Estrogen .1 Rumus kimia hormon estrogen

2.3 Estrogen 2.3.1 Rumus kimia hormon estrogen Tiga estrogen yang umum adalah estrone E1, estradiol E2 dan estriol E3. Estrogen ke empat adalah estetrol E4. Estradiol yang paling kuat. Estrone dan estradiol disintesa dari aromatisasi androstenedione dan testoterone, berturut- turut. Mereka juga dapat di interkonversi dari kerja 17β-hidroksisteroid dehidrogenase 17β-HSDs. Estriol disintesa dari estrone melalui 16α- hidroksiestrone intermediate. Sekalipun pada beberapa jaringan, estrogen dapat dibuat atas permintaan, estrogen dapat disimpan dalam bentuk estrone sulfat. Ini disintesa dari estrone melalui kerja estrogen sulfotransferase dengan estrone memperbaharui katalisa hidrolisis steroid sulfatase dari estrone sulfate. Estrogen dikeluarkan dari tubuh terutama sebagai sulfat dan glukuronidat derivat. Langkah pertama mensintesa konjugat ini adalah turunan derivat hidroksilate. Hidroksilasi terjadi terutama pada posisi 2-, 4- dan 16-. Kelompok hidroksil ini bisa sulfat, glukuronidat atau metilat Thomas dan Potter, 2011. Karena hanya sedikit penelitian yang dipublikasikan tentang estetrol maka estetrol hanya sedikit disinggung. Estetrol disintesa di hati bayi, tetapi fungsinya sampai saat ini tidak diketahui. Beberapa kemungkinan rute biosintesis dikemukakan mulai dari beberapa androgen, estrogen, dan ke tiga derivat sulfatnya, dengan hidroksilasi yang terjadi dengan berbagai macam cara dan, pada kasus androgen, aromatisasi terjadi baik sebelum maupun sesudah hidroksilasi. Bukti menyatakan bahwa estetrol dibuat melalui jalan berbagai macam biosintesis Thomas dan Potter, 2011. Memperlihatkan peran estrogen untuk mencegah, menyebabkan dan memperburuk penyakit, pengetahuan yang baik bagaimana estrogen disintesa dan dimetabolisme akan membantu memahami dan mengobati penyakit. Penjelasan ini akan memperlihatkan perubahan pada setiap enzim yang terlibat dalam metabolisme estrogen dalam terminologi struktur dan mekanisme reaksi yang terjadi, sebelum bagian akhir membandingkan bermacam enzim. Inhibisi dari enzim pada metabolisme estrogen mempengaruhi sejumlah estrogen pada tubuh dan hal ini merupakan pokok pendekatan berbagai macam terapi yang mengarahkan ke bahan pokok klinis. Estrogen sintetik, misalnya etinilestradiol gambar 2. 5, telah dipakai secara luas pada terapi sulih hormon, dan dikombinasikan dengan progestin, dipakai sebagai kontrasepsi. Gambar 2.5 Jalur Metabolisme Estrogen. Terdapat variasi spesifik-jaringan. Senyawa hidroksilasi pada cincin A dikonversi ke senyawa metoksi oleh katekol O-metiltransferase. Struktur estetrol dan etinilestradiol ditunjukkan sebagai cincin steroid yang diberi label dan sistim penomoran atom Thomas dan Potter, 2011 Ada empat belas enzim vertebra berbeda yang diklasifikasikan sebagai 17β-hidroksisteroid dehidrogenase dimana dua belas telah ditemukan di jaringan manusia. Terlepas dari namanya substrat pilihan dari beberapa enzim ini adalah lain dari steroid dan, ketika substrat adalah steroid, reaksinya bisa oksidasi atau reduksi tergantung kofaktor dan lokasi selular. Tipe 1 17β-hidroksisteroid dehidrogenase mengkatalisis konversi estrone ke estradiol, dan dari 16α- hidroksiestrone ke estriol gambar 2. 5. Reaksi sebaliknya mengkatalisis 17β- HSD2 yang juga memfasilitasi perubahan dari testoterone ke androstenedione, reaksi balik yang dikatalisis 17β-HSD3 Thomas dan Potter, 2011. Ketiga enzim merupakan anggota dari the short-chain dehydrogenasereductase SDR structural family. Urutan yang sesuai ditunjukkan pada gambar 2. 6 Dicantumkan pada tabel 2. 1 Kebanyakan dari struktur ini mempunyai ligan di tempat berikatan substrat: struktur ligan ditunjukkan pada gambar 2. 7 Gambar 2.6 Penyelarasan Sekuens 17β-hidroksisteroid dehidrogenase. Penyelarasan sekuens 17β-HSD1 UniProt ID kode P14061, 17β-HSD2 UniProt ID kode P37059 dan 17β-HSD3 UniProt P37058. Residu yang identik berwarna kuning. Residu-residu ini dalam 17β-HSD1 membentuk tempat ikatan substrat, yang bisa teridentifikasi dengan inspeksi visual strukturnya, tercetak tebal, dan yang membentuk tempat berikatan NADPH ditunjukkan berwarna merah. Struktur skunder pada 17β-HSD1 teridentifikasi sebagai H-heliks dan lembar S Thomas dan Potter, 2011 Tabel 2. 1 Struktur Kristal Dari 17β-HSD1. Dikutip dari Thomas dan Potter, 2011 Gambar 2. 7 Struktur Ligan Pada Struktur Kristal 17β-HSD1. DHETNA: 05’-[9- 3, 17 β-dihidroksi-1, 3, 510-estratrien-16 β-yl-nonanoyl]adenosine. E2B: 3- 8R, 9S, 13S, 14S, 16R,17S-3, 17-dihidroksil-13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H-siklopentaaphenantren-16-ylmetilbenzamide Thomas dan Potter, 2011 Gen dapat diterjemahkan menjadi 328 asam amino tetapi protein yang matur telah kehilangan methionin awalnya, jika dilihat dari awalnya, sering tetapi tidak selalu diberi nomor A1-Q327. Disini penomoran A1-Q327 dipakai. Tidak ada struktur kristal yang umum untuk baik 17β-HSD2 atau 17β-HSD3, tetapi secara keseluruhan struktur 3D nya diperkirakan serupa seperti 17β-HSD1 gambar 2. 8. Gambar 2. 8 . Struktur 17β-HSD1. Gambar struktur 17β-HSD1 diberi warna biru pada N-terminal. Struktur elemen sekunder diberi label seperti pada gambar 2. 13: h-heliks dan lembar-S. NADPH ditunjukkan dengan warna karbon ungu dan estradiol dengan karbon merah muda berdasarkan struktur 1A27 Thomas dan Potter, 2011 Protein dibangun disekitar inti dari 7 strands yang paralel dengan sedikitnya satu heliks diantara strands yang berurutan. Ini menyebabkan lipatan Rossman menjadi ciri khas ikatan nukleotida protein. Lup diantara lembar 1 dan heliks 1 mempunyai motif GxxxGxG residu G9-G15, dimana G adalah glisin dan x residu yang lain ini lazim pada oksidasireduksi enzim yang mengikat kofaktor nikotinamid. S142, pada akhir lembar 5, dan Y155 dan K159, pada heliks 9, terbukti penting untuk aktivitas. Tempat ikatan substrat dibentuk oleh residu G94, L95, L96, S142, V143, G144, M147, L149, P150, N152, Y155, C185, G186, P187, F192, M193, V196, Y218, H221, S222, V225, F226, F259, L262, M279, E282 dan V283. Dari semua duapuluh-enam residu hanya empat belas di struktur elemen sekunder, misalnya heliks atau lembaran, dengan sisanya di lup antara elemen struktural. Salah satu lup ini, lup ikatan substrat terdiri dari residu H189- V196, cukup fleksibel sehingga bisa dilihat dalam dua bentuk pada struktur 1FDT. Lup ini mungkin harus berpindah untuk memungkinkan substrat ke tempat berikatan. Residu berikut membentuk tempat berikatan NADPH: T8, G9, C10, S11, S12, G13, I14, G15, R37, L64, D65, V66, R67, C89, N90, A91, G92, L93, V113, T140, G141, S142, Y155, K159, C185, V188, H189, T190, A191, F192, M193 dan K195 Thomas dan Potter, 2011. Reaksi transfer hidrida yang dikatalisis oleh enzim ini adalah reversibel secara intrinsik tetapi, in vivo, efektif searah karena konsentrasi relatif dari NADPH dan NADP + . Berdasarkan nilai tukar pengukuran isotop antara pasangan produk substrat reaksi yang dikatalisis oleh 17β-HSD1 dikatakan diurut secara random dengan mekanisme bi-bi gambar 2. 9. Meski demikian, suatu penelitian dinamik berdasarkan struktur kristal dari apo enzim dan binari dan ternari kompleks menyatakan bahwa ada pilihan dengan ikatan NADPH sebelum substrat, dan NADP + dilepaskan sebelum produk. Pada reaksi pro-S hidrida ditransfer dari NADPH ke bagian alpha dari C 17 estrone. Hidrida kemudian di transfer ke C17 oksigen, distabilisasi dengan interaksi dengan hidroksil dari S142, dari hidroksil Y155. Kemudian dipostulatkan menjadi jaringan transfer hidrida melibatkan NADPH ribose hidroksil, bagian K159 amino dan molekul air menghasilkan formasi ion hidronium gambar 2. 10. Bekerja dengan 17β-HSD1 dari jamur berserabut Cochliobolus lunatus menunjukkan bahwa kofaktor disosiasi adalah reaksi yang paling lambat dan aktivitas katalitik mungkin dimodulasi oleh konsekuensi perbedaan penyesuaian lup ikatan substrat pada kofaktor dan ikatan substrat. Enzim dari keluarga SDR adalah khas sebagai dimers atau tetramer aktif, dan bekerja dengan enzim C. lunatus menunjukkan bahwa dimerisasi mungkin perlu untuk aktivitas ini Thomas dan Potter, 2011. Estrogen estradiol adalah yang paling kuat dan inhibisi produksi estradiol bermanfaat pada pengobatan penyakit oestrogen-dependent. Inhibisi 17β-HSD1 mencegah produksi estradiol, meskipun bersama-sama penghambatan aromatase dan sulfatase steroid mungkin penting untuk mereduksi level estradiol secara banyak. Sejumlah steroidal dan non steroidal inhibisi telah disintesa mempunyai nilai IC 50 dalam jangkauan rendah Thomas dan Potter, 2011. Gambar 2. 9 Mekanisme Urutan Random bi-bi dari 17β-HSD1. Mekanisme yang diyakini disukai ditampilkan dalam huruf tebal. E-enzim, E1-estrone, E2- estradiol Thomas dan Potter, 2011 Gambar 2. 10 Tempat berikatan substrat dari 17β-HSD1. Nukleotida mengikat motif GxxxGxG dan residu yang ikut dalam katalisis ditampilkan dalam warna hijau. NADH dalam warna ungu dan estradiol berwarna merah muda. Struktur elemen sekunder ditampilkan dalam warna abu-abu. Beberapa kemungkinan ikatan hidrogen ditampilkan dalam garis putus-putus warna hitam Thomas dan Potter, 2011

2.3.2 Fungsi hormon estrogen

Estrogen mempunyai banyak peran didalam tubuh yaitu: pada reproduksi dan siklus haid, pada kanker payudara, perkembangan osteoartritis, pencegahan penyakit jantung, neuroprotection selama iskemia serebral dan pada multiple sklerosis, selera makan dan perilaku makan, metabolisme lemak, skizoprenia, autoimun, dan proses melihat dan mendengar. Estrogen bekerja memberikan pengaruhnya dengan beberapa cara. Pada “classic genome response” estrogen berikatan dengan reseptor estrogen intraselular spesifik ERα dan ERβ, digabungkan oleh kombinasi estrogen reseptor ini dan ditranslokasikan ke nukleus, dimana mereka mengatur transkripsi target gen yang mengandung komponen estrogen responsif pada promotornya. Tetapi, reseptor estrogen yang sama ini juga menunjukkan berikatan dengan faktor transkripsi lain yang mempengaruhi ekspresi gen yang tidak mengandung komponen estrogen responsif pada promotornya, dan menggunakan jalur isyarat transduksi yang mengatur respon selular ke estrogen. Jalur isyarat transduksi dapat juga diaktifkan oleh ikatan estrogen ke membran permukaan sel yang terikat reseptor Thomas dan Potter, 2011. Estrogen merangsang proliferasi dan differensiasi sel, dimana penghambatan estrogen menyebabkan atropi disertai apoptosis pada organ reproduksi wanita dewasa seperti uterus dan vagina. Pemaparan dengan estrogen selama periode kritikal saat perkembangan awal merangsang prolifersi persisten ovary-independent dan keratinisasi pada epitel vagina saat dewasa. Diethylstilbestrol DES, suatu estrogen sintetik digunakan untuk mencegah keguguran selama periode 1940 sampai dengan 1970 an, merangsang karsinoma clear cell vagina dan abnormalitas uterus pada anak perempuan dari ibu yang terpapar DES selama kehamilan. Abnormalitas yang serupa dilaporkan pada tikus yang terpapar estrogen selama periode kritikal perinatal. Pada tikus wanita, berbagai macam abnormalitas seperti polyovular follicles, oviductal tumors, metaplasia uterine epitelial, keratinisasi dan stratifikasi persisten vagina, vaginal adenosis, dan karsinoma serviko-vaginal, disebabkan pemaparan estrogen perinatal termasuk DES. Proliferasi epitel vagina tetap ada meskipun setelah oovorektomi pada tikus dewasa yang terpapar dosis DES yang cukup selama periode neonatal awal Thomas dan Potter, 2011. Selama siklus estrous normal, proliferasi sel epitel vagina dan keratinisasi terjadi pada tahap estrous, dimana keratin 1 K1 dan ekspresi reseptor progesteron dirangsang pada tahap proestrous. Pemaparan DES selama periode perkembangan kritikal menghasilkan perubahan respon terhadap estrogen di vagina, mengakibatkan terjadinya abnormalitas. Sel epitel gagal mengalami apoptosis walaupun telah dilakukan oovorektomi. Dan ekspresi persisiten dari berbagai macam gen terlihat pada proliferasi persisten vagina. Berkurangnya ekspresi estrogen reseptor ER mRNA dan ekspresi persisten dari c-fos dan c-jun mRNAs terlihat pada vagina tikus yang terpapar DES pada tahap neonatal, walaupun telah dilakukan oovorektomi. Posporilasi persisten dari reseptor erbB, termasuk reseptor epidermal growth factor EGF, dan tetapnya ekspresi dari EGF-like growth factors ditemukan pada vagina tikus yag terpapar DES pada masa neonatal. Pemaparan neonatal pada fibroblast growth factor family, keratinocyte growth factor KGF, menyebabkan stratifikasi persisten epitel vagina. Induksi EGF oleh estrogen mungkin memegang peranan penting pada proliferasi sel epitel pada uterus dan vagina. Periode kritis untuk terjadinya induksi abnormalitas oleh estrogen pada perkembangan tikus bervariasi perorgan. Analisa dari perkembangan molekular berdasarkan critical sensitive window pada tiap organ adalah sangat untuk memahami etiologi dari perubahan persisten di organ reproduksi Thomas dan Potter, 2011.

2.4 Ovorektomi