel kitosan, di
antaranya dengan menambahkan poli(vinil
alkohol) (PVA) sebagai bahan saling tembus
(interpenetrating agent) dan glutaraldehida
sebagai penaut silang (Wang et al. 2004).
Penambahan dua bahan tersebut dapat
memperbaiki gel kitosan yang terbentuk
dengan menurunkan waktu gelasi dan
meningkatkan
kekuatan
mekanik
gel.
Hidrokoloid alami juga telah banyak
ditambahkan untuk memodifikasi gel kitosan,
antara lain gom guar (Sugita et al. 2006a),
alginat (Sugita et al. 2006b dan Cardenas et al
2003), karboksimetil selulosa (Sugita et al.
2006c), dan gom xantan (Sugita et al. 2007a).
Keempat hasil modifikasi tersebut berpotensi
sebagai membran dan secara mekanik lebih
kuat daripada gel kitosan.
Berdasarkan penelitian Sugita et al.
(2006a) gel kitosan yang terbentuk dengan
penambahan penaut-silang glutaraldehida dan
gom guar sebagai bahan saling tembus,
memiliki sifat reologi yang lebih baik dan
berpotensi sebagai sistem pengantaran obat.
Gom guar sendiri pernah dimanfaatkan untuk
memperbaiki sistem pengantaran obat untuk
mengobati radang dan kanker usus besar
(Kshirsagar 2000).
Mekanisme difusi obat ketoprofen dari
membran kitosan-gom guar telah dipelajari
oleh Nata et al. (2007b). Sementara laju
disolusi infar dalam medium usus telah
dipelajari Mubarok (2007). Waktu paruh
pelepasan infar dalam uji disolusi ini, ialah 51
menit. Kedua penelitian tersebut menunjukkan
hasil bahwa mikrokapsul kitosan-gom guar
mengalami pembesaran pori ketika kontak
dengan cairan.
Mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat
aktif infar merupakan sediaan obat yang baru,
sehingga perlu dilakukan uji stabilitas untuk
mengetahui kestabilan dan usia gunanya. Hal
ini perlu dilakukan agar mutu, keamanan, dan
khasiat obat selama penggunaan terjamin
(Anonim 2005).
Uji stabilitas yang dipercepat dilakukan
dalam penelitian ini selama 3 bulan dengan
suhu (40±2) °C dan kelembapan relatif
(Relative Humidity, RH) (75±5)%. Pemilihan
kondisi ini didasarkan pada pembagian
wilayah oleh International Conference on
Harmonization (ICH). Indonesia masuk ke
dalam zona 4, yaitu daerah tropis atau lembap
dan panas (Agoes 2001).. Uji stabilitas yang
dilakukan dibatasi pada uji stabilitas kimia
(kadar infar) dan fisika (kadar air). Data hasil
pengukuran kadar infar digunakan untuk
menentukan orde reaksi yang merupakan
parameter kinetika reaksi penguraian infar,
yang diperoleh dengan menggunakan metode
grafis.
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Gel Kitosan
Kitosan
merupakan
biopolimer
polikationik linear yang tersusun dari unit
berulang 2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa
yang terhubung oleh ikatan -(1,4) (Gambar
1). Kitosan merupakan hasil deasetilasi kitin
dalam larutan basa atau secara biokimia
(Abreu et al. 2005). Struktur kitosan hampir
sama dengan selulosa; perbedaannya terletak
pada gugus C-2. Gugus hidroksil pada
selulosa disubstitusi oleh gugus amino
(Sutriyo et al. 2005).
UJI STABILITAS OBAT ANTI PERADANGAN
INDOMETASIN FARNESIL YANG TERSALUT GEL
KITOSAN-GOM GUAR
DEBBY ISDARULYANTI
Skripsi
sebagai salah satu syarat memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2008
ABSTRAK
DEBBY ISDARULYANTI. Stabilitas Obat Anti-peradangan Indometasin Farnesil
Tersalut Gel Kitosan-Gom Guar. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA,
BAMBANG SRIJANTO, dan BUDI ARIFIN.
Gel kitosan yang dimodifikasi oleh hidrokoloid alami gom guar dengan
glutaraldehida sebagai penaut silang berpotensi sebagai penyalut untuk digunakan dalam
sistem pengantaran obat dalam bentuk mikrokapsul. Mekanisme pelepasan obat dari
membran kitosan-gom guar telah dipelajari melalui uji difusi. Sementara laju pelepasan
indometasin farnesil dalam medium usus telah dipelajari melalui uji disolusi. Sebagai
sediaan obat yang baru, mikrokapsul indometasin farnesil ini perlu diuji stabilitasnya.
Tujuannya adalah untuk menentukan kestabilan dan usia guna mikrokapsul indometasin
farnesil.
Sediaan obat dibuat dengan mencampurkan 228.6 ml kitosan 1.75% (b/v), 38.10 ml
larutan gom guar dengan ragam konsentrasi 0.05, 0.19, dan 0.33% (b/v), 7.62 ml
glutaraldehida dengan ragam konsentrasi 4, 4.5, dan 5% (v/v), dan 100 mg indometasin
farnesil dalam 250 ml etanol 96%. Campuran homogen yang diperoleh kemudian
dikeringkan semprot menjadi granul.
Uji stabilitas pada penelitian ini menggunakan uji dipercepat dalam climatic
chamber dengan suhu (40±2) °C dan kelembapan relatif (75±5)% selama 3 bulan.
Parameter yang diukur setiap minggu meliputi kadar air dengan moisture analyzer dan
kadar indometasin farnesilnya dengan spektrofotometer ultraviolet pada panjang
gelombang 320.4 nm. Semua formula menunjukkan nilai kadar air yang tinggi (>10%)
dan berfluktuasi, sementara kadar indometasin farnesil terus menurun dengan kinetika
penguraian mengikuti orde yang berbeda untuk setiap formula mikrokapsul: orde ke-0
(formula 2, 4, dan 5), orde ke-2 (formula 3 dan 7), dan orde ke-3 (formula 1, 6, dan 8−9).
Mikrokapsul formula 6 dengan komposisi gom guar dan glutaraldehida berturut-turut
0.19% (b/v) dan 5.00% (v/v) dalam larutan kitosan yang konsentrasinya dibuat tetap
(1.75%) merupakan mikrokapsul yang paling stabil dengan persentase indometasin
farnesil yang masih tersalut, tetapan laju penguraian, dan usia guna berturut-turut 77.67%,
0.0008 (%b/v)-2minggu-1, dan 4.28 minggu atau 30 hari.
ABSTRACT
DEBBY ISDARULYANTI. Stability Test of Anti Inflammatory Drug Indomethacin
Farnesil Coated with Chitosan-Guar Gum Gel. Supervised by PURWANTININGSIH
SUGITA, BAMBANG SRIJANTO, and BUDI ARIFIN.
Chitosan gel modified by guar gum natural hydrocolloid with glutaraldehyde as
cross-linker are potential as coating agent to be used drug as delivery system in
microcapsule form. Mechanism of drug release from chitosan-guar gum membrane has
been studied by diffusion test, whereas release rate of indomethacin farnesil in intestines
medium has been studied by dissolution test. As a new product preparation, the stability
of this indomethacin farnesil microcapsule need to be studied. This research aimed to
determine stabilities and shelf life of indomethacin farnesil microcapsule.
Drug preparations were made by mixing 228.6 ml 1.75 % (w/v) chitosan solutions,
38.1 ml 0.05, 0.19, and 0.33% (w/v) guar gum solutions, 7.62 ml 4, 4.5, and 5% (v/v)
glutaraldehyde solutions, 100 mg of indomethacin farnesil solubilized in 250 ml 96%
ethanol. The homogenous mixture obtained was then spray dried into granules.
The stability was tested using accelerated test in climatic chamber under
temperature of (40±2) °C and relative humidity (75±5)% for 3 month. The moisture
content was measured by using moisture analyzer and the indomethacin farnesil content
was measured with specrofotometer ultaraviolet at wavelangeth of 320.4 nm every week.
All nine formulas showed high (>10%) and fluctuating water content, whereas
indometchin farnesil content decreasing with varied degradation rate: zero order (formula
2, 4, and 5), second order (formula 3 and 7), and third order (formula 1, 6, and 8−9).
Formula 6 with guar gum and glutaraldehyde concentration 0.19% (w/v) and 5.00% (v/v),
respectively, in chitosan solutions at constant concentration, 1.75% (w/v) was the most
stable with encapsulated indomethacin farnesil after 12th weeks, the degradation rate
constant, and shelf life were 77.67%, 0.0008 (%w/v)-2week-1, and 4.28 week or 30 days,
respectively.
Judul
:
Nama :
NIM :
Stabilitas Obat Anti Peradangan Indometasin Farnesil Tersalut Gel
Kitosan-Gom Guar
Debby Isdarulyanti
G44203025
Menyetujui
Pembimbing I,
Dr. Purwantiningsih Sugita, MS
NIP 131 779 513
Pembimbing II,
Pembimbing III,
Ir. Bambang Srijanto
NIP 680 003 303
Budi Arifin, SSi
NIP 132 321 568
Mengetahui:
Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Institut Pertanian Bogor,
Dr. drh. Hasim, DEA
NIP 131 578 806
Tanggal lulus:
PRAKATA
Puji syukur Penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala berkat yang
memampukan Penulis menyelesaikan karya ilmiah ini. Penelitian ini bertujuan
mengevaluasi stabilitas mikrokapsul kitosan-gom guar. Selain itu berguna untuk
menentukan usia guna dari mikrokapsul tersebut. Penelitian ini dilaksanakan sejak bulan
Mei–Desember 2007 di Laboratrium Teknologi Farmasi dan Medis, BBPT Serpong,
Laboratorium Kimia Organik dan Laboratorium Bersama, Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, IPB.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu
Penulis selama penelitian dan juga penyusunan karya ilmiah ini, terutama Dr. Ir.
Purwantiningsih Sugita, MS, Ir. Bambang Srijanto, dan Budi Arifin, SSi selaku
pembimbing yang selalu menyempatkan waktu untuk berkonsultasi; kepada Tuti
Wukirsari, SSi atas arahan-arahan yang begitu berharga selama Penulis menjalani
penelitian; serta kepada Bapak dan Ibu yang selama ini telah berjuang keras agar Penulis
bisa tetap sekolah sampai akhirnya dapat menyusun karya ilmiah ini. Penulis juga
mengucapkan terima kasih kepada Pusat Studi Biofarmaka atas bantuannya dalam
analisis FTIR, Laboratorium Zoologi LIPI dalam analisis morfologi dengan SEM, Seafast
PAU IPB atas pengunaan alat pengering semprot, dan para laboran di Kimia Organik atas
bantuan teknisnya selama Penulis menjalani penelitian.
Pada kesempatan ini, Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Direktorat
Jendral Pendidikan Tinggi Depdiknas melalui Hibah Bersaing XIV Dikti tahun 2007 dan
Departemen Kimia melalui Hibah Penelitian Internal tahun 2006 yang telah mendanai
penelitian ini.
Akhir kata, semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat.
Bogor, Februari 2008
Debby Isdarulyanti
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Bandung pada tanggal 19 Februari 1986 dari pasangan Tatang
Rukmana dan Iis Prihatini. Putri pertama dari dua bersaudara.
Tahun 2000 Penulis masuk Sekolah Menengah Umum 5 Cimahi, Bandung dan
pada tahun 2003 lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur
Undangan Seleksi Masuk IPB (USMI). Penulis memilih Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.
Selama mengikuti perkuliahan, Penulis menjadi finalis Pekan Ilmiah Mahasiswa
Tingkat Nasional (PIMNAS) XIX tahun 2006, di Universitas Muhammadiyah Malang,
menjadi asisten praktikum Kimia pangan Analis Kimia pada tahun ajaran 2006/2007.
Penulis berkesempatan menjalani Praktik Lapangan di Laboratorium Quality Control PT
Novel, Bogor pada tahun 2006.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL .......................................................................................................... vi
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................................... vii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................................. viii
PENDAHULUAN .......................................................................................................... 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Gel Kitosan .....................................................................................
Gom Guar ..........................................................................................................
Indometasin Farnesil ..........................................................................................
Mikroenkapsulasi ...............................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
1
3
3
4
4
BAHAN DAN METODE
Bahan dan Alat ...................................................................................................
Ekstraksi Indometasin Farnesil dari Dialon dan Penentuan Kadarnya ..............
Pembuatan Mikrokapsul ....................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
Pencirian Mikrokapsul dengan SEM .................................................................
4
5
5
5
5
HASIL DAN PEMBAHASAN
Kadar Indometasin Farnesil dalam Obat Dialon ................................................
Pembuatan Mikrokapsul ....................................................................................
Uji Stabilitas ......................................................................................................
Pencirian Morfologi Mikrokapsul .....................................................................
6
6
6
9
SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................................ 10
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................... 11
LAMPIRAN .................................................................................................................... 13
DAFTAR TABEL
Halaman
1
Spesifikasi kitosan niaga .......................................................................................... 2
2
Konsentrasi infar dalam mikrokapsul kitosan-gom guar........................................... 7
3
Persamaan laju penguraian infar semua formula mikrokapsul .................................. 8
4
Persentase infar yang masih tersalut setelah uji stabilitas 3 bulan... ......................... 8
5
Usia guna mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat aktif infar.............................. 9
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1
Struktur kitosan......................................................................................................... 2
2
Struktur hidrogel kitosan (a) ikatan silang kitosan-kitosan, (b) jaringan polimer
hibrid, (c) jaringan semi IPN, dan (d) kitosan berikatan silang ionik........................ 2
3
Struktur gom guar...................................................................................................... 3
4
Struktur indometasin farnesil .................................................................................... 3
5
Morfologi mikrokasul ............................................................................................... 4
6
Mikrokapsul (a) tanpa dan (b) dengan penambahan infar ......................................... 6
7
Foto-foto SEM permukaan mikrokapsul (a) kosong dan (b) berisi infar .................. 6
8
Kurva kadar air formula 1−5 ..................................................................................... 7
9
Kurva kadar air formula 6−9 ..................................................................................... 7
10 Foto-foto SEM permukaan mikro-kapsul setelah uji stabilitas: formula 3 (a),
formula 4 (b), dan formula 5 (c)................................................................................ 10
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1
Kadar air dan kadar abu kitosan (AOAC 1999) ........................................................ 14
2
Penentuan bobot molekul kitosan (Tarbojejevich & Cosani 1996) .......................... 15
3
Penentuan derajat deasetilasi (Domzsy & Robert dalam Khan et al. 2002).............. 17
4
Preparasi bahan-bahan yang digunakan .................................................................... 18
5
Diagram alir penelitian.............................................................................................. 19
6
Penentuan kemurnian infar dalam ekstrak obat metode spektrofotometri secara
simultan ..................................................................................................................... 20
7
Spektrum infar 99.2% dari PT Eisai Indonesia (a), vitamin E ( -tokoferol) (b),
dan infar hasil ekstrak obat Dialon dengan spektrofotometer UV .. ......................... 22
8
Kadar air mikrokapsul infar (%) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(40±2) °C
dan RH (75±5)% selama 3 bulan............................................................................... 23
9
Deret standar infar untuk penentuan konsentrasi infar dalam ekstrak etanol
mikrokapsul. .............................................................................................................. 24
10 Konsentrasi infar (%b/b) hasil uji stabilitas dipercepat pada T=(40±2) °C dan RH
(75±5)% selama 3 bulan............................................................................................ 25
11 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 26
12 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 2 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 27
13 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 3 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.05% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 28
14 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 4 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 29
15 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 5 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 30
16 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.19% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 31
17 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.00% [v/v])...................... 32
18 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 4.50% [v/v])...................... 33
19 Penentuan orde reaksi penguraian infar dalam mikrokapsul formula 1 (kitosan
1.75% [b/v], gom guar 0.33% [b/v], dan glutaraldehida 5.00% [v/v])...................... 34
PENDAHULUAN
Indometasin farnesil (infar) merupakan
salah satu senyawa aktif obat yang sangat
efektif sebagai obat anti peradangan
nonsteroid (NSAID). Obat ini bersifat tidak
larut dalam air dan penggunaannya dalam
dosis tinggi dapat menyebabkan pendarahan
pada saluran pencernaan. Pengendalian
pelepasan obat indometasin pernah dilakukan
dengan membuatnya dalam bentuk sediaan
mikrokapsul (Tiyaboonchai & Ritthidej 2003;
Yamada et al. 2001)
Kitosan merupakan aminopolisakarida
yang diperoleh melalui deasetilasi kitin. Kitin
merupakan biopolimer yang paling melimpah
di alam setelah selulosa, dan banyak
terkandung dalam limbah. Kitosan memiliki
sifat
tidak
beracun,
biokompatibel,
biodegradabel, bioadhesif, dan mampu
membentuk ikatan silang secara kovalen pada
gugus aminonya (Varhosaz & Reza 2005).
Selain itu, kitosan merupakan biopolimer
polikationik sehingga dapat membentuk gel
dalam suasana asam, misalnya di dalam
lambung (Sakinnen 2003). Karena sifat-sifat
tersebut, kegunaan kitosan dalam industri
farmasi dipelajari secara luas sebagai sistem
pengantaran obat terkendali.
Kitosan dalam bentuk gel atau lembaran
telah digunakan sebagai penyalut obat antiperadangan ketoprofen (Yamada et al. 2001),
indometasin (Rana et al. 2004), dan
propanolol hidroklorida (Sutriyo et al. 2005).
Namun, gel kitosan yang dihasilkan mudah
rapuh. Beberapa penelitian telah dilakukan
untuk memodifikasi sifat gel kitosan, di
antaranya dengan menambahkan poli(vinil
alkohol) (PVA) sebagai bahan saling tembus
(interpenetrating agent) dan glutaraldehida
sebagai penaut silang (Wang et al. 2004).
Penambahan dua bahan tersebut dapat
memperbaiki gel kitosan yang terbentuk
dengan menurunkan waktu gelasi dan
meningkatkan
kekuatan
mekanik
gel.
Hidrokoloid alami juga telah banyak
ditambahkan untuk memodifikasi gel kitosan,
antara lain gom guar (Sugita et al. 2006a),
alginat (Sugita et al. 2006b dan Cardenas et al
2003), karboksimetil selulosa (Sugita et al.
2006c), dan gom xantan (Sugita et al. 2007a).
Keempat hasil modifikasi tersebut berpotensi
sebagai membran dan secara mekanik lebih
kuat daripada gel kitosan.
Berdasarkan penelitian Sugita et al.
(2006a) gel kitosan yang terbentuk dengan
penambahan penaut-silang glutaraldehida dan
gom guar sebagai bahan saling tembus,
memiliki sifat reologi yang lebih baik dan
berpotensi sebagai sistem pengantaran obat.
Gom guar sendiri pernah dimanfaatkan untuk
memperbaiki sistem pengantaran obat untuk
mengobati radang dan kanker usus besar
(Kshirsagar 2000).
Mekanisme difusi obat ketoprofen dari
membran kitosan-gom guar telah dipelajari
oleh Nata et al. (2007b). Sementara laju
disolusi infar dalam medium usus telah
dipelajari Mubarok (2007). Waktu paruh
pelepasan infar dalam uji disolusi ini, ialah 51
menit. Kedua penelitian tersebut menunjukkan
hasil bahwa mikrokapsul kitosan-gom guar
mengalami pembesaran pori ketika kontak
dengan cairan.
Mikrokapsul kitosan-gom guar dengan zat
aktif infar merupakan sediaan obat yang baru,
sehingga perlu dilakukan uji stabilitas untuk
mengetahui kestabilan dan usia gunanya. Hal
ini perlu dilakukan agar mutu, keamanan, dan
khasiat obat selama penggunaan terjamin
(Anonim 2005).
Uji stabilitas yang dipercepat dilakukan
dalam penelitian ini selama 3 bulan dengan
suhu (40±2) °C dan kelembapan relatif
(Relative Humidity, RH) (75±5)%. Pemilihan
kondisi ini didasarkan pada pembagian
wilayah oleh International Conference on
Harmonization (ICH). Indonesia masuk ke
dalam zona 4, yaitu daerah tropis atau lembap
dan panas (Agoes 2001).. Uji stabilitas yang
dilakukan dibatasi pada uji stabilitas kimia
(kadar infar) dan fisika (kadar air). Data hasil
pengukuran kadar infar digunakan untuk
menentukan orde reaksi yang merupakan
parameter kinetika reaksi penguraian infar,
yang diperoleh dengan menggunakan metode
grafis.
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Gel Kitosan
Kitosan
merupakan
biopolimer
polikationik linear yang tersusun dari unit
berulang 2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa
yang terhubung oleh ikatan -(1,4) (Gambar
1). Kitosan merupakan hasil deasetilasi kitin
dalam larutan basa atau secara biokimia
(Abreu et al. 2005). Struktur kitosan hampir
sama dengan selulosa; perbedaannya terletak
pada gugus C-2. Gugus hidroksil pada
selulosa disubstitusi oleh gugus amino
(Sutriyo et al. 2005).
CH2OH
CH2OH
O
O
O
O
OH
O
OH
NH2
NH2
n
Gambar 1 Struktur kitosan.
Kitosan, (C6H11NO4)n, dapat berupa
padatan amorf putih, serpihan bening, atau
bubuk berwarna gading, yang tidak larut
dalam air, alkohol, aseton, dan larutan basa,
tetapi larut dalam asam organik maupun
anorganik. Kitosan larut dalam kebanyakan
asam organik pada pH sekitar 4, tetapi tidak
larut pada pH lebih besar dari 6.5. Dalam
asam anorganik, seperti HCl dan HNO3,
kitosan larut pada konsentrasi 1.1%, tetapi
tidak larut pada kadar 10% (Jamaludin 1994).
Mutu kitosan ditentukan dari nilai derajat
deasetilasi (DD), kadar abu, kadar air, dan
viskositas yang ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1 Spesifikasi kitosan niaga*
Parameter
Ciri
Ukuran partikel
Serpihan
sampai bubuk
Kadar air
< 10%
Kadar abu
< 2%
Derajatdeasetilasi
> 70%
Warna larutan
Tidak berwarna
Viskositas (cps)
Rendah
< 200
Medium
200–799
Tinggi
800–2000
Sangat tinggi
> 2000
*Sumber: Anonim (1987) dalam Jamaludin (1994)
Kitosan membentuk gel dalam larutan
asam asetat 1%. Gel ialah jejaring tiga
dimensi dari molekul primer, yang terentang
pada seluruh volume gel dan memerangkap
sejumlah pelarut di dalamnya [Oakenfull
(1984) dalam Nuraini (1994); Tobolsky
(1943) dalam Fardiaz (1989)]. Gel yang dapat
menahan air dalam strukturnya disebut
hidrogel (Wang et al. 2004). Berdasarkan
sifatnya, hidrogel dapat digolongkan menjadi
hidrogel kimia dan fisika. Hidrogel kimia
dibentuk dari reaksi ireversibel, yang
melibatkan ikatan silang secara kovalen,
sedangkan, hidrogel fisika dibentuk oleh
reaksi yang dapat-balik, dengan ikatan-silang
terjadi secara ionik (Stevens 2001 dan Berger
et al. 2004). Contoh hidrogel kimia adalah
hidrogel kitosan.
Ikatan-silang kovalen dalam hidrogel
kitosan dapat dibedakan menjadi empat
bagian. Pertama, ikatan-silang kitosankitosan. Kedua, jaringan polimer hibrida (
hybrid polymer network [HPN]). Ketiga,
jaringan polimer saling-tembus tanggung atau
utuh (semi- interpenetrating polymer network
(IPN) atau full-IPN,). Keempat, kitosan
berikatan silang ionik. Keempat jenis ikatan
kovalen dalam hidrogel kitosan ditampilkan
pada Gambar 2 (Berger et al. 2004).
Gambar 2 Struktur hidrogel kitosan:
(a) ikatan silang kitosan-kitosan,
(b) jaringan polimer hibrida,
(c) jaringan semi-IPN, dan
(d) kitosan berikatan silang ionik.
Ikatan silang kitosan-kitosan terjadi antara
dua unit struktural pada rantai polimer kitosan
yang sama. Reaksi penautan silang pada HPN
terjadi antara satu unit dari struktur rantai
kitosan dan unit lain dari struktur polimer
tambahan. Jaringan semi-IPN atau full-IPN
terjadi jika ditambahkan polimer lain yang
tidak bereaksi dengan larutan kitosan sebelum
terjadi ikatan silang. Jaringan semi-IPN,
terbentuk jika polimer yang ditambahkan
hanya melilit, sementara pada full-IPN,
terbentuk jika ditambahkan dua senyawa
penaut-silang yang terlibat pada jejaringan
(Berger et al. 2004).
Wang et al. (2004) melaporkan bahwa
modifikasi gel kitosan dengan penambahan
PVA sebagai agen saling tembus dan
glutaraldehida sebagai penaut silang dapat
menurunkan waktu gelasi dan meningkatkan
kekuatan mekanik gel. Sugita et al. (2006a)
melaporkan bahwa gel kitosan dengan
penambahan hidrokoloid alami gom guar
berpotensi sebagai membran dan kekuatan
mekaniknya lebih kuat dibandingkan dengan
gel kitosan. Gel ini berdasarkan optimalisasi
dengan program Minitab Release 14 memiliki
kondisi optimum pada konsentrasi kitosan,
gom guar, dan glutaraldehida berturut-turut
2.5% (b/v), 4.86% (b/v), dan 0.33% (v/v),
dengan sifat reologi kekuatan gel, titik pecah
(break
point),
ketegaran
(rigidity),
pembengkakan (swelling), dan pengerutan
(sineresis; shrinking) pada kondisi optimum
berturut-turut 553.439 g/cm2; 0.968 cm; 4.147
g/cm; 4.0772 g; dan 1.2738 g.
Nata et al. (2007b) melaporkan bahwa
membran kitosan-gom guar sebelum diuji
difusi tidak menunjukkan adanya pori, tetapi
setelah diuji difusi terdapat lubang-lubang
kecil dangkal yang tidak menembus membran.
Proses pembengkakan membran yang disertai
dengan pembukaan pori ini dapat membuat
obat terlepas ketika mikrokapsul berinteraksi
dengan cairan di dalam tubuh. Sementara itu,
Mubarok
(2007)
melaporkan
bahwa
mikrokapsul optimum infar tersalut kitosangom guar terjadi pada komposisi penyalut
gom guar 0.05% (b/v) dan glutaraldehida 4%
(v/v)
dalam
larutan
kitosan
yang
konsentrasinya dibuat tetap, yaitu 1.75%
(b/v). Perilaku disolusi mikrokapsul optimum
ini dalam medium yang menyerupai pH usus
[larutan bufer fosfat pH 7.2-air (1:4)]
mengikuti kinetika reaksi orde pertama
dengan tetapan laju pelepasan (k) infar dari
mikrokapsul sebesar 0.0136 menit-1 dan waktu
paruh, t1/2, 51 menit.
Gom Guar
Gom guar merupakan hidrokoloid alami
yang diperoleh dari biji Cyamopsis
tetragonolobus dan Cyamopsis psoraloides
(famili Leguminosae yang ditemukan di barat
laut India dan Pakistan (Nussinovitch 1997).
Pengolahan
yang
dilakukan
meliputi
pemisahan secara mekanik terhadap kulit biji,
lalu lembaganya dibuang, dan endosperma
yang mengandung gom digiling menjadi
tepung halus (Fardiaz 1989). Gom guar
merupakan galaktomanan dengan D-galaktosa
berikatan
(1 6) pada rantai tulang
punggung (1 4) D-manopiranosa (Gambar
3) (Chaplin 2005).
CH 2OH
HO
O
H
OH
H
H
O
H
H
H
OH CH2
H
H
OH
OH
H
H
H
O
H
H
O
O
OH
H
H
OH
O
CH2OH
n
Gambar 3 Struktur gom guar.
Gom guar tidak bermuatan, dan juga
bersifat kompatibel dengan hampir semua
hidrokoloid. Secara khusus dengan karaginan
atau gom xantan, dapat terjadi interaksi
sinergis. Interaksi gom guar dengan kitosan
tidak menghasilkan gel, tetapi hanya
meningkatkan kekentalan karena derajat
substitusi rantai molekulnya yang tinggi
mengurangi interaksi (Fardiaz 1989).
Gom guar berfungsi sebagai bahan saling
tembus yang diharapkan dapat menghasilkan
sifat gel kitosan yang lebih baik. Sifat jaringan
serta interaksi yang mengikat keseluruhan gel
menentukan kekuatan, stabilitas, dan tekstur
gel. Untuk memperkuat jaringan internal gel
ini biasanya digunakan molekul lain sebagai
pembentuk ikatan-silang, dalam penelitian ini
digunakan glutaraldehida.
Indometasin Farnesil
Indometasin farnesil dengan rumus kimia
C34H40ClNO4 (562.15 g/mol) merupakan
senyawa yang tidak larut dalam air dan lazim
digunakan sebagai senyawa aktif dalam obat
analgesik atau obat anti peradangan yang aktif
pada jaringan (Gambar 4). Indometasin
farnesil yang digunakan dalam penelitian
diekstraksi dari obat Dialon yang diperoleh
dari PT Eisai. Dialon merupakan farnesol larut
lemak yang diesterifikasi dengan indometasin,
didistribusikan dengan baik dan menunjukkan
afinitas yang tinggi di dalam jaringan daerah
radang. Studi klinis menunjukkan bahwa
Dialon sangat bermanfaat terhadap artritis
reumatoid, osteoartritis, dan lumbago.
O
O
O
N
C
O
Cl
Gambar 4
Struktur indometasin farnesil
(Eisai 2007).
Indometasin farnesil berupa cairan
berminyak warna kuning muda. Obat ini
sangat mudah larut dalam aseton, kloroform,
asetonitril, atau eter; larut dalam etanol
absolut; sedikit larut dalam metanol; serta
tidak larut dalam air.
Efek analgesik dan anti peradangan infar
diduga terjadi dengan cara menghambat
aktivitas siklooksigenase yang berperan dalam
biosintesis prostaglan-din. Penyerapan infar
terjadi di saluran pencernaan, tetapi jika
jumlahnya berlebihan dapat mengakibatkan
pendarahan pada saluran pencernaan
Dosis oral infar untuk orang dewasa
sebesar 200 mg, dua kali sehari pada pagi dan
malam hari setelah makan. Waktu paruh
indometasin farnesil di dalam darah ialah 5–6
jam setelah pemberian, dan hilang dari dalam
darah setelah 24 jam (Eisai 2007).
Kelebihan mikrokapsul di antaranya
adalah dapat mengendalikan pelepasan obat
yang dienkapsulasi serta melindungi bahan
yang dienkapsulasi dari oksidasi dan reaksi
deaktivasi oleh lingkungan. Selain itu,
mikrokapsul juga mempertahankan bau dan
rasa dari bahan yang dienkapsulasi, dan
memudahkan penanganan bahan obat yang
berupa bubuk (Yoshizawa 2004).
Uji Stabilitas
Mikroenkapsulasi
Mikroenkapsulasi merupakan suatu teknik
penyalutan bahan yang ukurannya sangat
kecil,
hasilnya
disebut
mikrokapsul
(Yoshizawa 2004). Mikroenkapsulasi dapat
dilakukan secara fisika atau kimia. Pembuatan
mikrokapsul yang termasuk metode fisika
ialah pengeringan semprot (spray drying),
piringan pemutar (rotating dish), stationary
extrusion nozzle, centrifugal extrusion nozzle,
submerged extrusion nozzle, dan pelapisan
suspensi udara. Sementara metode kimia
antara
lain
polimerisasi
antarmuka,
polimerisasi in-situ, polimerisasi matriks,
penguapan pelarut, dan pemisahan fase
(Beneta 1996).
Mikrokapsul merupakan partikel kecil
yang berisi senyawa aktif atau bahan inti yang
dibungkus oleh suatu lapisan atau cangkang.
Mikrokapsul komersial biasanya berdiameter
3−800 m dan berisi 10−90% bobot. Sebagian
besar kapsul terbuat dari polimer organik baik
alami maupun sintetik (Beneta 1996).
Mikrokapsul dapat diklasifikasikan ke
dalam tiga kategori dasar berdasarkan
morfologinya, yaitu berinti tunggal, berinti
banyak, dan jenis matriks (Yoshizawa 2004)
(Gambar 5). Mikrokapsul yang berinti banyak
terkadang
tidak
beraturan
bentuknya.
Mikrokapsul yang dihasilkan dengan metode
pengeringan semprot berinti banyak dan tidak
beraturan dengan diameter sekitar 10−300 m
(Beneta 1996).
Stabilitas
didefinisikan
sebagai
kemampuan suatu produk untuk bertahan
dalam batas yang ditetapkan sepanjang
periode penyimpanan dan penggunaan,
dengan sifat yang sama seperti ketika produk
dibuat. Stabilitas dapat dipengaruhi oleh
beberapa faktor, yaitu suhu, radiasi, dan
kelembapan. Selain itu, ukuran partikel, pH,
sifat air dan pelarut yang digunakan, sifat
kemasan, dan keberadaan bahan kimia lain
yang merupakan kontaminan atau berasal dari
pencampuran produk berbeda yang sengaja
ditambahkan juga dapat memengaruhi
stabilitas sediaan farmasi (Agoes 2001). Oleh
karena itu, perlu dilakukan uji stabilitas untuk
mengetahui berapa lama obat tersebut dapat
digunakan dengan aman dan masih memiliki
khasiat. Uji stabilitas yang biasa dilakukan
terhadap sediaan farmasi adalah uji stabilitas
fisika, kimia, mikrobiologi, stabilitas terapi,
dan stabilitas toksikologi.
Setiap sediaan obat baru harus diuji
stabilitasnya untuk mengetahui usia guna dari
sediaan tersebut sebagai syarat registrasi.
Selain itu, juga untuk mengevaluasi formula
obat yang dibuat. ICH menetapkan aturan uji
stabilitas obat-obatan dalam dokumen Q1A.
Berdasarkan dokumen tersebut uji stabilitas
untuk bahan aktif atau sediaan farmasi baru,
dapat dilakukan dalam jangka panjang atau
dipercepat. Uji jangka panjang dilakukan
selama 12 bulan pada suhu (30±2) °C dan RH
(60±5)% atau (25±2) °C dan RH (65±5)%,
sedangkan untuk uji dipercepat dilakukan
selama 6 bulan pada suhu (30±2) °C dan RH
(60±5)% (ICH 2003) atau selama 3 bulan
pada suhu (40±2) °C dan RH (75±5) %
(Agoes 2001 & ICH 2003).
BAHAN DAN METODE
Bahan dan Alat
Gambar 5 Morfologi mikrokapsul (Yoshizawa
2004).
Bahan-bahan yang digunakan dalam
penelitian ini adalah kitosan dari CV Dinar
Cikarang Bekasi yang memiliki kadar air
10.80%, kadar abu 0.53% (Lampiran 1), BM
3090.45 g mol-1 (Lampiran 2), dan DD
70.13% (Lampiran 3), air suling, CH3COOH
98% teknis, glutaraldehida 25%, standar
vitamin E ( -tokoferol) 98% Merck, etanol
absolut, etanol 96% teknis, gom guar, Tween80, obat Dialon dan standar indometasin
farnesil 99.2% dari PT Eisai Indonesia, kertas
saring Whatman, dan kapsul No 00.
Peralatan yang digunakan meliputi FTIR
Bruker jenis Tensor 37 di Pusat Studi
Biofarmaka IPB, mositure analyzer Precise
HA 60,