Isoniazid katG MEKANISME MOLEKULER RESISTENSI OBAT ANTI TUBERKULOSIS

Rifampisin memiliki aktifitas mycobacterisidal dan sterilisasi sangat penting untuk mencegah terjadinya relaps. Sehingga N dan rifampisin merupakan obat‐obatan kunci dalam penatalaksanaan tuberkulosis. Resistensi terhadap salah satu N atau rifampisin akan diatasi oleh obat lini pertama lain, namun jika terjadi resistensi terhadap keduanya MDR‐TB maka dibutuhkan pengobatan dengan obat lini kedua. Obat‐obatan ini memiliki kapasitas sterilisasi yang terbatas sehingga tidak cocok untuk pengobatan jangka pendek. Resistensi terhadap OAT lini pertama berhubungan dengan adanya mutasi sedikitnya pada gen, yaitu katG, inhA, ahpC, kasA and ndh untuk resistensi terhadap N; rpoB untuk resistensi terhadap RF, embB untuk resistensi terhadap EMB; pncA untuk resistensi terhadap PZA serta rpsL dan rrs untuk resistensi terhadap streptomisin tabel . ,

4.1 Isoniazid katG

N isonicotinic acid hydrazide memasuki sel bakteri sebagai prodrug yang akan diaktivasi oleh enzim catalase peroxidase yang dikode oleh gen katG. Aktifitas peroksidase dari enzim ini menjadikan N sebagai substansi yang toksik untuk sel bakteri. Kehilangan aktifitas katalase dapat menghasilkan resistensi terhadap N, yang disebabkan oleh adanya mutasi atau delesi pada gen katG. Dalam isolat klinis, yang paling sering dijumpai adalah kejadia mutasi ibandingkan dengan delesi. Kebanyakan peristiwa mutasi dijumpai antara kodon dan , paling sering pada kodon dari gen tersebut. a Ada bukti bahwa kehilangan kemampuan aktifitas dari katG yang berhubungan dengan substitusi asam amino S T sering disertai dengan peningkatan ekspresi dari alkyl hydroperoxide reductase ahpC yang memiliki kemampuan untuk mendetoksifikasi kerusakan dari peroksidase organik. hpC i Salah satu target dari aktivasi N adalah protein yang dikode oleh lokus inhA. InhA merupakan enoyl–acyl carrier protein ACP reductase yang ditujukan untuk menjadi target utama ketahanan terhadap N dan ethionamide. N yang teraktivasi berikatan dengan kompleks nhANAD untuk membentuk kompleks rangkap yang menghasilkan penghambatan dari biosistesis asam mikolat dari bakteri. Ada enam jenis mutasi titik pada struktur gen inhA yang telah diidentifikasi Ile16Thr, Ile21Thr, Ile21Val, Ile47Thr, Val78Ala and Ile95Pro. Substitusi pada Ser Ala menyebabkan penurunan sfinitas ikatan dari inhA dengan NAD untuk menghambat sistesis asam mikolat. ingga saat ini, sekitar ‐ dari resistensi N pada isolat klinis M.tuberculosis dapat dikaitkan dengan mutasi pada gen katG dan inhA. nhA Universitas Sumatera Utara k Gen ini mengkode β­ketoacyl­ACP synthase yang terlibat dalam sintesis asam mikolat. Mutasi dalam gen ini dapat menyebabkan resistensi N level‐rendah. Analisis genotipik gen kasA menunjukkan adanya substitusi asam amino yang berbeda, melibatkan kodon GAT‐ AAT , kodon GGT‐AGT , kodon GGC‐AGC dan kodon TTC‐TTA . Namun, mutasi yang sama juga dapat ditemukan pada isolat yang sensitf terhadap N. Meskipun begitu, kemungkinan bahwa kasA dapat menyumbang mekanisme resistensi sebaiknya tidak seluruhnya diabaikan. asA ndh Gen ndh mengkode NADH dehydrogenase yang berikatan pada sisi aktif inhA untuk membentuk kompleks rangkap dengan N. Studi menunjukkan bahwa bentuk reaktif dari N memecah ko‐faktor NAD dan menghasilkan sebuah ikatan kovalen N‐NAD. Mutasi pada gen ndh menyebabkan gangguan pada aktifitas enzimatik ini. Mutasi titik yang utama pada gen ndh ini terletak pada kodon dan T A dan R yang dapat dideteksi pada , sampel N resisten. Mutasi yang sama tidak terdeteksi pada kelompok yang sensitif terhadap N. 4 mpisin Rifampisin pertama kali diperkenalkan pada tahun sebagai obat anti tuberkulosis yang memiliki aktifitas sterilisasi yang sangat baik. Kerja dari rifampisin yang dikombinasikan dengan PZA mampu memperpendek pengobatan TB yang rutin dari tahun menjadi bulan. RF berkombinasi denga N merupakan tulang punggung dari kemoterapi jangka pendek. al yang cukup menarik adalah bahwa resistensi tunggal terhadap N sering dijumpai, namun resistensi tunggal terhadap RF cukup jarang. Sehingga diusulkan bahwa resistensi terhadap RF dapat menjadi surrogate marker dari MDR‐TB, oleh karena mendekati strain resisten .2 Rifa RF juga resisten terhadap N. Sebuah studi mengenai gen rpoB pada isolat yang resisten RF mengidentifikasi berbagai mutasi dan delesi pendek pada gen ini. Telah dilaporkan ada sebanyak perubahan nukleotida tunggal, insersi, delesi, dan perubahan nukleotida multipel. Lebih dari dari semua mutasi missense berlokasi pada bp regio inti dari gen rpoB antara kodon ‐ denga erubahan yang tersering pada kodon Ser Leu, is Tyr and Asp Val. p 4 mid PZA memiliki target enzim yang terlibat pada sintesis asam lemak dan bertanggung jawab untuk membunuh basil tuberkel yang persisten pada fase inisial dari kemoterapi. PZA .3 Pirazina Universitas Sumatera Utara memiliki aktifitas sterilisasi yang efektif dan mampu memperpendek masa kemoterapi dari menjadi bulan. PZA diaktivasi menjadi pyrazinoic acid POA oleh pyrazinamidase Pzase yang dikode oleh pncA. Aktivitas PZA sangat spesifik pada M.tuberculosis dan tidak memiliki efek pada mikobakterium lainnya. Akumulasi dari POA menyebabkan penurunan p intraselular ke satu level yang dapat menginaktivasi sintesis asam lemak yang vital. Kloning dan karakterisasi dari gen pncA menunjukkan bahwa mutasi pada pncA dapat menyebabkan resistensi.

4.4 Ethambutol