Perilaku disolusi nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat secara in vitro
PERILAKU DISOLUSI NANOKAPSUL
KETOPROFEN TERSALUT GEL
KITOSAN-ALGINAT SECARA IN VITRO
DARTIAWATI
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS METEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
ABSTRAK
DARTIAWATI. Perilaku Disolusi Nanokapsul Ketoprofen Tersalut Gel KitosanAlginat. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA dan BAMBANG
SRIJANTO.
Kitosan termodifikasi telah banyak digunakan sebagai bahan penyalut.
Salah satunya gel kitosan-alginat yang berpotensi sebagai bahan penyalut dan
digunakan sebagai pengantaran obat. Hasil disolusi menunjukkan bahwa kitosanalginat merupakan membran yang paling baik dalam menyalut ketoprofen, tetapi
ukuran mikrokapsul ketoprofen masih besar sehingga dibuat mikrokapsul
ketoprofen yang memiliki ukuran lebih kecil. Penelitian ini melakukan uji
disolusi nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat sebanyak 9 formula.
Konsentrasi Tween 80 yang digunakan dalam formula tersebut, yaitu 1, 2, dan 3%
(v/v). Hasil uji disolusi menunjukkan pengaruh konsentrasi Tween 80 terhadap
laju pelepasan ketoprofen. Laju pelepasan maksimal dalam medium basa terjadi
pada tambahan Tween 80 dengan konsentrasi 2%. Mekanisme laju pelepasan obat
dipelajari melalui 4 model kinetika pelepasan, yaitu orde reaksi 0, orde reaksi 1,
Higuchi, Hixson-C, dan Korsmeyer-Peppas. Model kinetika pada penelitian ini
secara keseluruhan mengikuti model kinetika Korsmeyer -Peppas.
ABSTRACT
DARTIAWATI. Dissolution Behavior on Ketoprofen Nanocapsule Coated by
Chitosan-Alginate. Supervised by PURWANTININGSIH SUGITA and
BAMBANG SRIJANTO.
Modified chitosan has been used as coating agent. Chitosan-alginate gel is
potential to be applied as coating agent in drugs delivery system. Dissolution
result indicates that chitosan-alginate membrane is the best in coating ketoprofen,
but the microcapsule is still too big to be used. This study used 9 formula
nanocapsule ketoprofen dissolution coated by chitosan-alginate gel. The Tween
80 solution concentrations used in the process were 1, 2, and 3% (v/v). The
maximum ketoprofen releasing rate was observed at the addition of 2% Tween 80
solution. Four ketoprofen releasing mechanism were studied, i.e zero order
release, first order release, Higuchi, Hixson-C, and Koremeyer-Peppas. The
kinetic model in general follows Korsmeyer-Peppas model.
PERILAKU DISOLUSI NANOKAPSUL
KETOPROFEN TERSALUT GEL
KITOSAN-ALGINAT SECARA IN VITRO
DARTIAWATI
Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS METEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
Judul
Nama
NIM
: Perilaku Disolusi Nanokapsul Ketoprofen Tersalut Gel KitosanAlginat
secara In Vitro
: Dartiawati
: G44050413
Menyetujui:
Pembimbing I,
Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita, MS
NIP 196312171988032002
Pembimbing II,
Ir. Bambang Srijanto
NIP 196605061993121001
Mengetahui:
Ketua Departemen Kimia
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Institut Pertanian Bogor
Prof. Dr. Ir. Tun Tedja Irawadi, MS
NIP 195012271976032002
Tanggal lulus :
PRAKATA
Segala puji dan syukur ke hadirat Allah SWT karena berkat rahmat dan
hidayah-Nya, penulis dapat menyusun dan menyelesaikan karya ilmiah. Karya
ilmiah ini disusun berdasarkan penelitian yang dilaksanakan pada bulan Februari
sampai Agustus 2010 di Laboratorium Kimia Organik dan Laboratorium Bersama
Departemen Kimia FMIPA IPB, serta di Laboratorium Teknologi Farmasi dan
Medika Puspiptek Serpong.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. Purwantiningsih
Sugita, MS dan Ir. Bambang Srijanto. selaku pembimbing yang telah banyak
memberi arahan, motivasi, saran, dan solusi dari setiap permasalahan yang
dihadapi penulis selama melaksanakan penelitian. Penulis juga mengucapkan
terima kasih kepada keluarga Bapak Hepi, Ummi Romni, Kakak, dan Adik yang
telah memberikan kasih sayang, dorongan, dan doa kepada penulis selama
menempuh studi, penelitian, dan penulisan karya ilmiah ini. Selain itu,
Penghargaan juga penulis sampaikan kepada Naphtaleni, SSi., Yunia Anggi
Setyani, SSi, Luthfan Irfana SSi, Bayu Dwi Arianto, SSi, serta teman-teman Al
Iffah (Sari, Tania, Fitri, mbak Tika, Widha) atas segala diskusi dan saran
berkaitan dengan penelitian.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Bapak Sabur, Ibu Yenni
Karmila, Ibu Siti Robiah, Ibu Siti Rahma, dan Mas Eko atas segala fasilitas dan
masukan yang diberikan, kepada Ibu Idah, Mas Julham, Mas Ending, dan Ibu Etik
atas bantuannya selama penelitian di Laboratorium Teknologi Farmasi dan
Medika Puspiptek Serpong. Terima kasih juga kepada seluruh rekan peneliti di
Laboratorium Kimia Organik.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat bagi ilmu pengetahuan dan kehidupan
umat manusia. Amin.
Bogor, Mei 2011
Dartiawati
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Lebak pada tanggal 26 April 1986 dari Ayah Hepi
dan Ibu Romni. Penulis merupakan anak keempat dari enam bersaudara.
Penulis menyelesaikan studi di SMU Negeri 2 Sukabumi pada tahun 2005.
Pada tahun yang sama penulis diterima di Institut Pertanian Bogor (IPB) pada
Program Studi Kimia FMIPA melalui jalur Undangan Seleksi Masuk IPB
(USMI).
Selama mengikuti masa perkuliahan, penulis pernah menjadi asisten mata
kuliah Pendidikan Agama Islam pada tahun ajaran 2007/2008. Penulis juga
berkesempatan melaksanakan kegiatan Praktik Lapangan di Puslitbang Kehutanan
dengan judul Uji Fisiko Kimia Minyak Bintangur.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL ....................................................................................................... ii
DAFTAR GAMBAR .................................................................................................. ii
DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................................... ii
PENDAHULUAN ...................................................................................................... 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Modifikasinya .................................................................................. 1
Alginat ................................................................................................................ 2
Ketoprofen .......................................................................................................... 3
Nanokapsul ......................................................................................................... 4
Uji Disolusi .......................................................................................................... 4
Kinetika Pelepasan Obat ...................................................................................... 5
BAHAN DAN LINGKUP KERJA
Bahan dan Alat ..................................................................................................... 5
Uji disolusi Secara In Vitro ...................................................................................... 6
HASIL DAN PEMBAHASAN
Disolusi Mikrokapsul ......................................................................................... 6
Kinetika Pelepasan Obat ..................................................................................... 8
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan ............................................................................................................ 9
Saran .................................................................................................................. 9
DAFTAR PUSTAKA ........................................................ ............................................ 9
LAMPIRAN ..................................................................... ............................................. 12
DAFTAR TABEL
Halaman
1 Spesifikasi kitosan niaga ........................................................................................ 2
2 Formula nanokapsul .............................................................................................. 6
3 Persen pelepasan ketoprofen .................................................................................. 7
4 Model kinetika berbagai formula ........................................................................... 8
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1 Struktur kitosan ..................................................................................................... 1
2 Struktur hidrogel kitosan ....................................................................................... 2
3 Struktur berulang alginat ....................................................................................... 3
4
Kompleks alginat dengan kitosan untuk membentuk lapisan membran pertama,
lalu penambahan Ca2+ untuk lapisan membran kedua ............................................. 3
5 Struktur ketoprofen ................................................................................................ 3
6
Alat uji disolusi dayung Hansen ............................................................................. 5
7
Warna cairan saat uji disolusi pada medium basa .................................................... 6
8 Pengaruh waktu terhadap persen pelepasan ketoprofen pada medium asam dan
basa dengan Tween 80 1, 2, dan 3% ...................................................................... 7
9
Kurva regresi model Korsmeyer-Peppas pada medium pH 1.2 untuk formula 3....... 8
10 Kurva regresi model Korsmeyer-Peppas pada medium pH 7.4 untuk formula 9 ..... 9
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1
Diagram alir penelitian .......................................................................................... 13
2
Deret standar ketoprofen untuk penentuan konsentrasi ketoprofen dalam larutan
bufer pH 1.2 hasil disolusi dalam medium asam ................................................... 14
3
Deret standar ketoprofen untuk penentuan konsentrasi ketoprofen dalam larutan
bufer pH 1.2 hasil disolusi dalam medium asam ................................................... 14
4 Spektrum ketoprofen pada berbagai panjang gelombang dalam medium disolusi
bufer klorida pH 1.2 (a), dan dalam medium disolusi bufer fosfat pH 7.4 (b)
dengan spektrofotometer UV ................................................................................ 15
5
Bobot awal ketoprofen tersalut .............................................................................. 16
6
Konsentrasi rerata ketoprofen yang terlepas dari nanokapsul pada waktu t ............ 17
7
Bobot rerata ketoprofen yang terlepas dari nanokapsul padawaktu t ...................... 18
8 Persentase rerata pelepasan ketoprofen dalam nanokapsul pada waktu t ................. 19
9
Bobot rerata ketoprofen yang masih terdapat dalam nanokapsul pada waktu t (At) .. 20
10 Persentase rerata ketoprofen yang tertinggal di dalam nanokapsul pada waktu t ..... 22
11 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium asam (pH 1.2) ...................................... 23
12 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium basa (pH 7.4) ...................................... 24
PENDAHULUAN
Ketoprofen merupakan zat aktif yang
banyak digunakan sebagai obat antiradang,
analgesik (penghilang rasa nyeri), dan
antipiretik (penurun panas). Ketoprofen
memiliki waktu paruh eliminasi 1.5–2 jam,
sehingga harus sering dikonsumsi (AMA
1991). Hal tersebut dapat menyebabkan
pendarahan pada lambung jika terakumulasi
sampai dosis >300 mg dalam tubuh. Untuk
mengatasi hal tersebut, diperlukan sistem
pengantaran obat yang terkendali, yaitu
dengan cara menyalut ketoprofen.
Kitosan
merupakan
salah
satu
biopolimer yang telah digunakan dalam
mikroenkapsulasi ketoprofen (Yamada et al.
2001). Namun, gel kitosan bersifat rapuh
sehingga perlu dimodifikasi. Modifikasi yang
pernah dilakukan ialah dengan menambahkan
senyawa penaut-silang glutaraldehida dan
bahan saling tembus (interpenetrating agent)
polivinil alkohol (PVA) (Wang et al. 2004).
Bahan saling tembus lainnya yang pernah
digunakan adalah gom guar (Sugita et al.
2006), alginat (Sugita et al. 2007b; Cardenas
et al. 2003), dan karboksimetil selulosa
(CMC) (Sugita et al. 2007a). Modifikasi
tersebut menghasilkan sifat reologi kitosan
yang lebih kuat dibandingkan dengan tanpa
modifikasi. Selain itu, modifikasi juga
meningkatkan waktu gelasi.
Kitosan termodifikasi ini telah diujikan
untuk menyalut ketoprofen. Perilakunya
diamati melalui uji difusi dan disolusi secara
in vitro. Mikrokapsul dengan penyalut
kitosan gom-guar hancur setelah menit ke-30
sehingga ketoprofen yang terlepas tidak
terkendali (Sugita et al. 2007b), sementara
kitosan termodifikasi CMC (Sugita et al.
2010a), gom guar tersalut rangkap alginat-ion
Ca2+ (Setyani 2009), dan kitosan-alginat
(Sugita et al. 2010b) menunjukkan hal
sebaliknya. Sugita et al. (2010a) menyatakan
bahwa
persen
pelepasan mikrokapsul
ketoprofen tersalut gel kitosan-CMC pada pH
asam sebesar 11.3% pada menit ke-120.
Ketoprofen tersalut rangkap kitosan-gom guar
termodifikasi alginat-ion Ca2+ memiliki persen
pelepasan lebih rendah (3.55%), tetapi ukuran
kapsulnya besar, yaitu 0.7–2.0 mm. Pelepasan
ketoprofen tersalut gel kitosan-gom guar
termodifikasi alginat-ion Ca2+ dalam pH asam
terkendali, tetapi pelepasannya dalam pH basa
belum maksimal, yaitu 8.47–40.91% (Setyani
2009), sementara hasil disolusi kitosan-alginat
memiliki persen pelepasan lebih tinggi, yaitu
99.58% pada menit ke-75 dengan efisiensi
sebesar 44.37% (Sugita et al. 2010b). Dari
hasil disolusi yang teramati, kitosan-alginat
merupakan membran yang paling baik dalam
menyalut ketoprofen.
Napthaleni (2010) telah melakukan
enkapsulasi ketoprofen dengan penyalut
kitosan-alginat menggunakan tripolifosfat
(TPP) sebagai zat penaut-silang. Efisiensi
enkapsulasinya sebesar 52.3%, dengan ukuran
partikel 501–1000 nm sebesar 34.10%.
Efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dengan
bentuk nanokapsul lebih besar dibandingkan
dengan
bentuk
mikrokapsul.
Bentuk
mikrokapsul ketoprofen kitosan-alginat telah
diuji disolusi secara in vitro dalam medium
asam maupun basa (Sugita et al. 2010b),
sedangkan disolusi bentuk nanokapsul belum
dilakukan.
Tujuan penelitian ini adalah mengamati
perilaku disolusi nanokapsul ketoprofen
tersalut membran gel kitosan-alginat secara in
vitro. Nanokapsul yang digunakan adalah
hasil penelitian Napthaleni (2010). Uji
disolusi dilakukan selama 3 jam pada pH
lambung dan 6 jam pada pH usus dengan
pengambilan alikuot setiap 15 menit. Kinetika
difusi
nanokapsul
ketoprofen
dikaji
berdasarkan koefisien determinasi (R2) dari
persamaan dengan menggunakan pendekatan
orde reaksi ke-0, ke-1, Higuchi, HixsonCrowell, dan Korsmeyer-Peppas untuk
mengetahui
mekanisme
pelepasannya
(Lampiran 1).
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Modifikasinya
Kitosan,
(C6H11NO4)n,
merupakan
padatan amorf hasil deasetilasi kitin (Gambar
1) (Friedli dan Schlanger 2005) dengan unit
berulang utama 2-amino-2-deoksi-D-glukosa
(D-glukosamina) yang bertautan β-(14).
Polisakarida dapat membentuk polielektrolit
kationik dalam larutan asam organik maupun
anorganik sehingga kitosan dapat larut di
dalamnya (Sakkinen 2003).
Gambar 1 Struktur kitosan.
Sifat kitosan bergantung pada sumber (asal),
derajat deasetilasi (DD), distribusi gugus
asetil, gugus amino, panjang rantai, dan
distribusi bobot molekul. Sementara mutu
kitosan ditentukan oleh viskositas, nilai DD,
kadar abu, dan kadar air. Spesifikasi kitosan
niaga disajikan pada Tabel 1.
Tabel 1 Spesifikasi kitosan niaga (Anonim
1987 dalam Jamaludin 1994)
Parameter
Ciri
Ukuran partikel
Serpihan sampai
bubuk
Kadar air (%)
10
Kadar abu (%)
2
Derajat deasetilasi (%) 7095*
Warna larutan
Tidak berwarna
Viskositas (cps):
Rendah
200
Medium
200799
Tinggi
8002000
Sangat tinggi
2000
* Sakkinen (2003)
Larutan kitosan pada batas konsentrasi
tertentu dalam larutan asam asetat 1% dapat
membentuk gel (Khan et al. 2002). Gel
kitosan dapat menahan air dalam strukturnya
sehingga disebut hidrogel dan memiliki
bentuk tiga dimensi (Wang et al. 2004).
Hidrogel dapat dibedakan menjadi 2
berdasarkan proses pembentukannya, yaitu
hidrogel kimia dan fisika. Hidrogel kimia
dibentuk dari reaksi tidak dapat balik karena
melibatkan tautan-silang kovalen, sedangkan
reaksi dalam hidrogel fisika dapat balik,
dengan tautan-silang ionik (Stevens 2001 &
Berger et al. 2004).
Kitosan termasuk jenis hidrogel kimia
dan terbentuk karena adanya tautan-silang
dalam hidrogel kitosan. Tautan-silang kovalen
dalam hidrogel kitosan dapat dibedakan
menjadi 4 bagian, yaitu (a) tautan-silang
kitosan-kitosan, (b) jejaring polimer hibrida
atau HPN (hybrid polymer network), (c)
jejaring polimer saling-tembus tanggung atau
utuh (semi IPN atau full-IPN, interpenetrating
polymer network), dan (d) kitosan bertautansilang ionik (Gambar 2). Sifat tautan-silang
hidrogel terutama bergantung pada bobot jenis
tautan-silang (mol bahan penaut-silang
terhadap pengulangan mol unit polimer).
Gambar 2
Struktur hidrogel kitosan: (a)
tautan-silang kitosan-kitosan,
(b) jejaring polimer hibrida, (c)
jejaring semi-IPN, dan (d)
kitosan bertautan-silang ionik
(Berger et al. 2004).
Gel kitosan bersifat rapuh sehingga perlu
dimodifikasi agar dapat berperan dalam sistem
pengantaran obat. Modifikasi yang pernah
dilakukan ialah dengan penambahan gom guar
untuk obat antiradang (Kshirsagar 2000) dan
penambahan CMC untuk obat antiradang
indometasin (Sugita at al. 2010a). Kitosan
juga dapat membentuk gel dengan alginat. Gel
kitosan-alginat terjadi karena terbentuknya
jejaring tiga dimensi antara molekul kitosan
dan alginat yang terentang pada seluruh
volume gel yang terbentuk dengan menangkap
sejumlah air di dalamnya. Sifat jejaring serta
interaksi molekul yang mengikat keseluruhan
gel menentukan kekuatan, stabilitas, dan
tekstur gel.
Alginat
Alginat merupakan salah satu contoh
hidrokoloid alami, polimer rantai lurus dari
residu-residu asam β-(1-4)-D-manuronat (M)
dan asam α-(1-4)-L-guluronat (G) yang
membentuk blok homopolimer M atau G dan
blok heteropolimer MG (Gambar 3) (Cardenas
et al. 2003). Alginat dapat dibuat dengan
kisaran bobot molekul yang lebar. Gel alginat
juga stabil terhadap panas dan dapat dibentuk
pada suhu kamar sampai 100 ºC.
Na
O
Na
O
O
O
OH
NH2
O
O
O
OH
OH
O
O
OH
O
HO
O
HO
O
O
NH2
O
O Na
O
O
Na
Gambar 3 Struktur berulang alginat.
Alginat
merupakan
istilah
untuk
menyebut garam dari asam alginat. Garam ini
larut dalam air, tetapi mengendap dan
membentuk gel pada pH < 3 (Parfitt 1999).
Alginat dapat membentuk gel (formasi eggbox),
film,
manik
(beads),
pelet,
mikropartikel, dan nanopartikel (Ferreira et al.
2007). Oleh karena itu, alginat juga dapat
digunakan sebagai bahan penyalut (Ul-Ain et
al. 2003).
Sifat utama alginat yang terlihat dari
strukturnya adalah kemampuannya untuk
membentuk gel dengan adanya kation divalen
(Cardenas et al. 2003). Ion tersebut berfungsi
sebagai penaut-silang antarmolekul alginat.
Laju pembentukan gel alginat bergantung
pada ion yang terikat (Mg2+
KETOPROFEN TERSALUT GEL
KITOSAN-ALGINAT SECARA IN VITRO
DARTIAWATI
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS METEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
ABSTRAK
DARTIAWATI. Perilaku Disolusi Nanokapsul Ketoprofen Tersalut Gel KitosanAlginat. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA dan BAMBANG
SRIJANTO.
Kitosan termodifikasi telah banyak digunakan sebagai bahan penyalut.
Salah satunya gel kitosan-alginat yang berpotensi sebagai bahan penyalut dan
digunakan sebagai pengantaran obat. Hasil disolusi menunjukkan bahwa kitosanalginat merupakan membran yang paling baik dalam menyalut ketoprofen, tetapi
ukuran mikrokapsul ketoprofen masih besar sehingga dibuat mikrokapsul
ketoprofen yang memiliki ukuran lebih kecil. Penelitian ini melakukan uji
disolusi nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat sebanyak 9 formula.
Konsentrasi Tween 80 yang digunakan dalam formula tersebut, yaitu 1, 2, dan 3%
(v/v). Hasil uji disolusi menunjukkan pengaruh konsentrasi Tween 80 terhadap
laju pelepasan ketoprofen. Laju pelepasan maksimal dalam medium basa terjadi
pada tambahan Tween 80 dengan konsentrasi 2%. Mekanisme laju pelepasan obat
dipelajari melalui 4 model kinetika pelepasan, yaitu orde reaksi 0, orde reaksi 1,
Higuchi, Hixson-C, dan Korsmeyer-Peppas. Model kinetika pada penelitian ini
secara keseluruhan mengikuti model kinetika Korsmeyer -Peppas.
ABSTRACT
DARTIAWATI. Dissolution Behavior on Ketoprofen Nanocapsule Coated by
Chitosan-Alginate. Supervised by PURWANTININGSIH SUGITA and
BAMBANG SRIJANTO.
Modified chitosan has been used as coating agent. Chitosan-alginate gel is
potential to be applied as coating agent in drugs delivery system. Dissolution
result indicates that chitosan-alginate membrane is the best in coating ketoprofen,
but the microcapsule is still too big to be used. This study used 9 formula
nanocapsule ketoprofen dissolution coated by chitosan-alginate gel. The Tween
80 solution concentrations used in the process were 1, 2, and 3% (v/v). The
maximum ketoprofen releasing rate was observed at the addition of 2% Tween 80
solution. Four ketoprofen releasing mechanism were studied, i.e zero order
release, first order release, Higuchi, Hixson-C, and Koremeyer-Peppas. The
kinetic model in general follows Korsmeyer-Peppas model.
PERILAKU DISOLUSI NANOKAPSUL
KETOPROFEN TERSALUT GEL
KITOSAN-ALGINAT SECARA IN VITRO
DARTIAWATI
Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Sarjana Sains pada
Departemen Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS METEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2011
Judul
Nama
NIM
: Perilaku Disolusi Nanokapsul Ketoprofen Tersalut Gel KitosanAlginat
secara In Vitro
: Dartiawati
: G44050413
Menyetujui:
Pembimbing I,
Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita, MS
NIP 196312171988032002
Pembimbing II,
Ir. Bambang Srijanto
NIP 196605061993121001
Mengetahui:
Ketua Departemen Kimia
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Institut Pertanian Bogor
Prof. Dr. Ir. Tun Tedja Irawadi, MS
NIP 195012271976032002
Tanggal lulus :
PRAKATA
Segala puji dan syukur ke hadirat Allah SWT karena berkat rahmat dan
hidayah-Nya, penulis dapat menyusun dan menyelesaikan karya ilmiah. Karya
ilmiah ini disusun berdasarkan penelitian yang dilaksanakan pada bulan Februari
sampai Agustus 2010 di Laboratorium Kimia Organik dan Laboratorium Bersama
Departemen Kimia FMIPA IPB, serta di Laboratorium Teknologi Farmasi dan
Medika Puspiptek Serpong.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. Purwantiningsih
Sugita, MS dan Ir. Bambang Srijanto. selaku pembimbing yang telah banyak
memberi arahan, motivasi, saran, dan solusi dari setiap permasalahan yang
dihadapi penulis selama melaksanakan penelitian. Penulis juga mengucapkan
terima kasih kepada keluarga Bapak Hepi, Ummi Romni, Kakak, dan Adik yang
telah memberikan kasih sayang, dorongan, dan doa kepada penulis selama
menempuh studi, penelitian, dan penulisan karya ilmiah ini. Selain itu,
Penghargaan juga penulis sampaikan kepada Naphtaleni, SSi., Yunia Anggi
Setyani, SSi, Luthfan Irfana SSi, Bayu Dwi Arianto, SSi, serta teman-teman Al
Iffah (Sari, Tania, Fitri, mbak Tika, Widha) atas segala diskusi dan saran
berkaitan dengan penelitian.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Bapak Sabur, Ibu Yenni
Karmila, Ibu Siti Robiah, Ibu Siti Rahma, dan Mas Eko atas segala fasilitas dan
masukan yang diberikan, kepada Ibu Idah, Mas Julham, Mas Ending, dan Ibu Etik
atas bantuannya selama penelitian di Laboratorium Teknologi Farmasi dan
Medika Puspiptek Serpong. Terima kasih juga kepada seluruh rekan peneliti di
Laboratorium Kimia Organik.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat bagi ilmu pengetahuan dan kehidupan
umat manusia. Amin.
Bogor, Mei 2011
Dartiawati
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Lebak pada tanggal 26 April 1986 dari Ayah Hepi
dan Ibu Romni. Penulis merupakan anak keempat dari enam bersaudara.
Penulis menyelesaikan studi di SMU Negeri 2 Sukabumi pada tahun 2005.
Pada tahun yang sama penulis diterima di Institut Pertanian Bogor (IPB) pada
Program Studi Kimia FMIPA melalui jalur Undangan Seleksi Masuk IPB
(USMI).
Selama mengikuti masa perkuliahan, penulis pernah menjadi asisten mata
kuliah Pendidikan Agama Islam pada tahun ajaran 2007/2008. Penulis juga
berkesempatan melaksanakan kegiatan Praktik Lapangan di Puslitbang Kehutanan
dengan judul Uji Fisiko Kimia Minyak Bintangur.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL ....................................................................................................... ii
DAFTAR GAMBAR .................................................................................................. ii
DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................................... ii
PENDAHULUAN ...................................................................................................... 1
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Modifikasinya .................................................................................. 1
Alginat ................................................................................................................ 2
Ketoprofen .......................................................................................................... 3
Nanokapsul ......................................................................................................... 4
Uji Disolusi .......................................................................................................... 4
Kinetika Pelepasan Obat ...................................................................................... 5
BAHAN DAN LINGKUP KERJA
Bahan dan Alat ..................................................................................................... 5
Uji disolusi Secara In Vitro ...................................................................................... 6
HASIL DAN PEMBAHASAN
Disolusi Mikrokapsul ......................................................................................... 6
Kinetika Pelepasan Obat ..................................................................................... 8
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan ............................................................................................................ 9
Saran .................................................................................................................. 9
DAFTAR PUSTAKA ........................................................ ............................................ 9
LAMPIRAN ..................................................................... ............................................. 12
DAFTAR TABEL
Halaman
1 Spesifikasi kitosan niaga ........................................................................................ 2
2 Formula nanokapsul .............................................................................................. 6
3 Persen pelepasan ketoprofen .................................................................................. 7
4 Model kinetika berbagai formula ........................................................................... 8
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1 Struktur kitosan ..................................................................................................... 1
2 Struktur hidrogel kitosan ....................................................................................... 2
3 Struktur berulang alginat ....................................................................................... 3
4
Kompleks alginat dengan kitosan untuk membentuk lapisan membran pertama,
lalu penambahan Ca2+ untuk lapisan membran kedua ............................................. 3
5 Struktur ketoprofen ................................................................................................ 3
6
Alat uji disolusi dayung Hansen ............................................................................. 5
7
Warna cairan saat uji disolusi pada medium basa .................................................... 6
8 Pengaruh waktu terhadap persen pelepasan ketoprofen pada medium asam dan
basa dengan Tween 80 1, 2, dan 3% ...................................................................... 7
9
Kurva regresi model Korsmeyer-Peppas pada medium pH 1.2 untuk formula 3....... 8
10 Kurva regresi model Korsmeyer-Peppas pada medium pH 7.4 untuk formula 9 ..... 9
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1
Diagram alir penelitian .......................................................................................... 13
2
Deret standar ketoprofen untuk penentuan konsentrasi ketoprofen dalam larutan
bufer pH 1.2 hasil disolusi dalam medium asam ................................................... 14
3
Deret standar ketoprofen untuk penentuan konsentrasi ketoprofen dalam larutan
bufer pH 1.2 hasil disolusi dalam medium asam ................................................... 14
4 Spektrum ketoprofen pada berbagai panjang gelombang dalam medium disolusi
bufer klorida pH 1.2 (a), dan dalam medium disolusi bufer fosfat pH 7.4 (b)
dengan spektrofotometer UV ................................................................................ 15
5
Bobot awal ketoprofen tersalut .............................................................................. 16
6
Konsentrasi rerata ketoprofen yang terlepas dari nanokapsul pada waktu t ............ 17
7
Bobot rerata ketoprofen yang terlepas dari nanokapsul padawaktu t ...................... 18
8 Persentase rerata pelepasan ketoprofen dalam nanokapsul pada waktu t ................. 19
9
Bobot rerata ketoprofen yang masih terdapat dalam nanokapsul pada waktu t (At) .. 20
10 Persentase rerata ketoprofen yang tertinggal di dalam nanokapsul pada waktu t ..... 22
11 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium asam (pH 1.2) ...................................... 23
12 Kinetika disolusi ketoprofen pada medium basa (pH 7.4) ...................................... 24
PENDAHULUAN
Ketoprofen merupakan zat aktif yang
banyak digunakan sebagai obat antiradang,
analgesik (penghilang rasa nyeri), dan
antipiretik (penurun panas). Ketoprofen
memiliki waktu paruh eliminasi 1.5–2 jam,
sehingga harus sering dikonsumsi (AMA
1991). Hal tersebut dapat menyebabkan
pendarahan pada lambung jika terakumulasi
sampai dosis >300 mg dalam tubuh. Untuk
mengatasi hal tersebut, diperlukan sistem
pengantaran obat yang terkendali, yaitu
dengan cara menyalut ketoprofen.
Kitosan
merupakan
salah
satu
biopolimer yang telah digunakan dalam
mikroenkapsulasi ketoprofen (Yamada et al.
2001). Namun, gel kitosan bersifat rapuh
sehingga perlu dimodifikasi. Modifikasi yang
pernah dilakukan ialah dengan menambahkan
senyawa penaut-silang glutaraldehida dan
bahan saling tembus (interpenetrating agent)
polivinil alkohol (PVA) (Wang et al. 2004).
Bahan saling tembus lainnya yang pernah
digunakan adalah gom guar (Sugita et al.
2006), alginat (Sugita et al. 2007b; Cardenas
et al. 2003), dan karboksimetil selulosa
(CMC) (Sugita et al. 2007a). Modifikasi
tersebut menghasilkan sifat reologi kitosan
yang lebih kuat dibandingkan dengan tanpa
modifikasi. Selain itu, modifikasi juga
meningkatkan waktu gelasi.
Kitosan termodifikasi ini telah diujikan
untuk menyalut ketoprofen. Perilakunya
diamati melalui uji difusi dan disolusi secara
in vitro. Mikrokapsul dengan penyalut
kitosan gom-guar hancur setelah menit ke-30
sehingga ketoprofen yang terlepas tidak
terkendali (Sugita et al. 2007b), sementara
kitosan termodifikasi CMC (Sugita et al.
2010a), gom guar tersalut rangkap alginat-ion
Ca2+ (Setyani 2009), dan kitosan-alginat
(Sugita et al. 2010b) menunjukkan hal
sebaliknya. Sugita et al. (2010a) menyatakan
bahwa
persen
pelepasan mikrokapsul
ketoprofen tersalut gel kitosan-CMC pada pH
asam sebesar 11.3% pada menit ke-120.
Ketoprofen tersalut rangkap kitosan-gom guar
termodifikasi alginat-ion Ca2+ memiliki persen
pelepasan lebih rendah (3.55%), tetapi ukuran
kapsulnya besar, yaitu 0.7–2.0 mm. Pelepasan
ketoprofen tersalut gel kitosan-gom guar
termodifikasi alginat-ion Ca2+ dalam pH asam
terkendali, tetapi pelepasannya dalam pH basa
belum maksimal, yaitu 8.47–40.91% (Setyani
2009), sementara hasil disolusi kitosan-alginat
memiliki persen pelepasan lebih tinggi, yaitu
99.58% pada menit ke-75 dengan efisiensi
sebesar 44.37% (Sugita et al. 2010b). Dari
hasil disolusi yang teramati, kitosan-alginat
merupakan membran yang paling baik dalam
menyalut ketoprofen.
Napthaleni (2010) telah melakukan
enkapsulasi ketoprofen dengan penyalut
kitosan-alginat menggunakan tripolifosfat
(TPP) sebagai zat penaut-silang. Efisiensi
enkapsulasinya sebesar 52.3%, dengan ukuran
partikel 501–1000 nm sebesar 34.10%.
Efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dengan
bentuk nanokapsul lebih besar dibandingkan
dengan
bentuk
mikrokapsul.
Bentuk
mikrokapsul ketoprofen kitosan-alginat telah
diuji disolusi secara in vitro dalam medium
asam maupun basa (Sugita et al. 2010b),
sedangkan disolusi bentuk nanokapsul belum
dilakukan.
Tujuan penelitian ini adalah mengamati
perilaku disolusi nanokapsul ketoprofen
tersalut membran gel kitosan-alginat secara in
vitro. Nanokapsul yang digunakan adalah
hasil penelitian Napthaleni (2010). Uji
disolusi dilakukan selama 3 jam pada pH
lambung dan 6 jam pada pH usus dengan
pengambilan alikuot setiap 15 menit. Kinetika
difusi
nanokapsul
ketoprofen
dikaji
berdasarkan koefisien determinasi (R2) dari
persamaan dengan menggunakan pendekatan
orde reaksi ke-0, ke-1, Higuchi, HixsonCrowell, dan Korsmeyer-Peppas untuk
mengetahui
mekanisme
pelepasannya
(Lampiran 1).
TINJAUAN PUSTAKA
Kitosan dan Modifikasinya
Kitosan,
(C6H11NO4)n,
merupakan
padatan amorf hasil deasetilasi kitin (Gambar
1) (Friedli dan Schlanger 2005) dengan unit
berulang utama 2-amino-2-deoksi-D-glukosa
(D-glukosamina) yang bertautan β-(14).
Polisakarida dapat membentuk polielektrolit
kationik dalam larutan asam organik maupun
anorganik sehingga kitosan dapat larut di
dalamnya (Sakkinen 2003).
Gambar 1 Struktur kitosan.
Sifat kitosan bergantung pada sumber (asal),
derajat deasetilasi (DD), distribusi gugus
asetil, gugus amino, panjang rantai, dan
distribusi bobot molekul. Sementara mutu
kitosan ditentukan oleh viskositas, nilai DD,
kadar abu, dan kadar air. Spesifikasi kitosan
niaga disajikan pada Tabel 1.
Tabel 1 Spesifikasi kitosan niaga (Anonim
1987 dalam Jamaludin 1994)
Parameter
Ciri
Ukuran partikel
Serpihan sampai
bubuk
Kadar air (%)
10
Kadar abu (%)
2
Derajat deasetilasi (%) 7095*
Warna larutan
Tidak berwarna
Viskositas (cps):
Rendah
200
Medium
200799
Tinggi
8002000
Sangat tinggi
2000
* Sakkinen (2003)
Larutan kitosan pada batas konsentrasi
tertentu dalam larutan asam asetat 1% dapat
membentuk gel (Khan et al. 2002). Gel
kitosan dapat menahan air dalam strukturnya
sehingga disebut hidrogel dan memiliki
bentuk tiga dimensi (Wang et al. 2004).
Hidrogel dapat dibedakan menjadi 2
berdasarkan proses pembentukannya, yaitu
hidrogel kimia dan fisika. Hidrogel kimia
dibentuk dari reaksi tidak dapat balik karena
melibatkan tautan-silang kovalen, sedangkan
reaksi dalam hidrogel fisika dapat balik,
dengan tautan-silang ionik (Stevens 2001 &
Berger et al. 2004).
Kitosan termasuk jenis hidrogel kimia
dan terbentuk karena adanya tautan-silang
dalam hidrogel kitosan. Tautan-silang kovalen
dalam hidrogel kitosan dapat dibedakan
menjadi 4 bagian, yaitu (a) tautan-silang
kitosan-kitosan, (b) jejaring polimer hibrida
atau HPN (hybrid polymer network), (c)
jejaring polimer saling-tembus tanggung atau
utuh (semi IPN atau full-IPN, interpenetrating
polymer network), dan (d) kitosan bertautansilang ionik (Gambar 2). Sifat tautan-silang
hidrogel terutama bergantung pada bobot jenis
tautan-silang (mol bahan penaut-silang
terhadap pengulangan mol unit polimer).
Gambar 2
Struktur hidrogel kitosan: (a)
tautan-silang kitosan-kitosan,
(b) jejaring polimer hibrida, (c)
jejaring semi-IPN, dan (d)
kitosan bertautan-silang ionik
(Berger et al. 2004).
Gel kitosan bersifat rapuh sehingga perlu
dimodifikasi agar dapat berperan dalam sistem
pengantaran obat. Modifikasi yang pernah
dilakukan ialah dengan penambahan gom guar
untuk obat antiradang (Kshirsagar 2000) dan
penambahan CMC untuk obat antiradang
indometasin (Sugita at al. 2010a). Kitosan
juga dapat membentuk gel dengan alginat. Gel
kitosan-alginat terjadi karena terbentuknya
jejaring tiga dimensi antara molekul kitosan
dan alginat yang terentang pada seluruh
volume gel yang terbentuk dengan menangkap
sejumlah air di dalamnya. Sifat jejaring serta
interaksi molekul yang mengikat keseluruhan
gel menentukan kekuatan, stabilitas, dan
tekstur gel.
Alginat
Alginat merupakan salah satu contoh
hidrokoloid alami, polimer rantai lurus dari
residu-residu asam β-(1-4)-D-manuronat (M)
dan asam α-(1-4)-L-guluronat (G) yang
membentuk blok homopolimer M atau G dan
blok heteropolimer MG (Gambar 3) (Cardenas
et al. 2003). Alginat dapat dibuat dengan
kisaran bobot molekul yang lebar. Gel alginat
juga stabil terhadap panas dan dapat dibentuk
pada suhu kamar sampai 100 ºC.
Na
O
Na
O
O
O
OH
NH2
O
O
O
OH
OH
O
O
OH
O
HO
O
HO
O
O
NH2
O
O Na
O
O
Na
Gambar 3 Struktur berulang alginat.
Alginat
merupakan
istilah
untuk
menyebut garam dari asam alginat. Garam ini
larut dalam air, tetapi mengendap dan
membentuk gel pada pH < 3 (Parfitt 1999).
Alginat dapat membentuk gel (formasi eggbox),
film,
manik
(beads),
pelet,
mikropartikel, dan nanopartikel (Ferreira et al.
2007). Oleh karena itu, alginat juga dapat
digunakan sebagai bahan penyalut (Ul-Ain et
al. 2003).
Sifat utama alginat yang terlihat dari
strukturnya adalah kemampuannya untuk
membentuk gel dengan adanya kation divalen
(Cardenas et al. 2003). Ion tersebut berfungsi
sebagai penaut-silang antarmolekul alginat.
Laju pembentukan gel alginat bergantung
pada ion yang terikat (Mg2+