15
Hyperglycemia
PKC activation Glucose
oxidation Polyol pathway
activity Arachidonic
acid metabolism
AGE formation Antioxidant
activity
Endothelial dysfunction
Increase oxidative stress
Gambar 1. Patofisiologi hiperglikemia yang diinduksi disfungsi endotel Sumber : Hadi
et al
.
51
2.1.1.2 Peningkatan FFA
Peningkatan FFA pada penderita diabetes disebabkan proses lipolisis yang berlebihan dari jaringan adiposa dan penurunan
uptake
oleh sel jaringan terutama otot skeletal.
50,55
FFA dapat mengganggu fungsi endotel melalui beberapa mekanisme yaitu peningkatan produksi radikal bebas, aktivasi PKC, dan eksaserbasi dislipidemia.
Peningkatan konsentrasi FFA akan mengaktifkan PKC dan mengurangi reseptor insulin yang berhubungan dengan
phosphatidylinositol-3 kinase activity
dan penurunan aktivitas
nitric oxide synthase
NOS. Hati akan merespon FFA dengan meningkatkan produksi LDL dan sintesis kolesterol ester. Peningkatan produksi
trigliserid kaya protein dan berkurangnya klirens lipoprotein lipase LpL akan menghasilkan hipertrigliseridemia, yang khas pada diabetes.
55
16
2.1.1.3 Resistensi insulin
Resistensi insulin yang menyertai DM tipe 2 lebih meningkatkan terjadinya disfungsi endotel yang merupakan kelainan paling dini aterosklerosis. Resistensi
insulin berhubungan dengan beberapa mekanisme termasuk gangguan sinyal antara insulin dan produk NO, juga stres oksidatif, endotelin, renin angiotensin dan sekresi
hormon dan sitokin di jaringan adiposa. Perkembangan DM tipe 2 dapat mengalami kemunduran progresif dari toleransi glukosa yang lama. Obesitas dan resistensi
insulin dalam beberapa tahun menunjukkan abnormalitas hipertensi, dislipidemia, DM tipe 2 dan penyakit kardiovaskuler. Hubungan antara hiperinsulinemia, resistensi
insulin sampai disfungsi endotel merupakan hubungan yang berkelanjutan dalam terjadinya aterosklerosis gambar 2.
51
Insulin Resistance
Atherosclerosis Inflammation
Thrombosis Oxidation
Endothelial Dysfunction
Impaired glucose
tolerance Hyperinsulinemia
Metabolic Syndrome
Type 2 Diabetes
Gambar 2. Disfungsi endotel berkaitan dengan perkembangan resistensi insulin. Sumber : Hadi
et al
51
United Kingdom Prospective Diabetes Study
UKPDS tahun 1998 menyebutkan hiperglikemia bukan merupakan faktor determinan mayor untuk
17
komplikasi makrovaskuler diabetik.
The San Antonio Heart Study
menunjukkan resistensi insulin berat meningkatkan risiko kardiovaskuler 2-5 kali dan bila diadakan
penyesuaian 11 faktor risiko termasuk LDL, HDL, TG, tekanan darah sistolik dan merokok maka responden dengan resistensi insulin terdapat peningkatan 2 kali risiko
kardiovaskuler.
47
Risiko PJK pada resistensi insulin dan DM tipe 2 sering dihubungkan dengan dislipidemia hipertrigliserida, rendahnya HDL, sd-LDL, abnormalitas profil lipid
dan berlanjut dengan produksi berlebih dari apolipoprotein B yang berisi partikel VLDL, akan meningkatkan insulin dan FFA dalam sirkulasi.
56
Keadaan ini menyebabkan peninggian pemasukan FFA dari jaringan adiposa ke sel endotel.
Peninggian pemasukan FFA menyebabkan peningkatan oksidasi FFA oleh mitokondria, peningkatan produksi ROS hingga terjadi stres oksidatif. Hiperglikemia
dan gangguan metabolik serta hormonal pada DM tipe 2 sering diasosiasikan dengan resistensi insulin yang dapat menyebabkan disfungsi endotel.
47
2.2. HbA1C
