Stabilitas nanopartikel ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat
STABILITAS NANOPARTIKEL KETOPROFEN
TERSALUT GEL KITOSAN-ALGINAT
AKHMAD JAZULI
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
i
ABSTRAK
AKHMAD JAZULI. Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel KitosanAlginat. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA dan BAMBANG
SRIJANTO.
Uji stabilitas adalah bagian yang harus dilakukan dalam pengembangan produk
farmasi karena tanpa data stabilitas akan dihasilkan sediaan yang tidak dapat
diramalkan stabilitasnya selama usia guna. Sediaan nanokapsul telah di buat pada
penelitian sebelumnya dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%,
tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 dengan ragam konsentrasi 1, 2, 3%
dan campuran di sonikasi dengan ragam waktu 15, 30, dan 60 menit. Metode
stabilitas yang digunakan adalah metode uji stabilitas dipercepat dengan suhu
(40±2) oC dan kelembapan relatif (75±5)% selama 3 bulan. Parameter yang
diujikan meliputi kadar air dan kadar ketoprofen. Kadar air ditentukan dengan
metode gravimetri sedangkan kadar ketoprofen diukur dengan spektrofotometer
UV pada panjang gelombang 257.5 nm. Hasil pengujian kadar air menunjukkan
fluktuasi antara 10 dan 13 %, sedangkan kadar ketoprofen cenderung menurun
setiap minggu. Formula terbaik pada pengujian ini adalah formula dengan
tambahan Tween 80 2% dan waktu sonikasi 30 menit dengan kadar air dan usia
guna berturut-turut 11.53% dan 10.25 minggu.
ABSTRACT
AKHMAD JAZULI. Nanoparticle Stability of Ketoprofen Coated in ChitosanAlginate Gel. Supervise by PURWANTININGSIH SUGITA and BAMBANG
SRIJANTO.
Stability test is a test to be done in pharmaceutical product development.
Without stability test data, drug stability cannot be predicted during the usage.
Previous nanocapsule preparation has been studied with a composition of 1.75%
chitosan, 0.625% alginate, 4.5% tripolyphosphate, 0.8% ketoprofen, Tween 80
with various concentrations (1, 2, and 3%), and sonication in various times (15,
30, and 60 minutes). This study used an accelerated stability test at temperature
(40 ± 2) °C and relative humidity (75 ± 5)% for 3 months. The tests included
moisture content and ketoprofen content, which were performed by gravimetric
method and by UV spectrophotometer at 257.5 nm, respectively. The result
showed that moisture content fluctuated between 10 and 13%, whereas ketoprofen
levels tended to decrease each week. The best formula was nanoparticle with 2%
of Tween 80 and 30 minutes sonication time, which resulted moisture content and
usage of 11.53% and 10.25 week, respectively.
ii
STABILITAS NANOPARTIKEL KETOPROFEN
TERSALUT GEL KITOSAN-ALGINAT
AKHMAD JAZULI
Skripsi
sebagai salah satu syarat memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
i
Judul : Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel Kitosan-Alginat
Nama : Akhmad Jazuli
NIM : G44052527
Menyetujui:
Pembimbing I
Pembimbing II
Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita, MS
NIP 196312171988032002
Ir. Bambang Srijanto
NIP 196605061993121001
Mengetahui:
Ketua Departemen,
Prof. Dr. Tun Tedja Irawadi, MS
NIP 195012271976032002
Tanggal Lulus:
ii
PRAKATA
Puji syukur kepada Allah SWT yang dengan ridho-Nya penulis dapat
menyelesaikan penulisan skripsi berjudul “Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen
Tersalut Gel Kitosan-Alginat”. Penelitian ini dilaksanakan pada bulan April 2010
sampai bulan Oktober 2010 di Laboratorium Kimia Organik, Departemen Kimia
FMIPA IPB dan Laboratorium Teknologi Agroindustri Puspiptek Serpong.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Ibu Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita,
MS selaku pembimbing pertama dan Bapak Ir. Bambang Srijanto selaku
pembimbing kedua yang telah banyak memberi arahan selama penulis
menjalankan penelitian; kepada Bapak Purwo, Mas Budi dan Mbak Dian yang
telah mendampingi saya selama penelitian di Laboratorium Teknologi
Agroindustri. Selain itu, penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Kepala
Laboratorium Kimia Organik, Departemen Kimia yang telah memberi izin untuk
melakukan penelitian serta seluruh staf dosen dan laboran atas kesabaran dan
bantuannya kepada penulis dalam menjalankan penelitian. Terima kasih juga tidak
lupa penulis sampaikan kepada Ibu dan Kakak penulis yang senantiasa
memberikan doa dan motivasi kepada penulis; terima kasih juga kepada temanteman kimia 42 atas diskusi, semangat, dan arahannya selama penulis menempuh
studi dan menjalankan penelitian.
Akhir kata, semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi kita semua.
Bogor, Mei 2011
Akhmad Jazuli
iii
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Cilacap pada tanggal 17 Mei 1987 dari Ayah Marsudi dan
Ibu Dalilah. Penulis merupakan anak keempat dari empat bersaudara.
Tahun 2005 penulis lulus dari SMAN 1 Sidareja dan pada tahun yang sama
penulis diterima di Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi
Masuk IPB (USMI) dan tercatat sebagai mahasiswa Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam IPB.
Selama menjalani perkuliahan, penulis aktif di organisasi masyarakat KPLIBogor (Komunitas Pengguna Linux Indonesia - Bogor). Pada tahun 2007, penulis
pernah menjadi tenaga pengajar Bimbingan Belajar Mahasiswa-Ikatan Mahasiswa
Kimia (IMASIKA). Selain itu, penulis juga pernah menjadi asisten dalam
kegiatan In House Training/Workshop Program MIS Capacity Improvement
IMHERE IPB (2007). Pada tahun 2008, penulis menjalankan praktik lapangan di
salah satu produsen ban mobil, yaitu di Laboratorium Bahan Baku PT Multistrada
Arah Sarana, Tbk. Pada tahun 2009, penulis bekerja sebagai supervisor area di
PT Vena Sentra Informasi dan pada tahun 2010, bekerja sebagai programmer di
CV Akarvisi Media Technology.
iv
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL ............................................................................................. vi
DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ vi
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... vii
PENDAHULUAN .............................................................................................. 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitin dan Kitosan ..........................................................................................
Gel Kitosan ...................................................................................................
Ketoprofen ....................................................................................................
Stabilitas .......................................................................................................
Model Kinetika Reaksi ..................................................................................
1
2
2
3
3
BAHAN DAN LINGKUP KERJA
Bahan dan Alat .............................................................................................. 4
Lingkup Kerja ............................................................................................... 5
HASIL DAN PEMBAHASAN
Stabilitas Fisika ............................................................................................. 5
Stabilitas Kimia ............................................................................................. 6
Pembobotan Usia Guna dan Kadar Air .......................................................... 7
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan ....................................................................................................... 8
Saran ............................................................................................................. 8
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................ 8
LAMPIRAN .................................................................................................... 10
v
DAFTAR TABEL
Halaman
1 Spesifikasi kitosan niaga ................................................................................ 2
2 Formula nanokapsul ....................................................................................... 4
3 Hubungan kadar air dan ukuran partikel ......................................................... 6
4 Hubungan ukuran partikel dan kadar ketoprofen ............................................ 7
5 Urutan formula terbaik berdasarkan pembobotan usia guna dan kadar air ....... 8
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1 Struktur kitin dan kitosan ............................................................................... 2
2 Struktur hidrogel kitosan ................................................................................ 2
3 Struktur ketoprofen ........................................................................................ 3
4 Kurva kadar air formula 1–5 .......................................................................... 5
5 Kurva kadar air formula 6–9 .......................................................................... 5
6 Kadar ketoprofen formula 1–5 ........................................................................ 6
7 Kadar ketoprofen formula 6–9 ........................................................................ 6
vi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1 Metode pembuatan nanokapsul . .................................................................. 11
2 Diagram alir penelitian ................................................................................ 11
3 Absorbans ketoprofen pada berbagai panjang gelombang ............................ 12
4 Data kadar air selama tiga bulan .................................................................. 13
5 Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat dengan ragam waktu dan
konsentrasi surfaktan pada perbesaran 2000 kali . ......................................... 14
6 Kurva standar ketoprofen pada berbagai konsentrasi ................................... 15
7 Data kadar ketoprofen selama tiga bulan ..................................................... 16
8 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada
kondisi larutan untuk nanokapsul formula 1 ................................................. 17
9 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada
kondisi padatan untuk nanokapsul formula 1 ............................................... 18
10 Penguraian ketoprofen dalam uji stabilitas selama 3 bulan .......................... 19
vii
PENDAHULUAN
Ketoprofen merupakan zat antiradang nonsteroid dengan daya analgesik dan antipiretik
yang
bekerja
menghambat
sintesis
prostaglandin. Ketoprofen dieliminasi melalui
ginjal. Waktu eliminasi ketoprofen tergolong
cepat, yaitu 1.5–2 jam, sehingga obat ini harus
sering dikonsumsi. Penggunaan ketoprofen
dalam dosis yang tinggi (>300mg) dapat
menyebabkan pendarahan pada lambung
(AMA 1991). Salah satu cara mengatasi
kelemahan tersebut adalah dengan menyalut
ketoprofen sehingga pelepasan obat dapat
terkendali (Yamada et. al 2001). Penyalut
yang banyak digunakan untuk mengendalikan
pelepasan obat tersebut adalah kitosan.
Nanoenkapsulasi merupakan salah satu
cara penyalutan dalam skala nano untuk
mengendalikan laju pelepasan senyawa yang
disalutnya. Beberapa polimer turunan selulosa
seperti hidroksipropil metil selulosa (HPMC)
dan etil selulosa (EC) telah banyak digunakan
dalam sediaan lepas terkendali (Wade 1994
dalam Sutriyo et al. 2005). Kitosan memiliki
struktur mirip selulosa dan mampu
membentuk gel yang berfungsi sebagai
matriks dalam pengantaran obat (Sutriyo et al.
2005). Kitosan merupakan polimer alam yang
bersifat non-toksik, biokompatibel, biodegradabel, polikationik dalam suasana asam
(Sutriyo et al. 2005) dan dapat membentuk gel
(hidrogel) karena tautan silang kitosan-kitosan
yang terjadi secara ionik (Berger et al. 2004).
Kitosan dalam bentuk gel telah digunakan
sebagai penyalut obat antiradang ketoprofen
(Yamada et al. 2001) dan propanolol
hidroklorida (Sutriyo et al. 2005). Namun, gel
kitosan rapuh sehingga perlu dimodifikasi.
Modifikasi yang pernah dilakukan ialah
dengan menambahkan senyawa penaut-silang
glutaraldehida dari bahan saling tembus
(interprenetrating agent) polivinil alkohol
(PVA) (Wang et al. 2004). Bahan saling
tembus lainnya yang pernah digunakan adalah
gom guar (Sugita et al. 2006) dan
karboksimetil-selulosa (Sugita et al. 2007).
Modifikasi tersebut menghasilkan sifat reologi
kitosan yang lebih kuat dibandingkan dengan
tanpa modifikasi. Selain itu, modifikasi juga
meningkatkan waktu gelasi.
Kitosan termodifikasi ini kemudian
digunakan untuk menyalut ketoprofen.
Penyalut yang pernah digunakan adalah
kitosan-alginat (Sugita et al. 2010b), tetapi
tingkat efisiensi penyalutan masih rendah.
Peningkatan efisiensi penyalutan telah
dilakukan oleh Napthaleni (2010) dengan
melakukan nanoenkapsulasi ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat menggunakan Tween
80 sebagai penurun tegangan permukaan dan
tripolifosfat (TPP) sebagai penaut-silang
dengan hasil efisiensi enkapsulasi sebesar
73.31%. Hasil ini menunjukkan bahwa
efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dengan
bentuk nanokapsul lebih besar dibandingkan
dengan bentuk mikrokapsul.
Nanokapsul ketoprofen tersalut gel
kitosan-alginat merupakan salah satu jenis
sediaan obat baru. Karena itu, diperlukan uji
kestabilan
terhadap
penyalut
selama
penyimpanan. Parameter stabilitas yang diuji
meliputi kadar air dan kadar ketoprofen yang
masih tersalut setelah 3 bulan penyimpanan,
data ini selanjutnya digunakan untuk
menentukan usia guna sediaan obat tersebut.
Pengujian
dilakukan
dengan
metode
dipercepat, yaitu selama 3 bulan penyimpanan
pada suhu (40±2) oC dan kelembapan relatif
(RH) (75±5)% (Agoes 2001).
Tujuan penelitian ini adalah menguji
stabilitas nanokapsul tersalut gel kitosanalginat untuk menentukan usia guna dan sifat
penguraian senyawa aktif ketoprofen.
Penelitian ini juga mengamati kadar air pada
sediaan nanokapsul untuk mengetahui
pengaruhnya
terhadap
senyawa
aktif
ketoprofen yang dikandungnya.
TINJAUAN PUSTAKA
Kitin dan Kitosan
Kitin merupakan biopolimer polisakarida
terbanyak kedua setelah selulosa. Kitin
berasal dari eksoskeleton krustasea seperti
kepiting, udang, dan lobster. Selain itu, kitin
juga dapat diperoleh dari serangga, jamur, dan
cendawan yang jumlahnya beragam. Pada
umumnya, kitin tidak dalam keadaan bebas,
tetapi berikatan dengan protein, mineral, dan
berbagai jenis pigmen. Kulit udang sendiri
mengandung 25–40% protein, 40–50%
CaCO3 dan 15–20% kitin. Jumlah setiap
komponen tersebut masih bergantung pada
jenis udangnya (Purwantiningsih 1992).
Struktur kimia kitin berupa unit linear
berulang
dari
2-asetamido-2-deoksi-Dglukopiranosa yang berikatan β-(1→4).
Struktur kitin dan kitosan dapat dilihat pada
Gambar 1.
1
n
Gambar 1 Struktur kitin (R = -NHCOCH3)
dan kitosan (R = -NH2).
Kitosan merupakan kitin yang terdeasetilasi, yaitu modifikasi struktur kitin
melalui hidrolisis gugus asetamido menggunakan larutan basa atau secara biokimia
sehingga struktur kimianya menjadi unit
berulang 2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa
yang terhubung oleh ikatan β-(1→4). Kitosan
bersifat polikationik pada suasana asam
karena terjadi protonasi gugus amino dan
membentuk gel dalam lambung. Dengan
struktur
yang
mirip
selulosa
dan
kemampuannya membentuk gel dalam
suasana asam, kitosan memiliki sifat-sifat
sebagai matriks dalam sistem pengantaran
obat (Sutriyo et al. 2005). Mutu kitosan
ditentukan dari nilai derajat deasetikasi (DD),
kadar air, kadar abu, dan bobot molekul (BM).
Spesifikasi kitosan niaga dapat dilihat pada
Tabel 1.
Tabel 1 Spesifikasi kitosan niaga
Parameter
Ciri
Ukuran partikel
Serpihan
sampai bubuk
Kadar air
≤ 10%
Kadar abu
≤ 2%
Derajat deasetilasi
≥ 70%
Warna larutan
Tidak berwarna
Viskositas (cps):
Rendah
< 200
Medium
200–799
Tinggi
800–2000
Sangat tinggi
> 2000
semipadat berupa suspensi partikel anorganik
yang kecil atau molekul organik yang besar,
yang terpenetrasi oleh suatu cairan. Sementara
hidrogel merupakan gel yang dapat menahan
air dalam strukturnya (Wang et al. 2004). Air
yang terdapat dalam gel merupakan jenis air
imbibisi, yaitu air yang masuk ke dalam suatu
bahan dan menggembungkannya, tetapi bukan
komponen bahan tersebut (Winarno 1997).
Hidrogel dibedakan menjadi hidrogel
kimia dan fisika. Hidrogel kimia dibentuk dari
reaksi yang tidak dapat balik, sedangkan
hidrogel fisika dibentuk dari reaksi yang dapat
balik (Berger et al. 2004). Hidrogel kitosan
merupakan salah satu dari jenis hidrogel
kimia. Tautan-silang kovalen dalam hidrogel
kitosan dapat dibedakan menjadi 4, yaitu
tautan silang kitosan-kitosan, jejaring polimer
hibrida atau HPN (hybrid polymer network),
jejaring polimer saling-tembus tanggung atau
utuh (semi- atau full-IPN, interpenetrating
polymer network), dan kitosan bertautan
silang-ionik. Struktur hidrogel kitosan dapat
dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2 Struktur hidrogel kitosan
(a) tautan silang kitosan-kitosan,
(b) jejaring polimer hibrida,
(c) jejaring semi IPN, dan
(d) kitosan bertautan silang ionik
(Berger et al. 2004).
Ketoprofen
Sumber: Anonim (1987) dalam Jamaludin (1994)
Gel Kitosan
Gel merupakan jejaring tiga dimensi yang
terhubung antarmolekul atau antarpartikel dan
memerangkap sejumlah pelarut seperti spons.
Gel terdiri atas serat-serat yang terbentuk dari
molekul primer yang bergabung pada titik
sambungan seperti ikatan hidrogen, interaksi
hidrofobik, ikatan ionik, atau ikatan kovalen
(Walstra 1996). Gel merupakan sistem
Ketoprofen (Gambar 3) merupakan zat
antiradang non-steroid (NSAID) dengan daya
analgesik dan antipiretik yang bekerja
menghambat
sintesis
prostaglandin.
Ketoprofen dieliminasi melalui ginjal. Dosis
oral ketoprofen bagi penderita artritis
rematoid dan osteo-artritis adalah 75 mg, 3
kali sehari atau 50 mg, 4 kali sehari (AMA
1991).
2
Gambar 3 Struktur ketoprofen.
Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil)
propanoat memiliki bobot molekul (Mr) 254.3
g mol-1. Zat ini berbentuk serbuk hablur, putih
atau hampir putih, tidak berbau, mudah larut
dalam etanol, kloroform, dan eter, tetapi tidak
larut dalam air serta memiliki laju pelepasan
yang cepat dalam tubuh. Suhu leburnya
berkisar antara 93 dan 96 oC (USP 1995
dalam Agoes 2001).
Stabilitas
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas
spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode
penyimpanan
dan
penggunaan
untuk
menjamin identitas, kekuatan, mutu, dan
kemurnian produk tersebut. Sediaan obat
dikatakan stabil apabila masih berada dalam
batas yang dapat diterima selama periode
penyimpanan dan penggunaan, artinya sifatsifat khasnya sama seperti pada saat dibuat.
Terdapat 5 jenis stabilitas yang dikenal, yaitu
stabilitas kimia, fisika, mikrobiologi, terapi,
dan toksikologi (Agoes 2001).
Stabil secara kimia berarti dapat mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensi yang
tertera pada etiket dalam batas yang
dinyatakan pada spesifikasi. Stabil secara
fisika berarti dapat mempertahankan sifat
fisika awal, meliputi penampilan, kesesuaian,
keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk
disuspensikan. Obat murni dalam bentuk
padat, cair, atau gas biasanya lebih stabil
daripada formulasi obat. Ketika obat
diformulasikan menjadi suatu sediaan farmasi,
dekomposisi menjadi lebih cepat karena
adanya eksipien (pengisi), kelembapan, dan
pengolahan.
Ketidakstabilan formulasi obat dapat
dideteksi antara lain dari perubahan dalam
penampilan fisik: warna, bau, rasa, dan
teksturmya. Ketidakstabilan fisik dapat
menyebabkan perubahan kinerja yang tidak
diinginkan seperti berkurangnya kelarutan,
keterterimaan secara hayati, atau bahkan
kegagalan produk. Ketidakstabilan kimia akan
menyebabkan berkurangnya potensi khasiat,
menimbulkan efek samping, atau bahkan
ketidakamanan produk.
Uji stabilitas bertujuan menunjukkan mutu
senyawa aktif atau jenis produk farmasi di
bawah pengaruh faktor lingkungan, seperti
suhu, kelembapan, dan pencahayaan. Suhu
dan kelembapan udara sangat memengaruhi
stabilitas obat dan dapat mengganggu sifat
organoleptik, fisikokimia, dan mikrobiologi
obat. Uji stabilitas sediaan farmasi dapat
dilakukan dalam jangka panjang atau dalam
jangka waktu yang dipercepat. Uji stabilitas
jangka panjang dilakukan pada periode waktu
minimum 12 bulan pada kondisi suhu (25±2)
o
C dan RH (60±5)%, sedangkan uji stabilitas
dipercepat dilakukan pada kondisi yang
mempercepat penguraian atau pada kondisi
ekstrem, yaitu selama 6 bulan pada suhu
(30±2) oC dan RH (60±5)% (ICH 2003) atau
selama 3 bulan pada suhu (40±2) oC dan RH
(75±5)% (Agoes 2001).
Uji jangka panjang dilakukan pada suhu
kamar untuk mendapatkan data yang sahih
sesuai rekomendasi penyimpanan (bergantung
pada fluktuasi suhu, kelembapan, dan
pencahayaan sepanjang tahun). Di sisi lain, uji
stabilitas dipercepat hanya dilakukan untuk
memperoleh petunjuk awal dari usia guna dan
untuk meneliti atau memperoleh informasi
apabila sediaan pada kondisi “stres” seperti
karena pengaruh suhu dan kelembapan
(misalnya, selama transportasi). Uji stabilitas
harus dilakukan dalam pengembangan produk,
agar sediaan yang dihasilkan dapat diramalkan
stabilitasnya selama usia penggunaan (Agoes
2001).
Model Kinetika Reaksi
Permodelan kinetika reaksi dapat dilakukan dengan model kinetika reaksi pada
kondisi larutan atau padatan. Permodelan
kinetika reaksi penguraian senyawa aktif pada
kondisi larutan dilakukan dengan metode
grafis mengikuti model kinetika reaksi orde
ke-0, 1, 2, dan 3 yang persamaannya berturutturut ialah sebagai berikut:
Kinetika reaksi orde ke-0:
............................... (1)
Kinetika reaksi orde ke-1:
ln
.................... (2)
ln
Kinetika reaksi orde ke-2:
............................ (3)
3
Kinetika reaksi orde ke-3:
........................ (4)
Kinetika reaksi pada kondisi padatan
mempunyai model yang lebih kompleks,
karena reaksi terjadi pada sistem yang
heterogen. Terdapat banyak teori yang
dikembangkan, tetapi belum semapan model
kinetika reaksi pada kondisi larutan (Sugita et
al. 2010a). Beberapa di antaranya adalah
model kinetika Prout-Tompkins dan AvramiErofeev yang mempunyai model umum
seperti pada persamaan (5). Model ini
menunjukkan reaksi autokatalitik yang
dikendalikan oleh pertumbuhan inti reaksi.
1
Usia Guna
........................... (5b)
.
.......................... (7)
!
Usia guna pada orde ke-1:
Usia Guna
" #$ .%
!
.......................... (8)
Usia guna pada orde ke-2:
Usia Guna
%
!
.......................... (9)
Usia guna pada orde ke-3:
Usia Guna
. %
.&
!
.................... (10)
BAHAN DAN LINGKUP KERJA
............................... (5a)
Sementara
persamaan
Avrami-Erofeev,
memiliki nilai l = 0, m = 1, dan n bervariasi
sehingga persamaan (5) menjadi persamaan
(5b).
ln 1
Usia guna pada orde ke-0:
.......................... (5)
dengan l, m, dan n adalah tetap, sedangkan x
merupakan fraksi terdekomposisi.
Pada persamaan Prout-Tompkins, nilai l,
m, dan n berturut-turut 1, 1, dan 0 sehingga
persamaan (5) menjadi persamaan (5a).
1
batasan 10% kadar ketoprofen yang
terdegradasi. Sementara itu, penentuan usia
guna pada kondisi larutan mengikuti model
kinetika reaksi orde ke-0, 1, 2 dan 3
berdasarkan persamaan sebagai berikut:
Bahan dan Alat
Bahan-bahan yang digunakan pada
penelitian ini adalah etanol 96%, kristal gel
silika yang sudah dikemas sebagai pengawet,
dan formula nanokapsul hasil penelitian
Napthaleni (2010) (formula nanokapsul dapat
dilihat pada Tabel 2 dan metode pembuatannya dapat dilihat pada Lampiran 1).
(Levenspiel 1999)
Tabel 2 Formula nanokapsul
Parameter uji stabilitas antara lain
persentase kadar ketoprofen yang masih
tersalut, tetapan laju penguraian ketoprofen
(k), dan usia guna. Persentase kadar
ketoprofen yang masih tersalut ditentukan
untuk mengetahui efek kondisi penyimpanan
terhadap zat aktif dalam sediaan dan dihitung
berdasarkan persamaan (6):
%
100% ........................ (6)
[A]0 merupakan kadar ketoprofen pada
minggu ke-0 dan [A]t merupakan kadar
ketoprofen setelah minggu ke-12.
Penentuan usia guna dilakukan untuk
mengetahui keamanan dan khasiat sediaan
selama penyimpanan dan penggunaan (Agoes
2001). Penentuan usia guna pada kondisi
padatan mengikuti model kinetika reaksi pada
persamaan (5) dengan nilai x merupakan
Kode
formula
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Ukuran
partikel
(nm)
300–8 300
300–6 500
200–7 750
290–9 760
250–10 000
230–5 880
187–7 500
580–13 500
150–10 750
Konsentrasi
Tween 80
(%)
1
1
1
2
2
2
3
3
3
Waktu
sonikasi
(menit)
15
30
60
15
30
60
15
30
60
Keterangan: komposisi dibuat tetap, yaitu kitosan 1.75%,
alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, dan ketoprofen 0.8%.
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian
ini antara lain kapsul kosong, botol kaca
berwarna cokelat, alat-alat kaca, sudip, kertas
saring Whatman, spektrofotometer ultraviolet
(UV), oven, climatic chamber, dan neraca
analitik.
4
Uji Stabilitas
Setiap formula nanokapsul sebanyak 100
mg dikemas ke dalam kapsul. Nanokapsul
yang telah dikemas dimasukkan ke dalam
botol kaca berwarna cokelat ukuran 100 mL,
sebanyak 9 botol untuk 9 formula. Setiap
botol berisi 12 kapsul serta kristal gel silika
yang dikemas sebagai pengawet. Botol
kemudian disimpan dalam climatic chamber
pada suhu (40±2) oC dan RH (75±5)% selama
12 minggu. Uji stabilitas nanokapsul
dilakukan secara kimia dan fisika. Uji
stabilitas secara kimia dilakukan dengan
mengukur kadar senyawa aktif (ketoprofen)
yang masih tersisa pada kurun waktu tertentu
dengan menggunakan spektrofotometer UV,
sedangkan uji stabilitas secara fisika
dilakukan dengan mengukur kadar air.
Diagram alir penelitian dapat dilihat pada
Lampiran 2.
menggunakan
oven
dengan
metode
gravimetri. Menurut Agoes (2001), kadar air
yang dianjurkan terkandung dalam sediaan
farmasi adalah kurang dari 10%. Hal ini untuk
mencegah tumbuhnya mikrob seperti bakteri
atau jamur dan untuk mempertahankan
kestabilan. Data kadar air selama 12 minggu
dapat dilihat pada Lampiran 4, sedangkan
kurva kadar air per minggu dapat dilihat pada
Gambar 4 dan 5.
14
Kadar Air (%)
Lingkup Kerja
Pengukuran Kadar Air
Kadar air nanokapsul ditentukan dengan
metode gravimetri (AOAC 1999). Sebanyak
1 gr dimasukkan ke dalam wadah, kemudian
dimasukkan ke dalam oven pada suhu 105 oC
selama 3 jam atau sampai bobotnya konstan.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Stabilitas Fisika
Pengujian stabilitas yang dilakukan pada
penelitian ini meliputi pengujian secara fisika
dan kimia. Pengujian stabilitas fisika sediaan
nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosanalginat dilakukan dengan mengukur kadar air
12
11
10
9
8
0
1
2
3
4 5 6 7
Minggu ke-
Formula 1
Formula 4
Pengukuran Kadar Ketoprofen
8
Formula 2
Formula 5
9 10 11 12
Formula 3
Gambar 4 Kurva kadar air formula 1–5.
14
Kadar Air (%)
Sebanyak 100 mg nanokapsul diekstraksi
dengan mengunakan etanol 96% secara
maserasi. Proses ekstraksi dilakukan sebanyak
3 kali dengan masing-masing menggunakan
15 mL etanol 96%. Larutan hasil ekstraksi
disaring
menggunakan
kertas
saring
Whatman, kemudian dipekatkan. Ekstrak
yang diperoleh diambil dalam jumlah tertentu
dan dilarutkan dalam etanol 96%. Larutan
tersebut
kemudian
diukur
dengan
spektrofotometer
UV
pada
panjang
gelombang λmax = 257.5 nm (penentuan
panjang gelombang maksimum dapat dilihat
pada Lampiran 3).
13
13
12
11
10
9
8
0
1
2
3
4 5 6 7
Minggu ke-
Formula 6
Formula 8
8
9 10 11 12
Formula 7
Formula 9
Gambar 5 Kurva kadar air formula 6–9.
Kurva kadar air pada Gambar 4 dan 5
terputus pada minggu ke-6 (garis putusputus). Hal ini dikarenakan adanya penurunan
kelembapan yang tidak terkendali pada saat
pengukuran. Mikrob yang biasa tumbuh
karena tingginya kadar air pada sediaan
farmasi adalah bakteri dan jamur yang dapat
mengurangi khasiat obat.
Secara umum, kadar air yang didapatkan
pada penelitian ini cukup tinggi dan fluktuatif,
yaitu antara 10 dan 13%. Tingginya kadar air
yang didapat selain disebabkan karena
penyimpanan pada suhu dan kelembapan
ekstrem juga karena sifat kitosan-alginat yang
higroskopis. Nilai ini lebih kecil dibandingkan
5
1
11.5663
300–8 300
2
3
4
5
6
7
8
9
11.8031
11.0906
11.6632
11.5302
11.7657
11.9753
10.8124
10.9173
300–6 500
200–7 750
290–9 760
250–10 000
230–5 880
187–7 500
580–13 500
150–10 750
Pada proses nanoenkapsulasi, surfaktan
(Tween 80) berperan menurunkan tegangan
antarmuka sehingga partikel-partikel berukuran besar akan terpecah menjadi lebih
kecil dan didapatkan lebih banyak partikel
berukuran nano. Hal ini dapat dilihat pada
Tabel 2, penambahan konsentrasi Tween 80
cenderung menurunkan ukuran partikel
nanokapsul. Penyimpangan pada formula 8
diduga berhubungan dengan perbedaan
efisiensi enkapsulasi pada waktu sonikasi
yang berbeda. Sonikasi bertujuan mengefektifkan tumbukan antarmolekul sehingga
fungsi Tween 80 dapat lebih optimum.
Formula dengan stabilitas fisika terbaik
berdasarkan hasil pengukuran kadar air adalah
formula 8, dengan komposisi kitosan 1.75%,
alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen
0.8%, Tween 80 3%, dan waktu sonikasi 30
Stabilitas Kimia
Penentuan stabilitas kimia sediaan
nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosanalginat dilakukan dengan mengukur kadar
senyawa aktif (ketoprofen) selama 12 minggu
penyimpanan dengan metode spektrofotometri
berdasarkan kurva standar yang dapat dilihat
pada Lampiran 6. Kurva kadar ketoprofen
selama uji stabilitas dapat dilihat pada
Gambar 6 dan 7.
65
Kadar Ketoprofen
(%b/b)
Tabel 3 Hubungan kadar air dengan ukuran
partikel
Kadar air
Ukuran partikel
Formula
(%)
(nm)
menit. Nilai kadar air rata-rata formula 8
terkecil yaitu 10.81%, kemudian diikuti
dengan formula 9, 3, 5, 1, 4, 6, 2, dan formula
7 merupakan formula yang paling tidak stabil
dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat
0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%,
Tween 80 3% dan waktu sonikasi 15 menit,
dengan nilai kadar air rata-rata sebesar
11.98%.
55
45
35
25
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Minggu ke Formula 1
Formula 2
Formula 3
Formula 4
Formula 5
Gambar 6 Kadar ketoprofen formula 1–5.
65
Kadar Ketoprofen
(%b/b)
dengan hasil Latifah et al. (2010) pada
penelitian stabilitas mikrokapsul ketoprofen
tersalut kitosan-alginat, yaitu sebesar 27.34–
40.10%. Perbedaan yang cukup besar ini
diduga karena metode pengujian kadar air
yang digunakan berbeda.
Fluktuasi kadar air pada sediaan
nanokapsul diduga karena ketidakseragaman
ukuran partikel hasil nanoenkapsulasi
sehingga penyerapan air oleh masing-masing
partikel tidak sama. Secara visual, bentuk dan
susunan nanokapsul dengan perbesaran 2000
kali dapat dilihat pada Lampiran 5.
Pengaruh ukuran partikel nanokapsul
terhadap kadar air yang dikandungnya dapat
dilihat pada Tabel 3. Secara umum, kadar air
cenderung
meningkat
seiring
dengan
peningkatan keseragaman ukuran partikel dan
persentase nanopartikel yang terbentuk. Hal
ini berkaitan dengan peningkatan luas
permukaan partikel.
55
45
35
25
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Minggu ke Formula 6
Formula 8
Formula 7
Formula 9
Gambar 7 Kadar ketoprofen formula 6–9.
Secara umum, terlihat bahwa kadar
ketoprofen pada semua formula cenderung
menurun selama uji stabilitas. Hal ini karena
pada suhu yang ekstrem ketoprofen akan
mudah terurai, rusak, atau lepas. Namun,
suatu sediaan farmasi dikatakan stabil apabila
penurunan kadar zat aktifnya kurang dari 10%
(Agoes 2001). Semakin lama formula
nanokapsul dikondisikan pada suhu dan
6
kelembapan yang tinggi, akan semakin
banyak ketoprofen yang terlepas. Hal ini dapat
dilihat pada Lampiran 7, kadar ketoprofen
yang masih tersalut cenderung menurun setiap
minggu.
Kadar ketoprofen (%b/b) nanokapsul
ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat pada
minggu ke-0 seperti terlihat pada Lampiran 7
berkisar 35–49%. Hasil ini lebih besar
dibandingkan dengan hasil Latifah et al.
(2010) pada penelitian stabilitas mikrokapsul
ketoprofen tersalut kitosan-alginat, yaitu
sebesar 26–38%. Tingginya kadar ketoprofen
dalam bentuk nanokapsul ini sejalan dengan
efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dalam
bentuk nanokapsul yang lebih besar daripada
dalam bentuk mikrokapsul (Naphtaleni 2010).
Data kadar ketoprofen yang diperoleh
kemudian digunakan sebagai dasar penentuan
model kinetika reaksi penguraian sediaan obat
ini. Contoh penentuan model kinetika reaksi
dapat di lihat pada Lampiran 8 dam 9.
Kecocokan model kinetika reaksi untuk
masing-masing
formula
ditetapkan
berdasarkan kurva regresi antara konsentrasi
dan waktu dengan nilai R2 tertinggi. Pada
umumnya, model kinetika pada sediaan
farmasi mengikuti model kinetika orde ke-1
(Agoes 2001).
Pada Tabel 4, dapat dilihat formula 1
mengikuti model kinetika orde ke-1 semu.
Hail ini terjadi karena nilai R2 terbesar didapat
pada reaksi orde ke-3, tetapi mekanismenya
belum jelas karena nilai R2-nya kecil (
TERSALUT GEL KITOSAN-ALGINAT
AKHMAD JAZULI
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
i
ABSTRAK
AKHMAD JAZULI. Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel KitosanAlginat. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA dan BAMBANG
SRIJANTO.
Uji stabilitas adalah bagian yang harus dilakukan dalam pengembangan produk
farmasi karena tanpa data stabilitas akan dihasilkan sediaan yang tidak dapat
diramalkan stabilitasnya selama usia guna. Sediaan nanokapsul telah di buat pada
penelitian sebelumnya dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%,
tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 dengan ragam konsentrasi 1, 2, 3%
dan campuran di sonikasi dengan ragam waktu 15, 30, dan 60 menit. Metode
stabilitas yang digunakan adalah metode uji stabilitas dipercepat dengan suhu
(40±2) oC dan kelembapan relatif (75±5)% selama 3 bulan. Parameter yang
diujikan meliputi kadar air dan kadar ketoprofen. Kadar air ditentukan dengan
metode gravimetri sedangkan kadar ketoprofen diukur dengan spektrofotometer
UV pada panjang gelombang 257.5 nm. Hasil pengujian kadar air menunjukkan
fluktuasi antara 10 dan 13 %, sedangkan kadar ketoprofen cenderung menurun
setiap minggu. Formula terbaik pada pengujian ini adalah formula dengan
tambahan Tween 80 2% dan waktu sonikasi 30 menit dengan kadar air dan usia
guna berturut-turut 11.53% dan 10.25 minggu.
ABSTRACT
AKHMAD JAZULI. Nanoparticle Stability of Ketoprofen Coated in ChitosanAlginate Gel. Supervise by PURWANTININGSIH SUGITA and BAMBANG
SRIJANTO.
Stability test is a test to be done in pharmaceutical product development.
Without stability test data, drug stability cannot be predicted during the usage.
Previous nanocapsule preparation has been studied with a composition of 1.75%
chitosan, 0.625% alginate, 4.5% tripolyphosphate, 0.8% ketoprofen, Tween 80
with various concentrations (1, 2, and 3%), and sonication in various times (15,
30, and 60 minutes). This study used an accelerated stability test at temperature
(40 ± 2) °C and relative humidity (75 ± 5)% for 3 months. The tests included
moisture content and ketoprofen content, which were performed by gravimetric
method and by UV spectrophotometer at 257.5 nm, respectively. The result
showed that moisture content fluctuated between 10 and 13%, whereas ketoprofen
levels tended to decrease each week. The best formula was nanoparticle with 2%
of Tween 80 and 30 minutes sonication time, which resulted moisture content and
usage of 11.53% and 10.25 week, respectively.
ii
STABILITAS NANOPARTIKEL KETOPROFEN
TERSALUT GEL KITOSAN-ALGINAT
AKHMAD JAZULI
Skripsi
sebagai salah satu syarat memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
i
Judul : Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel Kitosan-Alginat
Nama : Akhmad Jazuli
NIM : G44052527
Menyetujui:
Pembimbing I
Pembimbing II
Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita, MS
NIP 196312171988032002
Ir. Bambang Srijanto
NIP 196605061993121001
Mengetahui:
Ketua Departemen,
Prof. Dr. Tun Tedja Irawadi, MS
NIP 195012271976032002
Tanggal Lulus:
ii
PRAKATA
Puji syukur kepada Allah SWT yang dengan ridho-Nya penulis dapat
menyelesaikan penulisan skripsi berjudul “Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen
Tersalut Gel Kitosan-Alginat”. Penelitian ini dilaksanakan pada bulan April 2010
sampai bulan Oktober 2010 di Laboratorium Kimia Organik, Departemen Kimia
FMIPA IPB dan Laboratorium Teknologi Agroindustri Puspiptek Serpong.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Ibu Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita,
MS selaku pembimbing pertama dan Bapak Ir. Bambang Srijanto selaku
pembimbing kedua yang telah banyak memberi arahan selama penulis
menjalankan penelitian; kepada Bapak Purwo, Mas Budi dan Mbak Dian yang
telah mendampingi saya selama penelitian di Laboratorium Teknologi
Agroindustri. Selain itu, penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Kepala
Laboratorium Kimia Organik, Departemen Kimia yang telah memberi izin untuk
melakukan penelitian serta seluruh staf dosen dan laboran atas kesabaran dan
bantuannya kepada penulis dalam menjalankan penelitian. Terima kasih juga tidak
lupa penulis sampaikan kepada Ibu dan Kakak penulis yang senantiasa
memberikan doa dan motivasi kepada penulis; terima kasih juga kepada temanteman kimia 42 atas diskusi, semangat, dan arahannya selama penulis menempuh
studi dan menjalankan penelitian.
Akhir kata, semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi kita semua.
Bogor, Mei 2011
Akhmad Jazuli
iii
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Cilacap pada tanggal 17 Mei 1987 dari Ayah Marsudi dan
Ibu Dalilah. Penulis merupakan anak keempat dari empat bersaudara.
Tahun 2005 penulis lulus dari SMAN 1 Sidareja dan pada tahun yang sama
penulis diterima di Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi
Masuk IPB (USMI) dan tercatat sebagai mahasiswa Departemen Kimia, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam IPB.
Selama menjalani perkuliahan, penulis aktif di organisasi masyarakat KPLIBogor (Komunitas Pengguna Linux Indonesia - Bogor). Pada tahun 2007, penulis
pernah menjadi tenaga pengajar Bimbingan Belajar Mahasiswa-Ikatan Mahasiswa
Kimia (IMASIKA). Selain itu, penulis juga pernah menjadi asisten dalam
kegiatan In House Training/Workshop Program MIS Capacity Improvement
IMHERE IPB (2007). Pada tahun 2008, penulis menjalankan praktik lapangan di
salah satu produsen ban mobil, yaitu di Laboratorium Bahan Baku PT Multistrada
Arah Sarana, Tbk. Pada tahun 2009, penulis bekerja sebagai supervisor area di
PT Vena Sentra Informasi dan pada tahun 2010, bekerja sebagai programmer di
CV Akarvisi Media Technology.
iv
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL ............................................................................................. vi
DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ vi
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... vii
PENDAHULUAN .............................................................................................. 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitin dan Kitosan ..........................................................................................
Gel Kitosan ...................................................................................................
Ketoprofen ....................................................................................................
Stabilitas .......................................................................................................
Model Kinetika Reaksi ..................................................................................
1
2
2
3
3
BAHAN DAN LINGKUP KERJA
Bahan dan Alat .............................................................................................. 4
Lingkup Kerja ............................................................................................... 5
HASIL DAN PEMBAHASAN
Stabilitas Fisika ............................................................................................. 5
Stabilitas Kimia ............................................................................................. 6
Pembobotan Usia Guna dan Kadar Air .......................................................... 7
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan ....................................................................................................... 8
Saran ............................................................................................................. 8
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................ 8
LAMPIRAN .................................................................................................... 10
v
DAFTAR TABEL
Halaman
1 Spesifikasi kitosan niaga ................................................................................ 2
2 Formula nanokapsul ....................................................................................... 4
3 Hubungan kadar air dan ukuran partikel ......................................................... 6
4 Hubungan ukuran partikel dan kadar ketoprofen ............................................ 7
5 Urutan formula terbaik berdasarkan pembobotan usia guna dan kadar air ....... 8
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1 Struktur kitin dan kitosan ............................................................................... 2
2 Struktur hidrogel kitosan ................................................................................ 2
3 Struktur ketoprofen ........................................................................................ 3
4 Kurva kadar air formula 1–5 .......................................................................... 5
5 Kurva kadar air formula 6–9 .......................................................................... 5
6 Kadar ketoprofen formula 1–5 ........................................................................ 6
7 Kadar ketoprofen formula 6–9 ........................................................................ 6
vi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1 Metode pembuatan nanokapsul . .................................................................. 11
2 Diagram alir penelitian ................................................................................ 11
3 Absorbans ketoprofen pada berbagai panjang gelombang ............................ 12
4 Data kadar air selama tiga bulan .................................................................. 13
5 Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat dengan ragam waktu dan
konsentrasi surfaktan pada perbesaran 2000 kali . ......................................... 14
6 Kurva standar ketoprofen pada berbagai konsentrasi ................................... 15
7 Data kadar ketoprofen selama tiga bulan ..................................................... 16
8 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada
kondisi larutan untuk nanokapsul formula 1 ................................................. 17
9 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada
kondisi padatan untuk nanokapsul formula 1 ............................................... 18
10 Penguraian ketoprofen dalam uji stabilitas selama 3 bulan .......................... 19
vii
PENDAHULUAN
Ketoprofen merupakan zat antiradang nonsteroid dengan daya analgesik dan antipiretik
yang
bekerja
menghambat
sintesis
prostaglandin. Ketoprofen dieliminasi melalui
ginjal. Waktu eliminasi ketoprofen tergolong
cepat, yaitu 1.5–2 jam, sehingga obat ini harus
sering dikonsumsi. Penggunaan ketoprofen
dalam dosis yang tinggi (>300mg) dapat
menyebabkan pendarahan pada lambung
(AMA 1991). Salah satu cara mengatasi
kelemahan tersebut adalah dengan menyalut
ketoprofen sehingga pelepasan obat dapat
terkendali (Yamada et. al 2001). Penyalut
yang banyak digunakan untuk mengendalikan
pelepasan obat tersebut adalah kitosan.
Nanoenkapsulasi merupakan salah satu
cara penyalutan dalam skala nano untuk
mengendalikan laju pelepasan senyawa yang
disalutnya. Beberapa polimer turunan selulosa
seperti hidroksipropil metil selulosa (HPMC)
dan etil selulosa (EC) telah banyak digunakan
dalam sediaan lepas terkendali (Wade 1994
dalam Sutriyo et al. 2005). Kitosan memiliki
struktur mirip selulosa dan mampu
membentuk gel yang berfungsi sebagai
matriks dalam pengantaran obat (Sutriyo et al.
2005). Kitosan merupakan polimer alam yang
bersifat non-toksik, biokompatibel, biodegradabel, polikationik dalam suasana asam
(Sutriyo et al. 2005) dan dapat membentuk gel
(hidrogel) karena tautan silang kitosan-kitosan
yang terjadi secara ionik (Berger et al. 2004).
Kitosan dalam bentuk gel telah digunakan
sebagai penyalut obat antiradang ketoprofen
(Yamada et al. 2001) dan propanolol
hidroklorida (Sutriyo et al. 2005). Namun, gel
kitosan rapuh sehingga perlu dimodifikasi.
Modifikasi yang pernah dilakukan ialah
dengan menambahkan senyawa penaut-silang
glutaraldehida dari bahan saling tembus
(interprenetrating agent) polivinil alkohol
(PVA) (Wang et al. 2004). Bahan saling
tembus lainnya yang pernah digunakan adalah
gom guar (Sugita et al. 2006) dan
karboksimetil-selulosa (Sugita et al. 2007).
Modifikasi tersebut menghasilkan sifat reologi
kitosan yang lebih kuat dibandingkan dengan
tanpa modifikasi. Selain itu, modifikasi juga
meningkatkan waktu gelasi.
Kitosan termodifikasi ini kemudian
digunakan untuk menyalut ketoprofen.
Penyalut yang pernah digunakan adalah
kitosan-alginat (Sugita et al. 2010b), tetapi
tingkat efisiensi penyalutan masih rendah.
Peningkatan efisiensi penyalutan telah
dilakukan oleh Napthaleni (2010) dengan
melakukan nanoenkapsulasi ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat menggunakan Tween
80 sebagai penurun tegangan permukaan dan
tripolifosfat (TPP) sebagai penaut-silang
dengan hasil efisiensi enkapsulasi sebesar
73.31%. Hasil ini menunjukkan bahwa
efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dengan
bentuk nanokapsul lebih besar dibandingkan
dengan bentuk mikrokapsul.
Nanokapsul ketoprofen tersalut gel
kitosan-alginat merupakan salah satu jenis
sediaan obat baru. Karena itu, diperlukan uji
kestabilan
terhadap
penyalut
selama
penyimpanan. Parameter stabilitas yang diuji
meliputi kadar air dan kadar ketoprofen yang
masih tersalut setelah 3 bulan penyimpanan,
data ini selanjutnya digunakan untuk
menentukan usia guna sediaan obat tersebut.
Pengujian
dilakukan
dengan
metode
dipercepat, yaitu selama 3 bulan penyimpanan
pada suhu (40±2) oC dan kelembapan relatif
(RH) (75±5)% (Agoes 2001).
Tujuan penelitian ini adalah menguji
stabilitas nanokapsul tersalut gel kitosanalginat untuk menentukan usia guna dan sifat
penguraian senyawa aktif ketoprofen.
Penelitian ini juga mengamati kadar air pada
sediaan nanokapsul untuk mengetahui
pengaruhnya
terhadap
senyawa
aktif
ketoprofen yang dikandungnya.
TINJAUAN PUSTAKA
Kitin dan Kitosan
Kitin merupakan biopolimer polisakarida
terbanyak kedua setelah selulosa. Kitin
berasal dari eksoskeleton krustasea seperti
kepiting, udang, dan lobster. Selain itu, kitin
juga dapat diperoleh dari serangga, jamur, dan
cendawan yang jumlahnya beragam. Pada
umumnya, kitin tidak dalam keadaan bebas,
tetapi berikatan dengan protein, mineral, dan
berbagai jenis pigmen. Kulit udang sendiri
mengandung 25–40% protein, 40–50%
CaCO3 dan 15–20% kitin. Jumlah setiap
komponen tersebut masih bergantung pada
jenis udangnya (Purwantiningsih 1992).
Struktur kimia kitin berupa unit linear
berulang
dari
2-asetamido-2-deoksi-Dglukopiranosa yang berikatan β-(1→4).
Struktur kitin dan kitosan dapat dilihat pada
Gambar 1.
1
n
Gambar 1 Struktur kitin (R = -NHCOCH3)
dan kitosan (R = -NH2).
Kitosan merupakan kitin yang terdeasetilasi, yaitu modifikasi struktur kitin
melalui hidrolisis gugus asetamido menggunakan larutan basa atau secara biokimia
sehingga struktur kimianya menjadi unit
berulang 2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa
yang terhubung oleh ikatan β-(1→4). Kitosan
bersifat polikationik pada suasana asam
karena terjadi protonasi gugus amino dan
membentuk gel dalam lambung. Dengan
struktur
yang
mirip
selulosa
dan
kemampuannya membentuk gel dalam
suasana asam, kitosan memiliki sifat-sifat
sebagai matriks dalam sistem pengantaran
obat (Sutriyo et al. 2005). Mutu kitosan
ditentukan dari nilai derajat deasetikasi (DD),
kadar air, kadar abu, dan bobot molekul (BM).
Spesifikasi kitosan niaga dapat dilihat pada
Tabel 1.
Tabel 1 Spesifikasi kitosan niaga
Parameter
Ciri
Ukuran partikel
Serpihan
sampai bubuk
Kadar air
≤ 10%
Kadar abu
≤ 2%
Derajat deasetilasi
≥ 70%
Warna larutan
Tidak berwarna
Viskositas (cps):
Rendah
< 200
Medium
200–799
Tinggi
800–2000
Sangat tinggi
> 2000
semipadat berupa suspensi partikel anorganik
yang kecil atau molekul organik yang besar,
yang terpenetrasi oleh suatu cairan. Sementara
hidrogel merupakan gel yang dapat menahan
air dalam strukturnya (Wang et al. 2004). Air
yang terdapat dalam gel merupakan jenis air
imbibisi, yaitu air yang masuk ke dalam suatu
bahan dan menggembungkannya, tetapi bukan
komponen bahan tersebut (Winarno 1997).
Hidrogel dibedakan menjadi hidrogel
kimia dan fisika. Hidrogel kimia dibentuk dari
reaksi yang tidak dapat balik, sedangkan
hidrogel fisika dibentuk dari reaksi yang dapat
balik (Berger et al. 2004). Hidrogel kitosan
merupakan salah satu dari jenis hidrogel
kimia. Tautan-silang kovalen dalam hidrogel
kitosan dapat dibedakan menjadi 4, yaitu
tautan silang kitosan-kitosan, jejaring polimer
hibrida atau HPN (hybrid polymer network),
jejaring polimer saling-tembus tanggung atau
utuh (semi- atau full-IPN, interpenetrating
polymer network), dan kitosan bertautan
silang-ionik. Struktur hidrogel kitosan dapat
dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2 Struktur hidrogel kitosan
(a) tautan silang kitosan-kitosan,
(b) jejaring polimer hibrida,
(c) jejaring semi IPN, dan
(d) kitosan bertautan silang ionik
(Berger et al. 2004).
Ketoprofen
Sumber: Anonim (1987) dalam Jamaludin (1994)
Gel Kitosan
Gel merupakan jejaring tiga dimensi yang
terhubung antarmolekul atau antarpartikel dan
memerangkap sejumlah pelarut seperti spons.
Gel terdiri atas serat-serat yang terbentuk dari
molekul primer yang bergabung pada titik
sambungan seperti ikatan hidrogen, interaksi
hidrofobik, ikatan ionik, atau ikatan kovalen
(Walstra 1996). Gel merupakan sistem
Ketoprofen (Gambar 3) merupakan zat
antiradang non-steroid (NSAID) dengan daya
analgesik dan antipiretik yang bekerja
menghambat
sintesis
prostaglandin.
Ketoprofen dieliminasi melalui ginjal. Dosis
oral ketoprofen bagi penderita artritis
rematoid dan osteo-artritis adalah 75 mg, 3
kali sehari atau 50 mg, 4 kali sehari (AMA
1991).
2
Gambar 3 Struktur ketoprofen.
Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil)
propanoat memiliki bobot molekul (Mr) 254.3
g mol-1. Zat ini berbentuk serbuk hablur, putih
atau hampir putih, tidak berbau, mudah larut
dalam etanol, kloroform, dan eter, tetapi tidak
larut dalam air serta memiliki laju pelepasan
yang cepat dalam tubuh. Suhu leburnya
berkisar antara 93 dan 96 oC (USP 1995
dalam Agoes 2001).
Stabilitas
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas
spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode
penyimpanan
dan
penggunaan
untuk
menjamin identitas, kekuatan, mutu, dan
kemurnian produk tersebut. Sediaan obat
dikatakan stabil apabila masih berada dalam
batas yang dapat diterima selama periode
penyimpanan dan penggunaan, artinya sifatsifat khasnya sama seperti pada saat dibuat.
Terdapat 5 jenis stabilitas yang dikenal, yaitu
stabilitas kimia, fisika, mikrobiologi, terapi,
dan toksikologi (Agoes 2001).
Stabil secara kimia berarti dapat mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensi yang
tertera pada etiket dalam batas yang
dinyatakan pada spesifikasi. Stabil secara
fisika berarti dapat mempertahankan sifat
fisika awal, meliputi penampilan, kesesuaian,
keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk
disuspensikan. Obat murni dalam bentuk
padat, cair, atau gas biasanya lebih stabil
daripada formulasi obat. Ketika obat
diformulasikan menjadi suatu sediaan farmasi,
dekomposisi menjadi lebih cepat karena
adanya eksipien (pengisi), kelembapan, dan
pengolahan.
Ketidakstabilan formulasi obat dapat
dideteksi antara lain dari perubahan dalam
penampilan fisik: warna, bau, rasa, dan
teksturmya. Ketidakstabilan fisik dapat
menyebabkan perubahan kinerja yang tidak
diinginkan seperti berkurangnya kelarutan,
keterterimaan secara hayati, atau bahkan
kegagalan produk. Ketidakstabilan kimia akan
menyebabkan berkurangnya potensi khasiat,
menimbulkan efek samping, atau bahkan
ketidakamanan produk.
Uji stabilitas bertujuan menunjukkan mutu
senyawa aktif atau jenis produk farmasi di
bawah pengaruh faktor lingkungan, seperti
suhu, kelembapan, dan pencahayaan. Suhu
dan kelembapan udara sangat memengaruhi
stabilitas obat dan dapat mengganggu sifat
organoleptik, fisikokimia, dan mikrobiologi
obat. Uji stabilitas sediaan farmasi dapat
dilakukan dalam jangka panjang atau dalam
jangka waktu yang dipercepat. Uji stabilitas
jangka panjang dilakukan pada periode waktu
minimum 12 bulan pada kondisi suhu (25±2)
o
C dan RH (60±5)%, sedangkan uji stabilitas
dipercepat dilakukan pada kondisi yang
mempercepat penguraian atau pada kondisi
ekstrem, yaitu selama 6 bulan pada suhu
(30±2) oC dan RH (60±5)% (ICH 2003) atau
selama 3 bulan pada suhu (40±2) oC dan RH
(75±5)% (Agoes 2001).
Uji jangka panjang dilakukan pada suhu
kamar untuk mendapatkan data yang sahih
sesuai rekomendasi penyimpanan (bergantung
pada fluktuasi suhu, kelembapan, dan
pencahayaan sepanjang tahun). Di sisi lain, uji
stabilitas dipercepat hanya dilakukan untuk
memperoleh petunjuk awal dari usia guna dan
untuk meneliti atau memperoleh informasi
apabila sediaan pada kondisi “stres” seperti
karena pengaruh suhu dan kelembapan
(misalnya, selama transportasi). Uji stabilitas
harus dilakukan dalam pengembangan produk,
agar sediaan yang dihasilkan dapat diramalkan
stabilitasnya selama usia penggunaan (Agoes
2001).
Model Kinetika Reaksi
Permodelan kinetika reaksi dapat dilakukan dengan model kinetika reaksi pada
kondisi larutan atau padatan. Permodelan
kinetika reaksi penguraian senyawa aktif pada
kondisi larutan dilakukan dengan metode
grafis mengikuti model kinetika reaksi orde
ke-0, 1, 2, dan 3 yang persamaannya berturutturut ialah sebagai berikut:
Kinetika reaksi orde ke-0:
............................... (1)
Kinetika reaksi orde ke-1:
ln
.................... (2)
ln
Kinetika reaksi orde ke-2:
............................ (3)
3
Kinetika reaksi orde ke-3:
........................ (4)
Kinetika reaksi pada kondisi padatan
mempunyai model yang lebih kompleks,
karena reaksi terjadi pada sistem yang
heterogen. Terdapat banyak teori yang
dikembangkan, tetapi belum semapan model
kinetika reaksi pada kondisi larutan (Sugita et
al. 2010a). Beberapa di antaranya adalah
model kinetika Prout-Tompkins dan AvramiErofeev yang mempunyai model umum
seperti pada persamaan (5). Model ini
menunjukkan reaksi autokatalitik yang
dikendalikan oleh pertumbuhan inti reaksi.
1
Usia Guna
........................... (5b)
.
.......................... (7)
!
Usia guna pada orde ke-1:
Usia Guna
" #$ .%
!
.......................... (8)
Usia guna pada orde ke-2:
Usia Guna
%
!
.......................... (9)
Usia guna pada orde ke-3:
Usia Guna
. %
.&
!
.................... (10)
BAHAN DAN LINGKUP KERJA
............................... (5a)
Sementara
persamaan
Avrami-Erofeev,
memiliki nilai l = 0, m = 1, dan n bervariasi
sehingga persamaan (5) menjadi persamaan
(5b).
ln 1
Usia guna pada orde ke-0:
.......................... (5)
dengan l, m, dan n adalah tetap, sedangkan x
merupakan fraksi terdekomposisi.
Pada persamaan Prout-Tompkins, nilai l,
m, dan n berturut-turut 1, 1, dan 0 sehingga
persamaan (5) menjadi persamaan (5a).
1
batasan 10% kadar ketoprofen yang
terdegradasi. Sementara itu, penentuan usia
guna pada kondisi larutan mengikuti model
kinetika reaksi orde ke-0, 1, 2 dan 3
berdasarkan persamaan sebagai berikut:
Bahan dan Alat
Bahan-bahan yang digunakan pada
penelitian ini adalah etanol 96%, kristal gel
silika yang sudah dikemas sebagai pengawet,
dan formula nanokapsul hasil penelitian
Napthaleni (2010) (formula nanokapsul dapat
dilihat pada Tabel 2 dan metode pembuatannya dapat dilihat pada Lampiran 1).
(Levenspiel 1999)
Tabel 2 Formula nanokapsul
Parameter uji stabilitas antara lain
persentase kadar ketoprofen yang masih
tersalut, tetapan laju penguraian ketoprofen
(k), dan usia guna. Persentase kadar
ketoprofen yang masih tersalut ditentukan
untuk mengetahui efek kondisi penyimpanan
terhadap zat aktif dalam sediaan dan dihitung
berdasarkan persamaan (6):
%
100% ........................ (6)
[A]0 merupakan kadar ketoprofen pada
minggu ke-0 dan [A]t merupakan kadar
ketoprofen setelah minggu ke-12.
Penentuan usia guna dilakukan untuk
mengetahui keamanan dan khasiat sediaan
selama penyimpanan dan penggunaan (Agoes
2001). Penentuan usia guna pada kondisi
padatan mengikuti model kinetika reaksi pada
persamaan (5) dengan nilai x merupakan
Kode
formula
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Ukuran
partikel
(nm)
300–8 300
300–6 500
200–7 750
290–9 760
250–10 000
230–5 880
187–7 500
580–13 500
150–10 750
Konsentrasi
Tween 80
(%)
1
1
1
2
2
2
3
3
3
Waktu
sonikasi
(menit)
15
30
60
15
30
60
15
30
60
Keterangan: komposisi dibuat tetap, yaitu kitosan 1.75%,
alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, dan ketoprofen 0.8%.
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian
ini antara lain kapsul kosong, botol kaca
berwarna cokelat, alat-alat kaca, sudip, kertas
saring Whatman, spektrofotometer ultraviolet
(UV), oven, climatic chamber, dan neraca
analitik.
4
Uji Stabilitas
Setiap formula nanokapsul sebanyak 100
mg dikemas ke dalam kapsul. Nanokapsul
yang telah dikemas dimasukkan ke dalam
botol kaca berwarna cokelat ukuran 100 mL,
sebanyak 9 botol untuk 9 formula. Setiap
botol berisi 12 kapsul serta kristal gel silika
yang dikemas sebagai pengawet. Botol
kemudian disimpan dalam climatic chamber
pada suhu (40±2) oC dan RH (75±5)% selama
12 minggu. Uji stabilitas nanokapsul
dilakukan secara kimia dan fisika. Uji
stabilitas secara kimia dilakukan dengan
mengukur kadar senyawa aktif (ketoprofen)
yang masih tersisa pada kurun waktu tertentu
dengan menggunakan spektrofotometer UV,
sedangkan uji stabilitas secara fisika
dilakukan dengan mengukur kadar air.
Diagram alir penelitian dapat dilihat pada
Lampiran 2.
menggunakan
oven
dengan
metode
gravimetri. Menurut Agoes (2001), kadar air
yang dianjurkan terkandung dalam sediaan
farmasi adalah kurang dari 10%. Hal ini untuk
mencegah tumbuhnya mikrob seperti bakteri
atau jamur dan untuk mempertahankan
kestabilan. Data kadar air selama 12 minggu
dapat dilihat pada Lampiran 4, sedangkan
kurva kadar air per minggu dapat dilihat pada
Gambar 4 dan 5.
14
Kadar Air (%)
Lingkup Kerja
Pengukuran Kadar Air
Kadar air nanokapsul ditentukan dengan
metode gravimetri (AOAC 1999). Sebanyak
1 gr dimasukkan ke dalam wadah, kemudian
dimasukkan ke dalam oven pada suhu 105 oC
selama 3 jam atau sampai bobotnya konstan.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Stabilitas Fisika
Pengujian stabilitas yang dilakukan pada
penelitian ini meliputi pengujian secara fisika
dan kimia. Pengujian stabilitas fisika sediaan
nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosanalginat dilakukan dengan mengukur kadar air
12
11
10
9
8
0
1
2
3
4 5 6 7
Minggu ke-
Formula 1
Formula 4
Pengukuran Kadar Ketoprofen
8
Formula 2
Formula 5
9 10 11 12
Formula 3
Gambar 4 Kurva kadar air formula 1–5.
14
Kadar Air (%)
Sebanyak 100 mg nanokapsul diekstraksi
dengan mengunakan etanol 96% secara
maserasi. Proses ekstraksi dilakukan sebanyak
3 kali dengan masing-masing menggunakan
15 mL etanol 96%. Larutan hasil ekstraksi
disaring
menggunakan
kertas
saring
Whatman, kemudian dipekatkan. Ekstrak
yang diperoleh diambil dalam jumlah tertentu
dan dilarutkan dalam etanol 96%. Larutan
tersebut
kemudian
diukur
dengan
spektrofotometer
UV
pada
panjang
gelombang λmax = 257.5 nm (penentuan
panjang gelombang maksimum dapat dilihat
pada Lampiran 3).
13
13
12
11
10
9
8
0
1
2
3
4 5 6 7
Minggu ke-
Formula 6
Formula 8
8
9 10 11 12
Formula 7
Formula 9
Gambar 5 Kurva kadar air formula 6–9.
Kurva kadar air pada Gambar 4 dan 5
terputus pada minggu ke-6 (garis putusputus). Hal ini dikarenakan adanya penurunan
kelembapan yang tidak terkendali pada saat
pengukuran. Mikrob yang biasa tumbuh
karena tingginya kadar air pada sediaan
farmasi adalah bakteri dan jamur yang dapat
mengurangi khasiat obat.
Secara umum, kadar air yang didapatkan
pada penelitian ini cukup tinggi dan fluktuatif,
yaitu antara 10 dan 13%. Tingginya kadar air
yang didapat selain disebabkan karena
penyimpanan pada suhu dan kelembapan
ekstrem juga karena sifat kitosan-alginat yang
higroskopis. Nilai ini lebih kecil dibandingkan
5
1
11.5663
300–8 300
2
3
4
5
6
7
8
9
11.8031
11.0906
11.6632
11.5302
11.7657
11.9753
10.8124
10.9173
300–6 500
200–7 750
290–9 760
250–10 000
230–5 880
187–7 500
580–13 500
150–10 750
Pada proses nanoenkapsulasi, surfaktan
(Tween 80) berperan menurunkan tegangan
antarmuka sehingga partikel-partikel berukuran besar akan terpecah menjadi lebih
kecil dan didapatkan lebih banyak partikel
berukuran nano. Hal ini dapat dilihat pada
Tabel 2, penambahan konsentrasi Tween 80
cenderung menurunkan ukuran partikel
nanokapsul. Penyimpangan pada formula 8
diduga berhubungan dengan perbedaan
efisiensi enkapsulasi pada waktu sonikasi
yang berbeda. Sonikasi bertujuan mengefektifkan tumbukan antarmolekul sehingga
fungsi Tween 80 dapat lebih optimum.
Formula dengan stabilitas fisika terbaik
berdasarkan hasil pengukuran kadar air adalah
formula 8, dengan komposisi kitosan 1.75%,
alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen
0.8%, Tween 80 3%, dan waktu sonikasi 30
Stabilitas Kimia
Penentuan stabilitas kimia sediaan
nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosanalginat dilakukan dengan mengukur kadar
senyawa aktif (ketoprofen) selama 12 minggu
penyimpanan dengan metode spektrofotometri
berdasarkan kurva standar yang dapat dilihat
pada Lampiran 6. Kurva kadar ketoprofen
selama uji stabilitas dapat dilihat pada
Gambar 6 dan 7.
65
Kadar Ketoprofen
(%b/b)
Tabel 3 Hubungan kadar air dengan ukuran
partikel
Kadar air
Ukuran partikel
Formula
(%)
(nm)
menit. Nilai kadar air rata-rata formula 8
terkecil yaitu 10.81%, kemudian diikuti
dengan formula 9, 3, 5, 1, 4, 6, 2, dan formula
7 merupakan formula yang paling tidak stabil
dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat
0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%,
Tween 80 3% dan waktu sonikasi 15 menit,
dengan nilai kadar air rata-rata sebesar
11.98%.
55
45
35
25
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Minggu ke Formula 1
Formula 2
Formula 3
Formula 4
Formula 5
Gambar 6 Kadar ketoprofen formula 1–5.
65
Kadar Ketoprofen
(%b/b)
dengan hasil Latifah et al. (2010) pada
penelitian stabilitas mikrokapsul ketoprofen
tersalut kitosan-alginat, yaitu sebesar 27.34–
40.10%. Perbedaan yang cukup besar ini
diduga karena metode pengujian kadar air
yang digunakan berbeda.
Fluktuasi kadar air pada sediaan
nanokapsul diduga karena ketidakseragaman
ukuran partikel hasil nanoenkapsulasi
sehingga penyerapan air oleh masing-masing
partikel tidak sama. Secara visual, bentuk dan
susunan nanokapsul dengan perbesaran 2000
kali dapat dilihat pada Lampiran 5.
Pengaruh ukuran partikel nanokapsul
terhadap kadar air yang dikandungnya dapat
dilihat pada Tabel 3. Secara umum, kadar air
cenderung
meningkat
seiring
dengan
peningkatan keseragaman ukuran partikel dan
persentase nanopartikel yang terbentuk. Hal
ini berkaitan dengan peningkatan luas
permukaan partikel.
55
45
35
25
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Minggu ke Formula 6
Formula 8
Formula 7
Formula 9
Gambar 7 Kadar ketoprofen formula 6–9.
Secara umum, terlihat bahwa kadar
ketoprofen pada semua formula cenderung
menurun selama uji stabilitas. Hal ini karena
pada suhu yang ekstrem ketoprofen akan
mudah terurai, rusak, atau lepas. Namun,
suatu sediaan farmasi dikatakan stabil apabila
penurunan kadar zat aktifnya kurang dari 10%
(Agoes 2001). Semakin lama formula
nanokapsul dikondisikan pada suhu dan
6
kelembapan yang tinggi, akan semakin
banyak ketoprofen yang terlepas. Hal ini dapat
dilihat pada Lampiran 7, kadar ketoprofen
yang masih tersalut cenderung menurun setiap
minggu.
Kadar ketoprofen (%b/b) nanokapsul
ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat pada
minggu ke-0 seperti terlihat pada Lampiran 7
berkisar 35–49%. Hasil ini lebih besar
dibandingkan dengan hasil Latifah et al.
(2010) pada penelitian stabilitas mikrokapsul
ketoprofen tersalut kitosan-alginat, yaitu
sebesar 26–38%. Tingginya kadar ketoprofen
dalam bentuk nanokapsul ini sejalan dengan
efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dalam
bentuk nanokapsul yang lebih besar daripada
dalam bentuk mikrokapsul (Naphtaleni 2010).
Data kadar ketoprofen yang diperoleh
kemudian digunakan sebagai dasar penentuan
model kinetika reaksi penguraian sediaan obat
ini. Contoh penentuan model kinetika reaksi
dapat di lihat pada Lampiran 8 dam 9.
Kecocokan model kinetika reaksi untuk
masing-masing
formula
ditetapkan
berdasarkan kurva regresi antara konsentrasi
dan waktu dengan nilai R2 tertinggi. Pada
umumnya, model kinetika pada sediaan
farmasi mengikuti model kinetika orde ke-1
(Agoes 2001).
Pada Tabel 4, dapat dilihat formula 1
mengikuti model kinetika orde ke-1 semu.
Hail ini terjadi karena nilai R2 terbesar didapat
pada reaksi orde ke-3, tetapi mekanismenya
belum jelas karena nilai R2-nya kecil (