EFEK PENAMBAHAN BERBAGAI PENINGKAT PENETRASI TERHADAP PENETRASI PERKUTAN GEL NATRIUM DIKLOFENAK SECARA IN VITRO
LAPORAN PENELITIAN
DOSEN MUDA
EFEK PENAMBAHAN BERBAGAI PENINGKAT PENETRASI
TERHADAP PENETRASI PERKUTAN
GEL NATRIUM DIKLOFENAK SECARA IN VITRO
OLEH:
Anita Sukmawati, M.Si,Apt.
Suprapto, S.Si, Apt.
DIBIAYAI OLEH KOORDINASI PERGURUAN TINGGI SWASTA
WILAYAH VI SEMARANG
SESUAI DENGAN SURAT PERJANJIAN PELAKSANAAN
DOSEN MUDA DAN KAJIAN WANITA
NOMOR: 019/O06.2/PP/KT/2009, TERTANGGAL 16 MARET 2009
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
SEPTEMBER 2009
i
INTISARI
Natrium diklofenak merupakan suatu anti radang non steroid yang digunakan pada
pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Untuk mengurangi efek iritasi pada saluran
cerna, natrium diklofenak diberikan melalui rute transdermal. Fluks obat melalui membran
kulit dapat ditingkatkan dengan senyawa peningkat penetrasi. Tujuan penelitian ini adalah
untuk mengetahui efek penambahan berbagai peningkat penetrasi terhadap penetrasi perkutan
natrium diklofenak dalam sediaan gel secara in vitro dibandingkan dengan formula pembanding
yaitu natrium diklofenak merk dagang (voltaren).
Lima formula sediaan gel menggunakan basis HPMC mengandung 1% b/b sodium
diklofenak. Formula 1 tanpa peningkat penetrasi, formula 2, 3, dan 4 berisi asam oleat, tween
80 dan propilen glikol pada setiap formula. Sediaan gel dievaluasi pada viskositas, pH,
keseragaman kandungan natrium diklofenak, pengamatan pertikel dan uji difusi melalui kulit
membran dengan menggunakan metode flow trough.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan peningkat penetrasi dapat
menurunkan viskositas sediaan gel natrium diklofenak. pH sediaan gel natrium diklofenak
dipengaruhi oleh adanya penambahan peningkat penetrasi yang berbeda. Kadar natrium
diklofenak dalam sediaan gel memenuhi persyaratan. Pada semua formula natrium diklofenak
dalam keadaan terlarut dalam basis gel. Peningkat penetrasi dapat meningkatkan total jumlah
natrium diklofenak yang terdifusi pada asam oleat naik 3,26 kali dibanding tanpa peningkat
penetrasi. Demikian juga tween 80 dan propilen glikol mengalami kenaikan 1,63 dan 2,85 kali.
Kecepatan difusi pada asam oleat dan propilen glikol masing-masing naik sebesar 2,62 kali dari
pada tanpa peningkat penetrasi, demikian juga tween 80 naik sebesar 1,75 kali. Total jumlah
natrium diklofenak yang terdifusi pada formula yang menggunakan asam oleat naik sebesar
1,24 kali dibanding dengan merk dagang, tetapi merk dagang memiliki kecepatan difusi melalui
kulit yang lebih tinggi.
Kata kunci: Natrium diklofenak, asam oleat, tween 80, propilen glikol, difusi
iii
ABSTRACT
Sodium diclofenac is a non steroid anti inflammatory drugs to treat osteoarthritis and
rheumatoid arthritis. In order to reduce irritation at gastro intestinal tract, sodium diclofenac is
given through transdermal. Drugs flux trough skin membrane can be improved using
penetration enhancers. The purpose of this research is to know the effect of various
penetrating enhancers toward in vitro percutaneous penetration of sodium diclofenac on
HPMC gel compare to innovator formula of sodium diclofenac gel (voltaren).
Five formulas of gels were made using HPMC base, contain 1% b/b of sodium
diclofenac. There are formula 1 (without penetration enhancer), formula 2, 3 and 4 contains
oleic acid, tween 80 and propilen glycol in each formula, respectively. Gels were evaluated for
viscosity, pH level, uniformity content of sodium diclofenac, microscopic and amount of drug
diffused through skin membrane using flow trough method.
Result showed that penetration enhancer addition into HPMC gels could reduce
viscosity of sodium diclofenac gels. The various penetration enhancers gave different pH
value to sodium diclofenac gels. Uniformity content of sodium diclofenac fulfill the
requirement. Sodium diclofenac was dissolved on all formulas of HPMC gels. Amount of
drug diffused through the skin using oleic acid increased 3.26 times than formula without
penetration enhancer, whereas, tween 80 and propilen glycol had increase 1.63 and 2.85 time
respectively. The rate of drug diffused through the skin using oleic acid and propilen glycol as
penetration enhancer rise 2.62 times than formula without penetration enhancer, whereas
tween 80 only had 1.75 times. Amount of drugs diffused in formula using oleic acid increased
1.24 times than innovator product (voltaren), while the innovator had higher rate of drug
diffused through the skin.
Keyword: Sodium diclofenac, oleic acid, tween 80, propilen glycol, diffusion
iv
KATA PENGANTAR
Puji syukur dipanjatkan kepada Allah SWT sehingga dengan berkat dan rahmat dariNya laporan penelitian ini dapat diselesaikan.
Penelitian dan tesis dengan judul ” Efek penambahan berbagai peningkat penetrasi
terhadap penetrasi perkutan gel natrium diklofenak secara in vitro” ini dilakukan untuk
mengetahui pengaruh adanya efek penambahan peningkat penetrasi asam oleat, propilen glikol
dan tween 80 terhadap difusi piroksikam melalui kulit. Peningkat penetrasi dapat
mempengaruhi struktur dari stratum corneum sehingga akan meningkatkan jumlah obat yang
terdifusi melalui kulit.
Pada kesempatan ini disampaikan ucapan terimakasih kepada Direktorat Jenderal
Pendidikan Tinggi Departemen Pendidikan Nasional yang telah mendanai penelitian ini
melalui program penelitian Dosen Miuda. Ucapan terimakasih juga disampaikan kepada Ibu
Dra. Nurul Muthmainah, M.Si, Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Muhammadiyah Surakarta yang telah memberikan ijin untuk melaksanakan penelitian ini, staf
dan karyawan Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta atas bantuan dan
kerjasamanya, serta semua pihak yang telah membantu terselesaikannya penelitian ini.
Semoga penelitian ini dapat bermanfaat dalam pengembangan ilmu pengetahuan di
bidang teknologi farmasi khususnya untuk penghantaran obat melalui transdermal.
Surakarta, September 2009
Penulis
v
DAFTAR ISI
HALAMAN
HALAMAN JUDUL ................................................................
i
HALAMAN PENGESAHAN ......................................................
ii
INSTISARI ..............................................................................................................
iii
KATA PENGANTAR ............................................................................................
v
DAFTAR ISI .............................................................................................................
vi
DAFTAR TABEL......................................................................................................
vii
DAFTAR GAMBAR.................................................................................................
viii
DAFTAR LAMPIRAN.............................................................................................
ix
BAB I.
PENDAHULUAN ........................................................................
1
BAB II.
TINJAUAN PUSTAKA
1.
Struktur Kulit ............................................
3
2.
Absorpsi Perkutan ......................................
4
3.
Aspek Teori Perlintasan Membran .................
5
4.
Penghantaran Obat Melalui Transdermal .........
6
5.
Gel ..........................................................
9
6.
Monografi Bahan .......................................
10
BAB III.
TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN ....................
13
BAB IV.
METODE PENELITIAN .......................................
14
BAB V.
HASIL DAN PEMBAHASAN ..................................
18
BAB VI.
KESIMPULAN DAN SARAN .................................
25
DAFTAR PUSTAKA ..............................................................
26
LAMPIRAN .........................................................................
28
vi
DAFTAR TABEL
TABEL
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8
HALAMAN
Komposisi Gel Natrium Diklofenak..........
Viskositas sediaan gel Na diklofenak
pH sediaan gel Na diklofenak
Hasil penetapan keseragaman kadar Na diklofenak dalam sediaan gel
Hasil uji t untuk difusi natrium diklofenak pada menit ke 30
Hasil uji t untuk difusi natrium diklofenak pada menit ke 180
15
18
19
19
21
22
23
Hasil uji t kecepatan difusi
23
Kecepatan difusi dan waktu laten sediaan gel natrium diklofenak pada berbagai
formula
vii
DAFTAR GAMBAR
GAMBAR
1.
Struktur kulit, terdiri dari epidermis, dermis dan hipodermis.
2.
Mekanisme Penghantaran Obat melalui Transdermal mulai dari pelepasan
obat menuju jaringan target (Chien, 1987).
3.
Profil penyerapan molekul yang berdifusi melalui kulit (Aiache, 1993).
4.
Struktur Natrium Diklofenak (Florey, 1990)
5.
Struktur Asam Oleat (Cable, 2006)
6.
struktur Tween 80, dimana w+x+y+z=80 (Lawrence, 2006)
7.
Struktur propilen glikol (Weller, 2006)
8.
Pengamatan partikel sediaan gel natrium diklofenak. Natrium diklofenak
pada semua formula dalam keadaan terlarut pada basis gel HPMC. F1 tanpa
peningkat penetrasi, F2 dengan peningkat penetrasi asam oleat, F3 dengan
peningkat penetrasi tween 80, F4 dengan peningkat penetrasi propilen glikol
dan F pembanding adalah gel natrium diklofenak merk dagang
9.
Profil difusi gel natrium diklofenak dalam sediaan gel HPMC menunjukkan
jumlah natrium diklofenak yang terdifusi dalam waktu 180. Jumlah natrium
diklofenak terdifusi paling tinggi terdapat pada formula 2 dengan peningkat
penetrasi asam oleat, tetapi tidak memberikan perbedaan yang bermakna jika
dibandingkan dengan formula 4 dengan peningkat penetrasi propilen glikol.
viii
HALAMAN
3
4
7
10
11
12
19
20
DAFTAR LAMPIRAN
LAMPIRAN
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Menentukan Panjang Gelombang Maksimum Na Diklofenak (dengan
spektro UV)
Pembuatan Kurva Baku Na Diklofenak
Formulasi Sediaan Gel, uji pH, Viskositas dan Uji Keseragaman
Kadar
Uji difusi
Perhitungan Kecepatan Difusi dan Waktu Laten
Gambar Alat Uji Difusi Flow Through
Hasil uji statistik untuk jumlah obat terdifusi pada menit ke 30 dan
180 dan kecepatan difusi gel natrium diklofenak
Riwayat Hidup Peneliti
ix
HALAMAN
28
29
32
39
40
41
47
EFEK BERBAGAI PENINGKAT PENETRASI TERHADAP
PENETRASI PERKUTAN
GEL NATRIUM DIKLOFENAK SECARA IN VITRO
Anita Sukmawati, Suprapto
Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta
Jl. Ahmad Yani, Tromol Pos 1, Pabelan, Surakarta, 57102
Corresponding author: nitasukma@yahoo.com
RINGKASAN
Natrium diklofenak merupakan suatu anti radang non steroid (Non steroid
antiinflamatory drugs, NSAIDs) yang merupakan suatu turunan asam fenil asetat. Natrium
diklofenak digunakan pada pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Untuk
mengurangi efek pada saluran cerna, pendekatan yang dilakukan adalah dengan membuat
sediaan transdermal yaitu sistem penghantaran yang memanfaatkan kulit sebagai tempat
masuknya obat. Untuk meningkatkan fluks obat yang melewati membran kulit, dapat
digunakan senyawa-senyawa peningkat penetrasi. Peningkat penetrasi yang efektif dapat
meningkatkan koefisien difusi obat ke dalam stratum corneum dengan cara mengganggu sifat
penghalangan dari stratum corneum (Williams dan Barry, 2004). Peningkat penetrasi dapat
bekerja melalui tiga mekanisme yaitu dengan cara mempengaruhi struktur stratum corneum,
berinteraksi dengan protein interseluler dan memperbaiki partisi obat, coenhancer atau
cosolvent kedalam stratum corneum (Swarbrick dan Boylan, 1995). Penelitian ini dilakukan
untuk pengetahui pengaruh penambahan berbagai peningkat penetrasi yaitu asam oleat,
tween 80 dan propilen glikol terhadap penetrasi perkutan gel natrium diklofenak secara in
vitro melalui membrane kulit marmot.
Gel natrium diklofenak dibuat dalam basis hidroxypropil methylcellulose (HPMC)
dengan kandungan natrium diklofenak untuk tiap formula sebesar 1% b/b. Gel terdiri dari
4 formula yaitu tanpa peningkat penetrasi (formula 1), dengan peningkat penetrasi asam
oleat 1% b/b (formula 2), dengan peningkat penetrasi tween 80 1% b/b (formula 3) dan
dengan peningkat penetrasi propilen glikol 1% b/b (formula 4). Dilakukan evaluasi
sediaan
gel
meliputi,
pengukuran
viskositas,
pemeriksaan
pH,
pemeriksaan
keseragaman kadar, pengamatan partikel dalam sediaan gel dan uji difusi sediaan gel
melalui membran kulit marmot dengan metode flow through.
Penambahan peningkat penetrasi dalam sediaan gel natrium diklofenak dengan basis
HPMC dapat menurunkan viskositas sediaan. Pemeriksaan pH sediaan gel natrium
diklofenak didapatkan hasil yang bervariasi tergantung jenis peningkat penetrasi yang
digunakan. Keempat formula memenuhi persyaratan kesegaragaman kadar Na diklofenak
yang ditetapkan. Penambahan peningkat penetrasi asam oleat, tween 80 dan propilen glikol
tidak mempengaruhi kelarutan natrium diklofenak dalam basis gel HPMC. Difusi natrium
diklofenak dari sediaan menunjukkan penambahan asam oleat dan propilen glikol dapat
meningkatkan jumlah natrium diklofenak terdifusi pada menit ke 30, sedangkan
penambahan tween 80 tidak dapat meningkatkan jumlah natrium diklofenak terdifusi
melalui kulit. Jumlah total natrium diklofenak terdifusi melalui kulit mengalami peningkatan
3,26 kali pada asam oleat, 1,63 kali pada tween 80 dan 2,85 kali pada propilen glikol.
Penambahan asam oleat dan propilen glikol sebagai peningkat penetrasi (formula 2 dan 4)
memberikan kecepatan difusi yang paling besar diantara formula lainnya Kecepatan difusi
gel natrium diklofenak dengan penambahan asam oleat (formula 2) dan propilen glikol
(formula 4) memberikan hasil yang tidak berbeda bermakna dengan kecepatan difusi gel
natrium diklofenak merek dagang sebagai formula pembanding (one way anova, 0.100).
2
BAB I
PENDAHULUAN
Natrium diklofenak merupakan suatu anti radang non steroid (Non steroid antiinflamatory
drugs, NSAIDs) yang merupakan suatu turunan asam fenil asetat. Natrium diklofenak
digunakan pada pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Seperti sebagian besar obat anti
inflamasi non steroid, penggunaan natrium diklofenak secara oral dapat mengakibatkan efek
samping berupa iritasi, pendarahan dan perforasi pada saluran cerna (American Society of Health
System Pharmacists, 2002). Untuk mengurangi efek pada saluran cerna, pendekatan yang
dilakukan adalah dengan membuat sediaan transdermal yaitu sistem penghantaran yang
memanfaatkan kulit sebagai tempat masuknya obat. Kulit relatif permeabel terhadap senyawasenyawa kimia dan dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa obat yang dapat
menimbulkan efek terapetik, baik yang bersifat setempat maupun sistemik (Aiache, 1993).
Diklofenak dapat terakumulasi pada cairan sinovia sehingga efek terapi pada persendian
menjadi lebih panjang (Wilmana, 1995)
Untuk meningkatkan fluks obat yang melewati membran kulit, dapat digunakan
senyawa-senyawa peningkat penetrasi. Fluks obat yang melewati membran dipengaruhi oleh
koefisien difusi obat melewati stratum corneum, konsentrasi efektif obat yang terlarut dalam
pembawa, koefisien partisi antara obat dan stratum corneum dan tebal lapisan membran.
Peningkat penetrasi yang efektif dapat meningkatkan koefisien difusi obat ke dalam stratum
corneum dengan cara mengganggu sifat penghalangan dari stratum corneum (Williams dan Barry,
2004). Peningkat penetrasi dapat bekerja melalui tiga mekanisme yaitu dengan cara
mempengaruhi struktur stratum corneum, berinteraksi dengan protein interseluler dan
memperbaiki partisi obat, coenhancer atau cosolvent kedalam stratum corneum (Swarbrick dan
Boylan, 1995).
Bahan-bahan yang dapat digunakan sebagai peningkat penetrasi antara lain air,
sulfoksida dan senyawa sejenis azone, pyrrolidones, asam-asam lemak, alkohol dan glikol,
surfaktan, urea, minyak atsiri, terpen dan fosfolipid (Swarbrick dan Boylan, 1995; Williams dan
Barry, 2004). Kandungan air yang tinggi dalam basis gel dapat juga berfungsi sebagai peningkat
penetrasi dengan mekanisme hidrasi pada lapisan stratum corneum. Untuk lebih meningkatkan
fluks obat yang melewati membran dapat juga ditambahkan senyawa-senyawa peningkat
penetrasi dalam formulasi gel.
1
Oleh karena itu penelitian ini dilakukan untuk pengetahui pengaruh penambahan
berbagai peningkat penetrasi yaitu asam oleat, tween 80 dan propilen glikol terhadap penetrasi
perkutan gel natrium diklofenak secara in vitro melalui membrane kulit marmot. Peningkatan
penetrasi perkutan akan mengurangi waktu laten (lag time) pada pemberian gel natrium
diklofenak sehingga akan segera dihasilkan efek terapetik.
Hasil penelitian ini akan bermanfaat untuk pengembangan formulasi sediaan gel
natrium diklofenak yang digunakan untuk terapi rheumatoid arthritis dan berkaitan dengan
pembangunan pada ilmu pengetahuan khususnya dibidang kesehatan.
2
DAFTAR PUSTAKA
Aiache, 1993, Farmasetika 2: Biofarmasi, terjemahan Widji Soeratri, Airlangga University Press,
Surabaya, 156-177, 213-224, 450-470.
Ansel, H.C., 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, diterjemahkan oleh Ibrahim, F., UI Press,
Jakarta,392.
Boylan, J.C, Copper, Zakt, 1994, Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd edition, Washington:
American Pharmaceutical Association, 1994: 71-73, 176-179, 310-313.
Cable, C.G., 2006, Oleic Acid, in Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Rowe,
R.C., Sheskey, P. J., Owen,S.C, Pharmacutical Press, London, 412.
Chien, Y.W., 1987, Novel Drug Delivery, Marcel Dekker Inc., New York, 301-375.
Florey., K., 1990, Analytical Profiles of Drug Subtances, Vol.19, Academic Press.,Inc., New
York, Martin, A., Bustamante, P., dan Chun, A.H.C., 1993, Physical Pharmacy, 4th Edition,
Lea and Febiger, Washington, Philadelpia.
Harwood, R.J., 2006, Hydroxypropyl Methylcellulose in Handbook of Pharmaceutical Excipients,
Fifth Edition, Rowe, R.C., P. J., Sheskey, P. J., Owen, S.C, Pharmacutical Press,
London, 252-255.
Lawrence, M.J., 2006, Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters, in Handbook of
Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Rowe, R.C., Sheskey, P. J., Owen, S.C,
Pharmacutical Press, London, 479-483.
Martin, A., Bustamante, P., dan Chun, A.H.C., 1993, Physical Pharmacy, 5th Edition, Lea and
Febiger, Washington, Philadelpia, 1083-1096, 324.
Martin, A., Swarbrick, J., dan Cammarata, A., 1993, Physical Pharmacy, Edisi 3, diterjemahkan
oleh Yoshita, Lea and Febiger, Washington, Philadelpia, 1083-1096, 1170.
Moghimi, H.R., Barry, B.W., dan Williams, A.C., 1999, Stratum Corneum and Barrier
Performance (A Model Lamellar Approach) dalam Percutaneous Absorption Drug Cosmetics
Mechanism Methodology, Bronaugh, R.L., dan Maibach, H.I, Marcell Dekker Inc, New
York, 515-545.
Mortazavi, S.A., dan Aboofazeli, R., 2003, An Investigation into the Effect of Various Penetration
Enhancers on Percutaneous Absorption of Piroxicam, Iranian Journal of Pharmaceutical
Research, 135-140.
Ofner III CM and Klech-Gelotte CM, 2007, Gel and Jellies, in Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, 3rd edition, Swarbrick. J (ed.), Informa, New York, 1875.
26
Phipps, B., Cormier, M., Gale, B., Osdol, B., Audett, J., Padmanabhan, R and Daddona, P.,
2004, Encyclopedia of Biomaterial and Biomedical Engineering, 1677-1689.
Remon JP, 2007, Absorption Enhancers, in in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd
edition, Swarbrick. J (ed.), Informa, New York, 13.
Swarbrick, J. dan Boylan, J., 1995, Percutaneous Absorption, in Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, Volume 11, Marcel Dekker Inc., New York, 413-445.
Weller, P.J., 2006, Propylen Glycol, in Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe, R.C.,
Sheskey, P. J., Owen, S.C, Fifth Edition, Pharmacutical Press, London, 521-523.
Williams, A. C., dan Barry, 2004, Penetration Enhancer, Advanced Drug Delivery Review, No.
56, 603-618.
Wilmana, P.F., 2007, Analgesik-Antipiretik, Analgesik-Antiinflamasi Non Steroid dan Obat
Pirai, dalam Farmakologi dan Terapi, Edisi 5, S.G.Ganiswara, R. Setiabudy, F.D Suyatna,
Purwantyastuti, Nafrialdi, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta, 217-218.
27
DOSEN MUDA
EFEK PENAMBAHAN BERBAGAI PENINGKAT PENETRASI
TERHADAP PENETRASI PERKUTAN
GEL NATRIUM DIKLOFENAK SECARA IN VITRO
OLEH:
Anita Sukmawati, M.Si,Apt.
Suprapto, S.Si, Apt.
DIBIAYAI OLEH KOORDINASI PERGURUAN TINGGI SWASTA
WILAYAH VI SEMARANG
SESUAI DENGAN SURAT PERJANJIAN PELAKSANAAN
DOSEN MUDA DAN KAJIAN WANITA
NOMOR: 019/O06.2/PP/KT/2009, TERTANGGAL 16 MARET 2009
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
SEPTEMBER 2009
i
INTISARI
Natrium diklofenak merupakan suatu anti radang non steroid yang digunakan pada
pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Untuk mengurangi efek iritasi pada saluran
cerna, natrium diklofenak diberikan melalui rute transdermal. Fluks obat melalui membran
kulit dapat ditingkatkan dengan senyawa peningkat penetrasi. Tujuan penelitian ini adalah
untuk mengetahui efek penambahan berbagai peningkat penetrasi terhadap penetrasi perkutan
natrium diklofenak dalam sediaan gel secara in vitro dibandingkan dengan formula pembanding
yaitu natrium diklofenak merk dagang (voltaren).
Lima formula sediaan gel menggunakan basis HPMC mengandung 1% b/b sodium
diklofenak. Formula 1 tanpa peningkat penetrasi, formula 2, 3, dan 4 berisi asam oleat, tween
80 dan propilen glikol pada setiap formula. Sediaan gel dievaluasi pada viskositas, pH,
keseragaman kandungan natrium diklofenak, pengamatan pertikel dan uji difusi melalui kulit
membran dengan menggunakan metode flow trough.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan peningkat penetrasi dapat
menurunkan viskositas sediaan gel natrium diklofenak. pH sediaan gel natrium diklofenak
dipengaruhi oleh adanya penambahan peningkat penetrasi yang berbeda. Kadar natrium
diklofenak dalam sediaan gel memenuhi persyaratan. Pada semua formula natrium diklofenak
dalam keadaan terlarut dalam basis gel. Peningkat penetrasi dapat meningkatkan total jumlah
natrium diklofenak yang terdifusi pada asam oleat naik 3,26 kali dibanding tanpa peningkat
penetrasi. Demikian juga tween 80 dan propilen glikol mengalami kenaikan 1,63 dan 2,85 kali.
Kecepatan difusi pada asam oleat dan propilen glikol masing-masing naik sebesar 2,62 kali dari
pada tanpa peningkat penetrasi, demikian juga tween 80 naik sebesar 1,75 kali. Total jumlah
natrium diklofenak yang terdifusi pada formula yang menggunakan asam oleat naik sebesar
1,24 kali dibanding dengan merk dagang, tetapi merk dagang memiliki kecepatan difusi melalui
kulit yang lebih tinggi.
Kata kunci: Natrium diklofenak, asam oleat, tween 80, propilen glikol, difusi
iii
ABSTRACT
Sodium diclofenac is a non steroid anti inflammatory drugs to treat osteoarthritis and
rheumatoid arthritis. In order to reduce irritation at gastro intestinal tract, sodium diclofenac is
given through transdermal. Drugs flux trough skin membrane can be improved using
penetration enhancers. The purpose of this research is to know the effect of various
penetrating enhancers toward in vitro percutaneous penetration of sodium diclofenac on
HPMC gel compare to innovator formula of sodium diclofenac gel (voltaren).
Five formulas of gels were made using HPMC base, contain 1% b/b of sodium
diclofenac. There are formula 1 (without penetration enhancer), formula 2, 3 and 4 contains
oleic acid, tween 80 and propilen glycol in each formula, respectively. Gels were evaluated for
viscosity, pH level, uniformity content of sodium diclofenac, microscopic and amount of drug
diffused through skin membrane using flow trough method.
Result showed that penetration enhancer addition into HPMC gels could reduce
viscosity of sodium diclofenac gels. The various penetration enhancers gave different pH
value to sodium diclofenac gels. Uniformity content of sodium diclofenac fulfill the
requirement. Sodium diclofenac was dissolved on all formulas of HPMC gels. Amount of
drug diffused through the skin using oleic acid increased 3.26 times than formula without
penetration enhancer, whereas, tween 80 and propilen glycol had increase 1.63 and 2.85 time
respectively. The rate of drug diffused through the skin using oleic acid and propilen glycol as
penetration enhancer rise 2.62 times than formula without penetration enhancer, whereas
tween 80 only had 1.75 times. Amount of drugs diffused in formula using oleic acid increased
1.24 times than innovator product (voltaren), while the innovator had higher rate of drug
diffused through the skin.
Keyword: Sodium diclofenac, oleic acid, tween 80, propilen glycol, diffusion
iv
KATA PENGANTAR
Puji syukur dipanjatkan kepada Allah SWT sehingga dengan berkat dan rahmat dariNya laporan penelitian ini dapat diselesaikan.
Penelitian dan tesis dengan judul ” Efek penambahan berbagai peningkat penetrasi
terhadap penetrasi perkutan gel natrium diklofenak secara in vitro” ini dilakukan untuk
mengetahui pengaruh adanya efek penambahan peningkat penetrasi asam oleat, propilen glikol
dan tween 80 terhadap difusi piroksikam melalui kulit. Peningkat penetrasi dapat
mempengaruhi struktur dari stratum corneum sehingga akan meningkatkan jumlah obat yang
terdifusi melalui kulit.
Pada kesempatan ini disampaikan ucapan terimakasih kepada Direktorat Jenderal
Pendidikan Tinggi Departemen Pendidikan Nasional yang telah mendanai penelitian ini
melalui program penelitian Dosen Miuda. Ucapan terimakasih juga disampaikan kepada Ibu
Dra. Nurul Muthmainah, M.Si, Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Muhammadiyah Surakarta yang telah memberikan ijin untuk melaksanakan penelitian ini, staf
dan karyawan Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta atas bantuan dan
kerjasamanya, serta semua pihak yang telah membantu terselesaikannya penelitian ini.
Semoga penelitian ini dapat bermanfaat dalam pengembangan ilmu pengetahuan di
bidang teknologi farmasi khususnya untuk penghantaran obat melalui transdermal.
Surakarta, September 2009
Penulis
v
DAFTAR ISI
HALAMAN
HALAMAN JUDUL ................................................................
i
HALAMAN PENGESAHAN ......................................................
ii
INSTISARI ..............................................................................................................
iii
KATA PENGANTAR ............................................................................................
v
DAFTAR ISI .............................................................................................................
vi
DAFTAR TABEL......................................................................................................
vii
DAFTAR GAMBAR.................................................................................................
viii
DAFTAR LAMPIRAN.............................................................................................
ix
BAB I.
PENDAHULUAN ........................................................................
1
BAB II.
TINJAUAN PUSTAKA
1.
Struktur Kulit ............................................
3
2.
Absorpsi Perkutan ......................................
4
3.
Aspek Teori Perlintasan Membran .................
5
4.
Penghantaran Obat Melalui Transdermal .........
6
5.
Gel ..........................................................
9
6.
Monografi Bahan .......................................
10
BAB III.
TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN ....................
13
BAB IV.
METODE PENELITIAN .......................................
14
BAB V.
HASIL DAN PEMBAHASAN ..................................
18
BAB VI.
KESIMPULAN DAN SARAN .................................
25
DAFTAR PUSTAKA ..............................................................
26
LAMPIRAN .........................................................................
28
vi
DAFTAR TABEL
TABEL
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8
HALAMAN
Komposisi Gel Natrium Diklofenak..........
Viskositas sediaan gel Na diklofenak
pH sediaan gel Na diklofenak
Hasil penetapan keseragaman kadar Na diklofenak dalam sediaan gel
Hasil uji t untuk difusi natrium diklofenak pada menit ke 30
Hasil uji t untuk difusi natrium diklofenak pada menit ke 180
15
18
19
19
21
22
23
Hasil uji t kecepatan difusi
23
Kecepatan difusi dan waktu laten sediaan gel natrium diklofenak pada berbagai
formula
vii
DAFTAR GAMBAR
GAMBAR
1.
Struktur kulit, terdiri dari epidermis, dermis dan hipodermis.
2.
Mekanisme Penghantaran Obat melalui Transdermal mulai dari pelepasan
obat menuju jaringan target (Chien, 1987).
3.
Profil penyerapan molekul yang berdifusi melalui kulit (Aiache, 1993).
4.
Struktur Natrium Diklofenak (Florey, 1990)
5.
Struktur Asam Oleat (Cable, 2006)
6.
struktur Tween 80, dimana w+x+y+z=80 (Lawrence, 2006)
7.
Struktur propilen glikol (Weller, 2006)
8.
Pengamatan partikel sediaan gel natrium diklofenak. Natrium diklofenak
pada semua formula dalam keadaan terlarut pada basis gel HPMC. F1 tanpa
peningkat penetrasi, F2 dengan peningkat penetrasi asam oleat, F3 dengan
peningkat penetrasi tween 80, F4 dengan peningkat penetrasi propilen glikol
dan F pembanding adalah gel natrium diklofenak merk dagang
9.
Profil difusi gel natrium diklofenak dalam sediaan gel HPMC menunjukkan
jumlah natrium diklofenak yang terdifusi dalam waktu 180. Jumlah natrium
diklofenak terdifusi paling tinggi terdapat pada formula 2 dengan peningkat
penetrasi asam oleat, tetapi tidak memberikan perbedaan yang bermakna jika
dibandingkan dengan formula 4 dengan peningkat penetrasi propilen glikol.
viii
HALAMAN
3
4
7
10
11
12
19
20
DAFTAR LAMPIRAN
LAMPIRAN
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Menentukan Panjang Gelombang Maksimum Na Diklofenak (dengan
spektro UV)
Pembuatan Kurva Baku Na Diklofenak
Formulasi Sediaan Gel, uji pH, Viskositas dan Uji Keseragaman
Kadar
Uji difusi
Perhitungan Kecepatan Difusi dan Waktu Laten
Gambar Alat Uji Difusi Flow Through
Hasil uji statistik untuk jumlah obat terdifusi pada menit ke 30 dan
180 dan kecepatan difusi gel natrium diklofenak
Riwayat Hidup Peneliti
ix
HALAMAN
28
29
32
39
40
41
47
EFEK BERBAGAI PENINGKAT PENETRASI TERHADAP
PENETRASI PERKUTAN
GEL NATRIUM DIKLOFENAK SECARA IN VITRO
Anita Sukmawati, Suprapto
Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta
Jl. Ahmad Yani, Tromol Pos 1, Pabelan, Surakarta, 57102
Corresponding author: nitasukma@yahoo.com
RINGKASAN
Natrium diklofenak merupakan suatu anti radang non steroid (Non steroid
antiinflamatory drugs, NSAIDs) yang merupakan suatu turunan asam fenil asetat. Natrium
diklofenak digunakan pada pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Untuk
mengurangi efek pada saluran cerna, pendekatan yang dilakukan adalah dengan membuat
sediaan transdermal yaitu sistem penghantaran yang memanfaatkan kulit sebagai tempat
masuknya obat. Untuk meningkatkan fluks obat yang melewati membran kulit, dapat
digunakan senyawa-senyawa peningkat penetrasi. Peningkat penetrasi yang efektif dapat
meningkatkan koefisien difusi obat ke dalam stratum corneum dengan cara mengganggu sifat
penghalangan dari stratum corneum (Williams dan Barry, 2004). Peningkat penetrasi dapat
bekerja melalui tiga mekanisme yaitu dengan cara mempengaruhi struktur stratum corneum,
berinteraksi dengan protein interseluler dan memperbaiki partisi obat, coenhancer atau
cosolvent kedalam stratum corneum (Swarbrick dan Boylan, 1995). Penelitian ini dilakukan
untuk pengetahui pengaruh penambahan berbagai peningkat penetrasi yaitu asam oleat,
tween 80 dan propilen glikol terhadap penetrasi perkutan gel natrium diklofenak secara in
vitro melalui membrane kulit marmot.
Gel natrium diklofenak dibuat dalam basis hidroxypropil methylcellulose (HPMC)
dengan kandungan natrium diklofenak untuk tiap formula sebesar 1% b/b. Gel terdiri dari
4 formula yaitu tanpa peningkat penetrasi (formula 1), dengan peningkat penetrasi asam
oleat 1% b/b (formula 2), dengan peningkat penetrasi tween 80 1% b/b (formula 3) dan
dengan peningkat penetrasi propilen glikol 1% b/b (formula 4). Dilakukan evaluasi
sediaan
gel
meliputi,
pengukuran
viskositas,
pemeriksaan
pH,
pemeriksaan
keseragaman kadar, pengamatan partikel dalam sediaan gel dan uji difusi sediaan gel
melalui membran kulit marmot dengan metode flow through.
Penambahan peningkat penetrasi dalam sediaan gel natrium diklofenak dengan basis
HPMC dapat menurunkan viskositas sediaan. Pemeriksaan pH sediaan gel natrium
diklofenak didapatkan hasil yang bervariasi tergantung jenis peningkat penetrasi yang
digunakan. Keempat formula memenuhi persyaratan kesegaragaman kadar Na diklofenak
yang ditetapkan. Penambahan peningkat penetrasi asam oleat, tween 80 dan propilen glikol
tidak mempengaruhi kelarutan natrium diklofenak dalam basis gel HPMC. Difusi natrium
diklofenak dari sediaan menunjukkan penambahan asam oleat dan propilen glikol dapat
meningkatkan jumlah natrium diklofenak terdifusi pada menit ke 30, sedangkan
penambahan tween 80 tidak dapat meningkatkan jumlah natrium diklofenak terdifusi
melalui kulit. Jumlah total natrium diklofenak terdifusi melalui kulit mengalami peningkatan
3,26 kali pada asam oleat, 1,63 kali pada tween 80 dan 2,85 kali pada propilen glikol.
Penambahan asam oleat dan propilen glikol sebagai peningkat penetrasi (formula 2 dan 4)
memberikan kecepatan difusi yang paling besar diantara formula lainnya Kecepatan difusi
gel natrium diklofenak dengan penambahan asam oleat (formula 2) dan propilen glikol
(formula 4) memberikan hasil yang tidak berbeda bermakna dengan kecepatan difusi gel
natrium diklofenak merek dagang sebagai formula pembanding (one way anova, 0.100).
2
BAB I
PENDAHULUAN
Natrium diklofenak merupakan suatu anti radang non steroid (Non steroid antiinflamatory
drugs, NSAIDs) yang merupakan suatu turunan asam fenil asetat. Natrium diklofenak
digunakan pada pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Seperti sebagian besar obat anti
inflamasi non steroid, penggunaan natrium diklofenak secara oral dapat mengakibatkan efek
samping berupa iritasi, pendarahan dan perforasi pada saluran cerna (American Society of Health
System Pharmacists, 2002). Untuk mengurangi efek pada saluran cerna, pendekatan yang
dilakukan adalah dengan membuat sediaan transdermal yaitu sistem penghantaran yang
memanfaatkan kulit sebagai tempat masuknya obat. Kulit relatif permeabel terhadap senyawasenyawa kimia dan dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa obat yang dapat
menimbulkan efek terapetik, baik yang bersifat setempat maupun sistemik (Aiache, 1993).
Diklofenak dapat terakumulasi pada cairan sinovia sehingga efek terapi pada persendian
menjadi lebih panjang (Wilmana, 1995)
Untuk meningkatkan fluks obat yang melewati membran kulit, dapat digunakan
senyawa-senyawa peningkat penetrasi. Fluks obat yang melewati membran dipengaruhi oleh
koefisien difusi obat melewati stratum corneum, konsentrasi efektif obat yang terlarut dalam
pembawa, koefisien partisi antara obat dan stratum corneum dan tebal lapisan membran.
Peningkat penetrasi yang efektif dapat meningkatkan koefisien difusi obat ke dalam stratum
corneum dengan cara mengganggu sifat penghalangan dari stratum corneum (Williams dan Barry,
2004). Peningkat penetrasi dapat bekerja melalui tiga mekanisme yaitu dengan cara
mempengaruhi struktur stratum corneum, berinteraksi dengan protein interseluler dan
memperbaiki partisi obat, coenhancer atau cosolvent kedalam stratum corneum (Swarbrick dan
Boylan, 1995).
Bahan-bahan yang dapat digunakan sebagai peningkat penetrasi antara lain air,
sulfoksida dan senyawa sejenis azone, pyrrolidones, asam-asam lemak, alkohol dan glikol,
surfaktan, urea, minyak atsiri, terpen dan fosfolipid (Swarbrick dan Boylan, 1995; Williams dan
Barry, 2004). Kandungan air yang tinggi dalam basis gel dapat juga berfungsi sebagai peningkat
penetrasi dengan mekanisme hidrasi pada lapisan stratum corneum. Untuk lebih meningkatkan
fluks obat yang melewati membran dapat juga ditambahkan senyawa-senyawa peningkat
penetrasi dalam formulasi gel.
1
Oleh karena itu penelitian ini dilakukan untuk pengetahui pengaruh penambahan
berbagai peningkat penetrasi yaitu asam oleat, tween 80 dan propilen glikol terhadap penetrasi
perkutan gel natrium diklofenak secara in vitro melalui membrane kulit marmot. Peningkatan
penetrasi perkutan akan mengurangi waktu laten (lag time) pada pemberian gel natrium
diklofenak sehingga akan segera dihasilkan efek terapetik.
Hasil penelitian ini akan bermanfaat untuk pengembangan formulasi sediaan gel
natrium diklofenak yang digunakan untuk terapi rheumatoid arthritis dan berkaitan dengan
pembangunan pada ilmu pengetahuan khususnya dibidang kesehatan.
2
DAFTAR PUSTAKA
Aiache, 1993, Farmasetika 2: Biofarmasi, terjemahan Widji Soeratri, Airlangga University Press,
Surabaya, 156-177, 213-224, 450-470.
Ansel, H.C., 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, diterjemahkan oleh Ibrahim, F., UI Press,
Jakarta,392.
Boylan, J.C, Copper, Zakt, 1994, Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd edition, Washington:
American Pharmaceutical Association, 1994: 71-73, 176-179, 310-313.
Cable, C.G., 2006, Oleic Acid, in Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Rowe,
R.C., Sheskey, P. J., Owen,S.C, Pharmacutical Press, London, 412.
Chien, Y.W., 1987, Novel Drug Delivery, Marcel Dekker Inc., New York, 301-375.
Florey., K., 1990, Analytical Profiles of Drug Subtances, Vol.19, Academic Press.,Inc., New
York, Martin, A., Bustamante, P., dan Chun, A.H.C., 1993, Physical Pharmacy, 4th Edition,
Lea and Febiger, Washington, Philadelpia.
Harwood, R.J., 2006, Hydroxypropyl Methylcellulose in Handbook of Pharmaceutical Excipients,
Fifth Edition, Rowe, R.C., P. J., Sheskey, P. J., Owen, S.C, Pharmacutical Press,
London, 252-255.
Lawrence, M.J., 2006, Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters, in Handbook of
Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Rowe, R.C., Sheskey, P. J., Owen, S.C,
Pharmacutical Press, London, 479-483.
Martin, A., Bustamante, P., dan Chun, A.H.C., 1993, Physical Pharmacy, 5th Edition, Lea and
Febiger, Washington, Philadelpia, 1083-1096, 324.
Martin, A., Swarbrick, J., dan Cammarata, A., 1993, Physical Pharmacy, Edisi 3, diterjemahkan
oleh Yoshita, Lea and Febiger, Washington, Philadelpia, 1083-1096, 1170.
Moghimi, H.R., Barry, B.W., dan Williams, A.C., 1999, Stratum Corneum and Barrier
Performance (A Model Lamellar Approach) dalam Percutaneous Absorption Drug Cosmetics
Mechanism Methodology, Bronaugh, R.L., dan Maibach, H.I, Marcell Dekker Inc, New
York, 515-545.
Mortazavi, S.A., dan Aboofazeli, R., 2003, An Investigation into the Effect of Various Penetration
Enhancers on Percutaneous Absorption of Piroxicam, Iranian Journal of Pharmaceutical
Research, 135-140.
Ofner III CM and Klech-Gelotte CM, 2007, Gel and Jellies, in Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, 3rd edition, Swarbrick. J (ed.), Informa, New York, 1875.
26
Phipps, B., Cormier, M., Gale, B., Osdol, B., Audett, J., Padmanabhan, R and Daddona, P.,
2004, Encyclopedia of Biomaterial and Biomedical Engineering, 1677-1689.
Remon JP, 2007, Absorption Enhancers, in in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd
edition, Swarbrick. J (ed.), Informa, New York, 13.
Swarbrick, J. dan Boylan, J., 1995, Percutaneous Absorption, in Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, Volume 11, Marcel Dekker Inc., New York, 413-445.
Weller, P.J., 2006, Propylen Glycol, in Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe, R.C.,
Sheskey, P. J., Owen, S.C, Fifth Edition, Pharmacutical Press, London, 521-523.
Williams, A. C., dan Barry, 2004, Penetration Enhancer, Advanced Drug Delivery Review, No.
56, 603-618.
Wilmana, P.F., 2007, Analgesik-Antipiretik, Analgesik-Antiinflamasi Non Steroid dan Obat
Pirai, dalam Farmakologi dan Terapi, Edisi 5, S.G.Ganiswara, R. Setiabudy, F.D Suyatna,
Purwantyastuti, Nafrialdi, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta, 217-218.
27