STUDI PERBANDINGAN PENINGKATAN KECEPATAN MELARUT TOLBUTAMIDA DENGAN SISTEM DISPERSI SOLIDA T O L B U T A M I D A - P E G 000 D A N T O L B U T A M I D A - M Y R J 52

  S K R I P S I PU DJ I RAH AJ U ST UDI PERBAN DI N GAN PENI NGKAT AN KECEPAT AN MELARU T T OLBU T AMI DA D EN GAN SI ST EM DI SPERSI SOLI DA T OL BU T AMI DA- PEG ^ 0 0 0 DAN T O L BU T AMI DA- MY RJ 5 2

  FF * 3/ F AKU L T AS F A R M A S

  1 U W I V EBS

4 T A S A I RL A N GGA

  1 9 8 8 S T U P I P E R B A liD IriG A Ii • P ^ IB G K A S A N KE G B PATAJ3- M E IiARU T TO L.LiU TAIiXD A Jl-Si^GAXl S IS T E M D IS P E R S I S O L ID A ^ O L B U T A N im - P E G 2 0 0 0 DAH TO I/ B U TA M ID A - M R J 5 2 S K R IP S I

  D IB U A T U l':! TU K KBJ'iiSNU HI TU G AS A K IIIR M S K C A P A I G 2 L A R S A R J A N A P A R K A S I PA D A P A K U IjTA S F A R K A S I U 1TIV IS R3ITA S A IR L A N G G A

  

1 9 8 8

  oleh

  

P U D J I R A KA JU

0 5 8 3 1 0 5 3 0 D i s e t u j u i o l e h P e m b im b in g D K . V / ID JI S O E R A TR I

  7

  PRAKATA Ada beberapa tahap yang menentukan proses kinetika dari suatu bahan obat didalam tubuh, 'diantaranya yang pen- ting adalah peristiv/a melarutnya bahan obat tersebut. Untuk suatu bahan obat yang suk^r larut, m-. ka kecepatan melarut­ nya lambat sehingga proses absorpsinya juga lambat•

  Be ber.: pa cara dapat dilakukan dalam usaha meningkatkan kecepr.tan me larut bahan obat yang sukar larut, diantaranya adalah denr^.n membuat suatu sistem dispersi solida. Dalam

  Dalam tugas akhir ini saya tertarik untuk mcneliti cara pe­ ri ingkat an kesrepatan melarut dari suatu bahan obat yang su­ kar larut (tolbutamida) molalui dispersi solida dengan pern- bawa ("carrier") yang mudah larut yaitu PEG 2000 dan Myrj 52

  Peneljtian ini dilakukan sebagai tugas akhir dalam rang- ka momenuhi salal’ satu syarat untuk mencapai gelar sebagai sarjana farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

  Tidak sedikit hambatan yang saya alami selama proses penyelesaian tugas akhir ini, namun berkat rahmat ALLAH SWT maka akhirnya penelitian ini terselesaikan juga.

  Pada kesempatan ini kami menyampaikan rasa penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada pem- bimbjng saya yaitu Ibu DR. Wiji Soeratri, Bapak Drs. Moegi- har( io, Bapak Drs. Sadono, serta semua staf pcngajar Jurusan Farmasetika Fakultas ?armasi Universitas Airlangga yang telah sudi meluan;.*kun waktunya untuk membimbing, memberikan pe- tunjuk dan pengarahan serta dorongan selama penelitian sam- pai penyusunan skripsi ini*

  Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada P.T# DUT&. Jakarta yang telah merchantu menyediakan substansi Tol- butamida, serta kepada ibu, saudara-3^iudara saya, teman-te- man yang senantiasa memberikan dorongan semangat agar tsgas akhir ini segera selcsai,

  Akhirnya kepada panitia skripsi yang telah berkenan memeriksa skripsi ini saya sampaikan banyalt terima kasik* Semoga bantuan dari borbagai pihak yang telah saya sebutkan diatas mendapat imbalan dari ALLAH SVJT. dan mudah-mudanan penelitian ini bermanfaat bagi perkembangan ilmu kefarmasi- an pada poriode rr.endc.tang.

  Surabaya, Juni 1988 . Penyusun iii

  DAFTAR IS!

  h a l

  PRAKATA ......................................... Ii DAFTAR ISX ...................................... iv DAFTAR TABEL .................................... vii

  DAFTAR GAMBAR ................................... ix * BAB X PENDAHULUAN ...............................

  1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ..........................

  6 11.1 • Kecepatan melarut dan kelarutan .........

  6

  11.2. Dispersi solida ........................ 10 11.2.1 . Metoda-metoda pembuatan dispersi solida

  10

  11.2.2. Mekanisme peningkatan kelarutan suatu - dispersi solida .....................

  11 II.3. Sistem dua komponen .................. *

  14 II.3.1• Campuran eutektik sederhana ....... .

  14 11.3.2. Senyawa dengan titik lebur kongruen ...

  15 11.3.3. Senyawa dengan titik lebur inkomgruen .

  16 11.3.4. Larutan padat .......................

  17 11.4..Tolbutamida ............. .............. 18

  11.5. Polietilen glikol 2000 (PEG 2000) ....... 19

  11.6. Polioxietilen 40 stearat(Myrj 52) ....... 19

  BAB III. BAHAN, ALAT DAS ME TOD A KERJA ............. 21 111*1 • Bahan percobaan........................ 21 111.2. Alat-alat .............................. 21 111.3. Metoda kerja ........................... 22

  DAFTAR ISI

  ( l a n j u t a n ) hal.

  111*3.1. Pemeriksaan kualitatif dan kuantutatif bahan percobaan tolbutamida, PEG 2000 dan Myrj. 52 .................. ...... .

  22 III*3*2* Pembuatan diagram fasa Tolbutamida- PEG 2000 ............................

  23 111.3*2.1• Pembuatan dispersi solida Tolbutamida- PEG 2000 ................... ......

  23 1X1*3.2*2. Pengujian dispersi solida • ......

  24 111.3*2.2.1. Pengujian dengan DSC .............

  24 III*3*2.2*2* Pengujian dengan stereoirikroskop ..

  24 111.3.2*3. Pembentukkan diagram fasa Tolbutamida

• PEG 2000 .......................... 24 111.3*3* Pembuatan dispersi solida Tolbutamida- Myr j 52 .............................

  25 111.3*3*1. Pengujian dispersi solida *.........

  25 III.3.3.1*1. Pengujian dengan DS0 ..............

  25 III.3.3.1.2. Pengujian dengan stereomikroskop ..

  26 111.3.4. Pemeriksaan dengan kromatografi lapisan tipis ...............................

  26 111.3.5. Penentuan kecepatan melarut *.........

  26 111.3.6. Penentuan efek solubilisasi. PEG 2000 dan Myrj 52 ......... ............. .

  28 v M I L I K FKRPUSTAKAAN

• W ttV E R S IT A S A J k L A N O G A " j S U R A B A Y A

  I

  DAETAR ISI (lanjutan) hal*

  BAB IV. HASIL PEROOBAAU DAN PENGOLAHAH DATA .........2$ IV.1. Identifikasi kualitatif dan kuantitatif tolbutamida, PEG 2000 dan Myrj 52 ......... 29

  IV.2. Pembuatan diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000 33

  IV.3. Pembuatan dispersi solida Tolbutamida- Kyrj 52 .................................. 40

  IV.4. Hasil pemeriksaan dispersi solida dengan KLT ............................. .. 44

  IV.5. Penentuan profil kecepatan melarut »•••••• 47

  IV.6. Penemtuan efek solubilisasi PEG 2000 dan Myrj 52 ............................... .. 77

  BAB V. . PE MBA HASAN................................... 81.1 BAB VI. KESIMPULAH .................. ............. .. 87 BAB VII.SARAN .................................. .... 88 BAB VIII. RINGKASAN ................................. 89 DAfTAR EAMPIRAN ................................... .. 91 DAFTAR PUS TAKA ................................... .. 93 vi

  DAFTAR TAEEL Tabel : hal*

  X. perbandingan campuran tolbutamida-PEG 2000 .. 23

  II. Suhu lebur tolbutamida hasil pemeriksaan DSC. 29

  III. Uji kualitatif PEG 2000 ................... 31

  IV, Uji kualitatif Myrj 52 .................... 32

  V. Kadar tolbutamida secafca asidi alkalimetri .. 32

  VI. Suhu lebur dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 pada berbagai perbandingan..........

  34 VII. Suhu dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 pada beberapa perbandingan ................ 41

  VIII. Nilai absorpsi larutan tolbutamida dalam air pada berbagai pan.jang gelombang ............ 47

  IX. Nilai absorpsi rata-rata larutan tolbutamida . dalam air pada berbagai konsentrasi,X = 226nm 49

  X. Kadar terlarut substansi tolbutamida dan cam- puran fisis Tolbutamida-PEG 2000 .........

  52 XI. Kadar terlarut substansi tolbutamida dan dis­ persi solida Tolbutamida-PEG 2000 .......... 54

  XII. Kadar terlarut substansi tolbutamida dan dis­ persi solida Tolbutamida-Myrj 52 ........... 56

  XIII* Kadar tolbutamida terlarut dari 3ubstansi, campuran fisis dan dispersi solida Tolbutamid PEG 2000 pada perbandingan 65 : 35 ......... 58

  XIV. Kadar terlarut dari substansi tolbutamida, dan sistem disporsi solida pada perbandingan 65 : 35 .................................. SO vii

  XV. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi campuran fisis dan dispersi solida Tolbuta- mida-PEG 2000 perbandingan 50 : 50 .......

  62 XVI. Kadar terlarut substansi tolbutamida,dan dispersi solida pada perbandingan 50:50....

  64 XVII. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campufcan fisis dan dispersi solida Tolbuta- mida-PEG 2000 perbandingan 40*:.60..... . ♦

  66 XVIII. Kadar terlarut dari substansi tolbutamida dan dispersi solida jpffrbandingan 40:60 ....

  68 XIX. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisis dan dispersi solida Tolbuta- rnida-PEG 2000 perbandingan 2 0 x 8 0 7 0

  XX. Kadar terlarut. dari substansi tolbutamida dan dispersi solida perbandingan 20:80 ..»•

  72 XXI. Kadar tolbutamida terlarut dari substansi, campuran fisis dan dispersi solida Tolbuta- , mida-PJSG 2000 perbandingan 10:90 .........

  74 XXII* Kadar terlarut dari substansi tolbutamida dab dispersi solida perbandingan 10:90 ••••

  76 XXIII. Kadar tolbutamida terlarut dari substamsi, dalam larutan PEG 2000 dan Myrj 52 ••••••••

  79 DAFTAR TABEL (lanjutan)

  TabPl : hal* viii

  Gambar hal*

  10. Termogram DSG campuran fisis dan dispersi- solida Tolbutamida-PEG 2000 . ............

  16. Diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000'.........;

  38

  15. Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbu- tamida-PEG 2000 ...........................

  37

  37 14# Photo stereomikroskop campuran fisis Tolbu— tamida-PSG 2000 ..................... .....

  13. Photo stereomikroskop PEG 2000 ••..»••••••»•

  36

  35 12* Thoto stereomikroskop tolbutamida ...... ...

  33 11 .Termogram DSC dispersi solida Tolbutamida- FBG 2000 pada komposmsi terpilih ..........

  30

  1• Penjaruh ukuran partikel dan luas permukaan partikel pada jjumiah obat dalam plasma dari griseofulvin ................ ............

  30 9* Spektra inframerah tolbutamida pustaka ....

  17 8* Spektra inframerah tolbutamida percobaan ...

  16 7. Diagram fasa sistem larutan padat ..... ..

  15 6. Diagram fasa sistem dengan TL inkongruen ...

  14 5. Diagram fasa sistem dengan TL kongruen .....

  3. Kurva profil kelarutan dari dispersi solida tolbutamida-PEG 2000 dan Tolbutamida-Myrj 52 13 4. Diagram fasa campuran eutektik sederhana ...

  12

  2. Kecepatan melarut dari Asetaminophen dan Asetaminophen-U.rea..................... .

  8

  39 ix DAFTAR GAMBAR

  DAFTAR GAMBAR (lanjutan )

  Gambar : hal

  17. Termagram DSC campuran fisis dan dispersi soli­ da Tolbutamida-Myr j 52 .................... .

  40

  18. Termogram DSC dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 pada komposisi terpilih..................

  42 19. Photo stereomikroskop Myrj 52 ......... ......

  43

  20. Photo stereomikroskop campuran fisis Tolbutami- da-Kyrj 52 ........................... ......

  43

  21. Photo stereomikroskop dispersi solida Tolbutami- da-Myrj 52 ..................................

  44

  22. Kromatografi lapisan tipis dispersi solida Tol­ butamida-PEG 2000 pada komposisi terpilih ....

  45 23* Kromatografi lapisan tipis dispersi solida Tol-

  4 6 butamida-Myarj 52 pada komposisi terpilih .....

  24. Kurva absorpsi terhadap panjang gelombang dari larutan tolbutamida dalam air ••••••••»•.... .

  48

  25. Kurva absorpsi terhadap konsentrasi larutan to&butamida dalam air . ...................... ,

  50

  26. Profil kecepatan melarut campuran fisis Tolbu- tamida-jPitfj 2000 pada komposisi terpilih......

  53

  27. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol- butamida-EEG 2000 pada komposisi terpilih ....

  55

  28. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol­ butamida-Myr j 52 pada kompodisi terpilih ....

  57 x

  DAFTAR GAMBAR (lanjutan)

  Gambar : hal»

  29. Profil kecepatam melarut substahsi tolbu&ami- da, campuran fisis dan dispersi solida Tolbu­ tamida-PEG 2000 perbandingan 65:35 (E^) .....

  59

  30. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol^ butamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52 pada per­ bandingan 65:35 ............................

  61 31♦ Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida campuran fisis dan dispersi solida Tolbu%ami- da-PEG 2000 pada perbandingan 50:50. (£P-^) • •..

  63

  32. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol­ butamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52 pada per­ bandingan 50:50 ................ .......... ;

  65

  33. Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida campuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida

• PEG 2000 pada perbandingan 40:60 ...........

  67

  34. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol-v butamida dengan PEG 2000 dan Myrjj 52 pada per­ bandingan 40:60 ........-...................

  69

  35. Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida eampuran fisis dan dispersi solida Tolbutamida

• PEG 2000 perbandingan 20:80 (Tp2) ........ • *

  71 36.. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol­ butamida dengan PEG 2000 dan Myrj 52 pada per­ bandingan 20:80 ..... ............. 73 xi

  DA2TAR GAMBAR (lanjutan )

  Gambar ; hal.

  37. Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida campurab fisis dan dispersi solida Tolbutamida

• PEG 2000 perbandingan 10:90 (E^) ...........

  75

  38. Profil kecepatan melarut dispersi solida Tol­ butamida dengan PEG 2000 dan Myjr 52 pada per­ bandingan 10:90 .........................

  77

  39. Profil kecepatan melarut suiistansi tolbutamida dalam larutan pembawa konsentrasi 20 dan 80^ .

  80 xii

1 BAB I

  EBNDAHULUAN Dewasa ini perhatian orang terhadap obat tidak hanya terletak pada bentuk luar sediaan obat tetapi cenderung me- ngarah pada khasiat obat itu sendiri didalam tubuh. Oleh sebab itu dalam pertengahan abad ke 20 mulai banyak dibahas tentang hubungan antara sifat fisika kimia suatu sediaan dengan aktivitas bioiogis yang ditimbulkannya (1,2).

  Bioavailabilitas obat bj.asanya ditentukan oleh kece— patan pelepasan obat dari bentuk sediaannya. Pelepasan obat dari bentuk sediaannya ini ditentukan oleh faktor-faktor seperti proses difusi obat dalam sistem, adsorbs! obat oleh komponen lain, kecepatan melaruft obat dan lain lain* Uxrfcuk suatu bentuk sediaan padat, bioavailabilitasnya terutama tergantung pada kecepatan melarut, kelarutan dan proses ab- sorpsinya pada saluran pencemaan untuk mencapai sirkulasi sistemik (2,3).

  Pada umumnya .suatu obat baru dapat mengalami absorpsi setelah berada dalam bentuk terlarut. Dengan demikian. sema­ kin cepat obat itu terlarut semakin cepat pula proses ab- sorpsinya. Untuk bahaa. obat yang sukar larut maka kecepatan. melarutnya akan lambat sehingga merupakan tahap yang menen- tukan ("rate limiting step") bagi proses kinetiknya* Hubung- an yang linier antara kecepatan melarut secara in vitro dengan proses absorpsinya ini ditunjukkan oleh Shargel 1.

  2

  (1980), dimana semakin meningkat kecepatan melarut maka jum- lah obat yang diabsorpsipun semakin besar (3*4).

  Noyes dan Whitney menyatakan bahwa kecepatan melarut dipengaruhi oleh sifat fisika kimia bahan obat seperti pH, kelarutan bentuk amorf, bentuk polimorf, bentuk solvat, ga- ram, bentuk asam/basa bebasr ukuran partikel serta adanya surfaktan* Dari persamaan ini juga diketahui adanya hubung- an yang linier antara kecepatan melarut, kelarutan dan luas permukaan partikel. Dengan demikian maka ukuran. parti­ kel berpengaruh terhadap kecepatan melarut dan absorpsi da­ ri suatu obat (5)-

  Pada bahan obat yang sukar larut, makin kecil ukuran partikel bahan obat maka semakin besar luas permukaan yang kontak dengan media melarut sehingga makin cepat larut dan jnakin cepat diabsorpsi* Sebagai contoh adalah griseofulvin dan spironolakton yang dibuat dengan proses mikronisasi da­ pat menurunkan dosie terapinya menjadi. 50# (6,7)*

  Beberapa cara yang dapat dilakukan untuk memperkecil ukuran partikel yaitu : penggerusan secara konvehsional,- "ball milling", mikronisasi, pengendapan kembali dengan me- ngubah pelarut/suhu, membentuk garamnya yang mudaft larut dan membuat dispersi solida. Dibanding cara-cara yang lain maka dewasa ini cara memperkftcil ukuran1 partikel melalui dispersi solida lebih banyak digunakan (6).

  Dispersi solida adalah suatu dispersi dari satu atau lebih bahan aktif bentuk padat pada suatu pembawa ("carrierjf

  3

  bentuk padat yang bersifat inert, yang dibuat dengan metoda peleburan, pelarutan,atau peleburan-pelarutan, yaitu dengan cara mendispersikan bahan obat yang sukafc larut dalam air kedalam pembawa yang mudah larut- dalam air. Beberapa contoh permbuatan dispersi solida yang peraah dilakukan antara lain adalah Kloramphenikol-Urea* dimana pada komposOsi 20 : 80 memberikan kelarutan yang tertinggi baik dalam pelarut:;air pH 1 t maupun pH 7. Demikian juga dengan dispersi solida -

  Griseofulvin-Asam suksinat, pada komposisi 20:80 memberikan kelarutan dan kecepatan melarut yang tertinggi dibandingkan dengan bentuk mikron. traupun campuran fisisnya. Gintoh lain - adalah dispersi solida Asetaminofen-Urea, Griseofulvin-PVP,- Griseofulvin-PEG 6000 dam lain-lain.(8,9il0).

  Suatu hal yang penting dari pembuatan dispersi soli­ da ini selain bahan aktifnya yang sukar larut adalan bahan pembawanya yang mudah larut, Pemilihan pembawa pada disper­ si solida ini penting karena jenis pembawa akan berpengarto pada karakteristik melarut bahan obat yang terdispersi. Ada- lebih kurang 22 macam sahan yang dapat dipakai sebagai pem­ bawa, 2 diantaranya adalah PEG dan Myrj (rolioxietilen stea- rat) yaitu suatu bentuk ester dari PEG (11).

  Rabinder Kawr dan D.J.W. Grant (12,13*14), melaporkan bahwa penggunaan ester PEG 2000/Myrj 52 sebagai pembawa ada­ lah lebih baik dibanding dengan PEG 2000. Hal ini disebabkan pada ester PEG 2000 rantai hidrokarbon lebih panjang sehing** ga daya aktivitas permukaannya ("surface activitynnya) me- ningkat, akibatnya kelarutan bahan obat yang lipofil juga lebih besar, sehingga dispersinya lebih baik. Hasil peneli­ tian menunjukkan dispersi solida 60% Tolbutamida-Myrj 52 mempunyai kecepatan melarut daa kelarutan yang lebih besar daripada dispersi 30lida 60% Tolbutamida-PISG 2000*

  Tertarik pada penelitian diatas serta melihat kenya- taan. bahwa sistem dispersi solida memberikan peluang yang besar dalam usaha meningkatkan efeitivitas pengobatan dari bahan ofrat yang sukar larut maka pada tugas akhir ini ingin diteliti lebih lanjut seberapa besar pengaruh PEG 2000 dan

  Myrj 52 dalam usafta meningkatkan kecepatan melarut suatu bahan yang sukar larut• Sebagai bahan penelitian akan digunakan Tolbutamida karena seperti diketahui tolbutamida adalah suatu ebat anti diabetik golangan oral hipoglikemia derivat. Sulfonilarea- yang sukar larut* Sifat sukajr larut ini merugikan sehingga Tolbutamida jarang digunakan.(15).

  Nelson dan kawan-kawan mengemukakan bahwa peningkatan kecepatan melarut in vitro dari tolbutamida mempengaruhi ke­ cepatan absorpsinya dan juga meningkatkan kecepatan penurun- an kadar gula dalam darah. Penelitian lain menunjukkan bebe- rapa tablet yang mempunyai kecepatan melarut berbeda raembe- rikan efek biologis yang berbeda. Berdasarkan hal itu maka pada penelitian ini digunakan tolbutamida, karena sukar la­ rut dan kecepatan melarutnya merupakan tahap penentu bag! proses absorpsinya (16,17*18).

5 Metoda yang akan dipakai pada pcmbuatan dispersi số.

  lida ini adalah cara peleburan untuk dispersi solida Tolbu- tamida-Myrj 52 dan metoda pelarutan untuk dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000. Dari dispersi solida Tolbutanida-PEG.

  2000 diperiksa suhu leburnya dengan “Differential Scanning- Calorimetry", selanjutnya dibuat suatu diagram fasa Tolbu­ tamida-PEG 2000. Dari diagram fasa yang terbentuk ini di­ tentukan titik-titik dengan komposisi tertentu yang .akan .di- uji kecepatan melarutnya. Kecepatan melarut dari komposisi yang terpilih pada dispersi. solida ini kemudian dibanding kan dengan kecepatan melarut dari dispersi solida Tolbuta­ mida-Myr j 52 pada komposisi yang sama*

  Adapun tujuan dari penelitian ini adalah meningkat­ kan kecepatan melarut dari tolbutamida dengan distem dis- persisolida Tolbutamida-PEG 2000 dan Tolbutamida-Myrj 52 - dan menentukan mana pembawa yang lebili baik dalam meningkat kan kecepatan melarut tolbutamida antara PEG 2000 dan Myr^-

  52, Dari penelitian ini diharapkan akan dapat memberikan sumbangan dalam usaha pengembangan metoda peningkatan kece­

• patan melarut dan kelarutan bahan obat yang sukar larut sq bagai suat tahapan dalam praformulasi.

6 BAB II

  TINJAUAN PUSTAKA 11*1 • Kecepatan melarut dan kelarutan

  Dalam bentuk sediaan padat sepejrti tablet dan kapsul maka khasiat obat ditentukan oleh faktor-fakfcor antara lain ; v/aktu hancur, kecepatan melarut dan kelarutan,

  Kecepatan melarut dari bahan obat dalam bentuk padat me- rupakan syarat yang lebih penting dibanding daya hancur- nya, terutama untuk obat-obat yang sukar larut(1,3)*

  Adapun tanapan proses yang dialami <tleh suatu sedia1 an padat ("solide dosage form") setelah banan obat ter- sebut kontak dengan medianya sampai terjadinya proses absorpsi dapat secara skematis digambarkan sebagai beri- kut ; (1 ) Kapsul/tablet disintograsi^granul/agregat deagragasl serbuk dissolusi dissolusi

  (In Vitro/in Vivo; absorpsi (In Vivo;

  .lam J^rah Obat dalam aarah, jaringan dan cairan tubuh lain

  7

  Dari skema tersebut dapat dilihat adanya peristiv/a pecahnya tablet menjadi granul sehingga memperluas permuka­ an bahan obat yang kontak dengan media sehingga kemungkinan mempercepat proses kelarutan dari obat. Kamun demikian hal ini tidak mempengaruhi kecepatan absorpsi, oleh sebab itu yang terpenting padajproscs ini adalah kecepatan melarut dan kelarutan banan obat.

  Uoyes dan Whitney (5), merumuskan kecepatan melarut sebagai berikut : do = k.S. (Cs - G) cS dimana dO = kecepatan melarut per satuan v/aktu cRT k « tetapan yang tergantung pada faktor-faktor yang mempengaruhi sistem S = luas permukaan partikel Os « konsentrasi larutan jenuh/kelarutan obat C = konsentrasi obat setelah waktu. t

  Dari persamaan tersebut dapat diketahui hal-hal yang mempe­ ngaruhi kecepatan melarut, diantaranya adalah luas permukaan partikel atau ukuran partikel dan kelarutan. Tentang ukuran partikel dapat dijelaskan sebagai berikut : ukuran partikel lebih kecil maka luas permukaan partikel yang mengadakan kontak dengsn media melarut lebih luas dan menyebabkan kece­ patan melarutvya moningkat. Adapun pengaruh ukuran partikel dan luas permukaan partikel terhadap kecepatan melarut yang beraki'oat pada kadar oabt dalam plasma dapat dilihat eebs l - gai berikut : (21)

  M i n e

  

_____

^{f e r p u s t a k a a n} ■W B Z V E K S ITA S A IR L A N O C U ™

  S U R A B A Y A

  8 , o

  Z ^LL;

  o,s +* 10 m ^ 1,6 a

  0,k 0,6 1,0 1,6 2,5 p i

  Luas permukaan spesifik (m /g) dalam skala log Gambar 1 : Pengaruh ukuran partikel dan luas permu- kaan partikel pada jurnlah obat da^am plasma dari Griseo fulvin.(21 ) perkecil ukuran partikel yaitu : (

  5

  ) a# Penggerusan dan penggilingan secara konvensional b. Penggunaan "Ball Milling" c* Mikronisasi d. Pengendapan kembali dengan merubah pelarut/suhu

  e. Penggunaan pelarut yang dapat melarutkan bahan obat naiaun dapat menyebabkan pengendapan '..bila: • . bercampur dengan cairan larabung. f* Kenibentuk garamnya yang mudah larut dan g* Membuat dispersi solida

  Cara d-d ini mudah dan cepat dapat dilakukan namun tidak selalu dapat diharapkan untu.^ msningfcatkan ke­ cepatan melarutnya. Ini disebabkan karena makin ke-

  Beberapa cara yang dapat dilakukan untuk mem- cil ukuran partikel, energi permukaan makin besar, -

  dun adanya ikatan van der waals yang kuat antara mo-

  lekul-molekul non polar menyeb'abkan adanya agregasi dan agglumerasi. Cara e^tampaknya merupakan cara yang ideal, tetapi cara ini jarang digunakan karena kesu- lj tan dalam pemilihan pelarut yang tidak toksik dan biayanya yang Mahal. Cara f/pemakaian bentuk garamnya dikatakan bahwa bentuk garam dari obat yang bersifat- asam atau basa yang sukar larut dapat bereaksi dengan karbondioksida dan air menghasilkan senyawa induknya yang sukar larut. Hal ini akan menghambat kecepatan - melarut dan abscrpsinya.

  Disamping memperbesar luas permukaan obat yang kontak dengan pelarut maka memperkecil ukuran parti­ kel (sampai ukuran mikron) juga menaikkan kelarutan - nya, sesuai dengan persamaan berikut ini (.19).

  L o g _____

  So 2,303 RTr dimana : S = kelarutan dari partikel halus So = kelarutan mula-mula

  J = tegangan permukaan partikel V = volume molar partikel

  _ 7

  K = tetapan gas universal, 8,31^*10 1 erg per derajat mol T = temperatur, °K dari persamaan ini menunjukkan bahwa ukuran partikel berbanding terbalik dengan kelarutan, maka memperke­ cil ukuran partikel berarti meningkatkan kelarutan.

  10

  11*2, Dispersi solida Dispersi solida didefinisikan sebagai suatu disper- si dari atau lebih bahan aktif bentuk padat pada suatu pembawa. ("carrier") bentuk padat yang bersifat inert,- yang dibuat dengan metoda peleburan, pelarutan, atau peleburan-pelarutan* Sedang yang dimaksud dengan pemba— wa pada dispersi solida ini adalah suatu bahan yang mu- dah larut dalam air. (6,20)*

  11*2*1* Metoda-metoda pembuatan dispersi solida 11*2*1*1* Metoda peleburan

  Metoda ini pertama kali dilakukan oleh Sakiguchi dan Obi untuk membuat suatu dispersi solida sulfatiazol- urea yang dapat cepat melepaskan bahan obatnya* Metoda peleburan tersebut dilakukan dengan cara melelehkan cam- puran fisis antara keduanya, selanjutnya lelehan ini di- dinginkan secara mendadak yang disertai dengan pengaduk- kan yang cepat pada sebuah penangas es* Massa yang pa­ dat ini kemudian dihaluskan dan diayak dengan ukuran •. tertentu-(6,20)•

  11*2*1 *2. Metoda pelarutan Metoda ini menggunakan pelarut organik untuk men- campur molekol obat dengan pembawa, Biasanya digunakan untuk membuat larutan padat atau campuran kristal senya- wa organik/anorganik. Pertama kali dilakukan Tachibana

  11

  anorganik. Pertaraa kali dilakukan oleh Tachibana dan Nakamura dengan melarutkan bersama-sama yaitu |3-karoten dan PVP dalam kloroform, dan kemudian menguapkan pelarutnya (6,20). ':il.2.1.3. 1 eburan dan Pelarutan

  Metoda ini dibuat dengan cara mencampur 5-

  10% larutan bahan obat kedalam' PEG 6000 yang su-

  dah dilelehkan, Caranya, bahan obat dilarutkan dalam pelarut yang seeuai kemudian dicampur de- • ngan PEG 6000 yang sudah dilelehkan, pencampuran dilakukan pada suhu dibawah 70°C dan eelanjutnya pelarutnya diuapkan <6,20) •

  h . 2 . 2 . h e ^ & f l i ,e L a i t ..g ^ l a ^ a t a n K e l a r u t a n ,,s u a t u d i s p e r s i s g l i l a

  Adapun mekanisme peningkatan kelarutan dari - suatu dispersi solida adalah : (6,20)

  1. Peningkatan kelarutan terjadi karena sebagiau be- sar bahan horc.da dv.lam bentuk yang sangat halus. 2# Efek solubilisasi dari carrier yang berada dise- keliling bahan obat yang segera melingkupi parti­ kel bahan obat sebagai langkah mula kelarutan, - kemudian carrier larut sempurna dalam waktu yang singkat.

  3. Tidak adanya agregasi dan aglomerasi antara parti- kel-partikel dari bahan obat yang bersifat hidro- fobik. 4* Kemampuan terbasahi dafi terdispersi dari bahan o- bat pada dispersi solida yang dibuat dengan bahan yang mudah larut sebagai carrier.

  12 Dispersi solida eebagai salah satu cara un­ tuk meningkatkan kelarutan dapat dilihat pada con- toh dispersisolida berikut ini :

  1

  2

  3

  4

  5 vVaktu (menit) Gambar 2 : Kecepatan melarut dari Acetaminophen - dan Acetaminophen-Urea (10)

  © = Acetaminophen ^0-60 mesh O = Acetaminophen 100-120 mesh

• = Acetaminophen-urea, campuran fisik pada kom­ posisi eutectic

  Q = Acetawinophen-urea, campuran fisik dimana u-

  rea leuih banyak dari komposisi eutectic O = Acetauiinopheu-orea, dispersi solida pada - komposisi eutectic

  Dari Kurva tersebut dapat disimpulkan bahwa kece­ patan lhelarut bahan obat ditentukan oleh ukuran - partikel dan jui.ilah carrier, dan uentuk dispersi solidanya menunjukkan kecepatan melarut yang ter- t 3

  besar karena pada bento* dispersi solida memung- kan didapatkan partikel bahan obat dengan ukuran yan^ san&yt kecil. l;emikian ju&a dengan ^abinder K. dan D.J.W,

  Grant dalam penelitiannya tentang pengaruh carrier dalam suatu dispersi solida dapat ditunjukkan se-

  1 3

  ba^ai beriuut : ( ; Waktu (menit)

  Gambar 3 : Kurva profil kelarutan dari dispersi - solida 60.- w/w Tolbutamida dengan PEG 2000 pada larutan dapar pn 7 (•), dispersi solida o0/<> w/w- Tolbutamida dengan ester PEG 2900A;yrj 52 di air

  (•) dan pada larutan dapar pH ?(+) Dari kurva profil kelarutan diatas tampak bahwa - keccpatan melarut dari dispersi solida ditentukan jucs oleh macam carriernya, dimana ester PEG 2000 ir.eiuberikan kecepatan melarut yan5 lebih besar di- banding rKG 2u00.

  14 ■fXX*5i Sistem dua konroonen (22,23,24;

  Semua sistem dua komponen yang terkondens dapat di- golongkan menurut kelarutannya dalam fasa cair dan menurut jenis fasa padat yang mengkristal dari larutan. BiBrdasarkan penggolongan ini, iiibedakan beberapa jenis tipe dasar seba** gai berikut : kedua komponen larut sempurna, larut sebagian dan tid&k salir.g larut • Sistem dua komponen yang menunjukkan larut soba::ian dan sal inf5: tidak larut dapat diasumsikan ka­ rena interaksi yang lemah da.ri zat tersebut, sedang sistem . dua komponen yang larut sompuma, zat padat yang terbentuk dapat me nun jukkan interaksi sebagai berikut •

  11.3*1• Uampuran eutektik scderhana Sistem tcrkondens jenis ini secara umura ditujukkan .pada gambar 4 dibaerah ini.

  Gambar 4 : Diagram fasa campuran eutektik sederhana Titik a dan b p;.da diagram fasa, masing-masing adalah titik leleh komponen A murni dan ±5 murni. Kurva ae -

  M I L I K

  F E R P U S T A K A A N "W M V E R S IT A S A IR L A N C K IA '" S U E A B A Y A

  15 menyatakan konsentrasi larutan jenuh dehgan komponen A pada suhu a-c. Kurva be menyatakan konsentrasi larutan y yang jenuh. dengan komponen li pada suhu b-d, Titik e ada- l&h larutan jenuh komponen A maupun B dimana tiga fasa b berada dalam keoeimbangan yaitu larutan, A padat dan B padat. Suhu pada kcadaan ini (titik e) disebut suhu eu­ tektik dan komposisi ini disebut -komposisi eutektik (f).

  II*3*2* Senyawa dengan titik lebur kongruon Terjadi bila komponen A dan D membentuk senyawa padat

  AB yang stabil campai titik lelehriya. Diagram fasa yang terjadi ditunjukkan pada gambar 5.

  G-ambar 5 : Diagram fasa sistem dengan titik lebur . * kongruen.

  Diagram fasa ini dapat dipandang sebagai dua diagram fa­ sa eutektik sederhana yaitu diagram fasa sistem A-AB dan diagram'fasa sistem B-AB dengan mesing-masing titik eu- tektiknya yaitu e^ dan e.^. Titik c yang terletak dite-

  16

  ngah A-3 menyatakan senyawa AB. Bila sistem dipanaskan s sampai d, mafta senyawa tersebut akan meleloh menghasil- kan cairan dengan komposisi sama dengan AB. Dengan demi- kian titik d disebut sebagai titik loleh kongruen senya- v/a AB.

  Senyav/a dong an titik lebur- inkongruen. Pada nistem ini senyawa yang terbentuk tidak stabil d dc’n terurai sebslum raerjcapai titik leiohnya. Diagram fa­ sa. yang tcrjadi ditunjukkan pada gambar 6.

  Gambar 6 : Diagram fasa sistem yang menunjukkan titik lelch inkongruen.

  Reakn-i pe'ruraian senyawa yang terbentuk ini disertai de- ngcn terbontuknyu fasa. padat lain dan larut an dengan komposisi y-ng berbeda dengan fasa padat. Reaksi ini di- sebut real:si peritektik atau reaksi ta?ansisi. Reeksinya

  ;liisy: takan ooba^ai berikut :

  3 ^ 2

  ^ ---------- + cairan (larutan atau lelehan)

  1 7

  terbentuk. i?ada diagram fasa, kurva be menunjukkan kon- sent.rasi dari cairan dalam kcseimbangan dengan B padat. Bila dicapai titik c akan terjadi reaksi peritektik an­ tara cairan dengan komposisi 0 dan B padat membentuk senyawa AB» Oaris patah antara bo. dan ce yaitu titik c menyatakan fasa padat a dan AB masing-masing memptmyai kurva kelarutan sen&iri.

  II.3.4. Larutan podat Sepsrti halnya dua cairan yang saling'larut membentuk- larutan cair maka suatu zat padat yang saling larut mam- bentuk larutan padat, dimana komponen yang satu terbagi secara meraca dalam kisi kristal komponen yang lain.

  Larutan ini merupak&n satu fasa tunggal dalam semua kom«- posisi. Salah satu contoh diagram fasa- sistem ini adalah seb-:vj;.-i berikut :

T.B

  Larutan padat

  % B B

  A Gambar 7 : .Di:.--; ram fasa cistern larutan padat *

  18 til .4-* Tflifrutamida Il.^.t,* 51 fat ^ifiika kimia (15,16)

  Sifat fisika kimia Tolbutamida adalah sebagai be- rikut : Pemerian : Serbuk hablur putih, tidak berbau, - rasa agak pahit. Kelarutan : Praktis tidak larut air, larut kloro- form, asam mineral dan alkali hidrok- sida encer, larut dalam 3 bagian ase- ton, larut dalam 10 bagian alkohol dan sedikit larut dalam eter. Stabilitas : Tolbutamida akan kehilangan potensi- nya sebanyak i\7% bila disimpan pada suhu 70°C dan kelembaban relatif

  Dalam hal ini Tolbutamida terurai . - menjadi p-toluene sulphonamida dan n-butil amine*

  Suhu lebur : 126 - 132 °C Ruraue molekul :

  Berat molekul : 270,35 Humus bangun : Nama kimia : l-butil-3-p-toluil sulfonil ureum*

• II.4.2. fthasiat. Farmakfllagj Tolbutamida adalah suatu obat anti diab&tik oral dari golongan sulfonilurea yang bekerja 'de- agan jalan menurunkan kadar giuitosa darah dengau

  19

  jalan merangsang sekresi insulin dalam pankreas.

• II.5* Polletilen Glikol (PEG) 2000

  11.5.1 • & XiEiika fcuoia (lb) Pemerian : Zat padat seperti malam, berwarna pu- tih, tidak berbau.

  Kelarutan : Larut dalam air, alkohol, kloroform^- Tidak larut dalam etcr. Titik beku ; 40 - 50 °C Rumus molekul : CH^ (OH). (CH^.O, CH^m. CH^OH

  50

  dimana m = 40 - Berat molekul : 1800 - 2200

  Nama lain : Macrogol 2000, Poliglikol 2000

  II.5.2. P_en^i’:unaan (16) Polietilen Glikol adalah polimer yang mem­ punyai sifat hidrofilik yang kuat sehingga digu­ nakan sebagai emulsifying agent emulsi sistem o/w juga digunakan sebagai stabilisator emulsi. Meru- pakan basis salep yang efektif dibanding paraffin serta digunakan sebagai "carrier1’ pada dispersi - solida obat-obat yang tidak larut dalam air.

  I I . Polioxietilen .40 S.tearat/Mvr.i 52 11.6.1 -• Sifat fisika kimia (16)

  Pemerian : Zat padat seperti malam, warna putih, Tidak berbau atau bau seperti lemak - yang lemah.

  Kelarutan : Larut dalam air, alkohol, aceton, car­ bon tetra klorida,dan metil alkohol.

  Tidak larut paraffin cair dan minyak.

  20

  Titik beku : 37 - W? °C Rumus molekul :

  , 6

  Herat molekul : 204b Hama lain : Kacrogol Stearat 2000

  ^yrj 52 U.S. 2*. Peng*-:unaan

  Si fat hidrofilik dari kelompok oxietilen - ini lebih lemah dari kelompok hidroksinya, dengan memasukkan sejuralah molekul asam lemak akan dida­ patkan si fat hidrofilik dan hidrofobik yang seim- bang, sehingga baik digunakan sebagai emulsifying agent dari emulsi tipe m/a. Dipakai juga sebagai wetting dan solubili:,zing agent.

  21

  BAB III BAHAN, ALAT BAN METODA KERJA 111*1 • Bahan percobaan

• Tolbutamida P*g* (PT. DUPA)
• Polietilen glikol (PEG 2000) p.g. (E. Merck)
• Polioxietilen stearat(Myrj 52) p*g. (At
• Kalium dihidrogen phosphat p.a. (E. Merck)
• Natrium hidroksida p.a. (E* Merck)
• Etanol 95% p.a, (E. Merck)
• Aseton tehnis
• Es kering
• Asain.klorida p.a- (E. Merck)
• Pereaksi warna : larutan larutan HgC^* indikator phenoftalein dan larutan iodine,

  III.2. Alat-alat

• "Differential Scanning Calorimetry" (BSC) merk

  Shimadzu

• "Double Beam Spectrophotometer UV" 140-02 merk

  Shimadzu

• “Infra Red Spectrometer" merk Parkin Elmer model 735 B ■** "Hot Plate Stirrer" merk Coming tipe PC 351
• "Constant Temperature Circulation Termostat&q
• PH meter HI 8424 micro computer merk Hanna

  22

• Rangkaian alat penentu dissolusi
• Eksikator hampa udara
• Stereo mikroskop model Mega MTX
• Milipore membrane tipe filter HA, cat no. HAWP 01300 lot no. HOE 62453 B, diameter 13 mm, ukuran pori 0,45 mikron

  III.3. Metoda kerja 111.3.1. Pemeriksaan kualitatif dan kuantitatif bahan per- cobaan tolbutamidat PEG 2000 dan Myrn 52.

  111.3.1.1. Pemeriksaan fcualitatif tolbutamida Pemeriksaan kualitatif yang dilakukan meliputi pemeriksaan suhu-.lebur dan analisa spektroskopi infra- merah. Data yang diperoleh dibandingkan dengan pustaka. 111.3.1.2. Pemeriksaan kualitatif PEG 2Q00

  Pemeriksaan kualitatif yang dilakukan meliputi pemeriksaan suhu lebur dan reaksi warna yang dilakukan menurut Farmakope Indonesia edisi II# Hasil yang dipe­ roleh dibandingkan dengan pustaka.(27)

  III.3.1-3. Pemeriksaan kualitatif Myrj 52 Pemeriksaan kualitatif yang dilakukan meliputi pemeriksaan suhu lebur dan reaksi warna yang dilakukan menurut USP XX. Hasil yang didapatkan dibandingkan de­ ngan pustaka (28)

  111.3.1*4. Pemeriksaan kuantitatif tolbutamida Pemeriksaan kuantitatif tolbutamida ini dilakukan secara titrasi asidi-alkalimetri sesuai Farmakope Indo­ nesia edisi III (25)

  Adapun cara pembuatannya adalah sebagai berikut t

  35 So

  90 100

  10

  80

  20

  70

  30

  60

  50 4-0

  50

  40

  65

  23

  30

  70

  20

  80

  10

  90

  Tolbutamida (%) PEG 2000 {%) 100'1

  Tabel I Perbandingan campuran tolbutamida dan PEG 2000

  III.3.2.1 . Pernbuatan dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 Dispersi solida Tolbutamida-PEG 2000 ini dibuat dengan komposisi seperti pada tabel I dibawah ini

  111.3*2* Pembuatan diagram faaa Tolbutamida-PEG 2000

• PEG 2000- dalam jumlah tertentu dilarutkan dalam etanol panas diat&3 "Hot Plate Stirrer" sampai larut,
• Kemudian dimasukkan tolbutamida dalam jumlah tertentu pada larutan diatas sambil terus diaduk sampai larut.
• Setelah itu etanol diuapkan* dan dilakukan pendingin- an secara mendadak dengan cara memasukkannya kedalara

24 III

• Padatan yang terjadi disaring dengan corona. buchner kemudian dikeringkan dan disimpan dalam.eksikator hampa selama 24 jam kemudian digerua dan diayak.

  III

  III

• 3.2.3. Pembentukkan diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000.

  III campuran aseton-es kering.

  3*2.2. Pengujian dispersi solida

  3.2.2.1. Pengujian dengan “Differential Scanning Calori-^ mefrry11 (DSC).

  Pemeriksaan dengats DSC dilakukan dengan cara memasukkan sejumlah sampel (2-4 mg) kedalam sampel pan dari aluminium dan kemudian ditutup dengan tutup pan.

  Selanjutnya diletakkan dalam sampel holder dan dipanas- kan bersama-sama pembanding. Alat perekam dinyalakan dengan pemanasan 25 mv> kecepatan gerak kertas 10mm/- menit dan b^sagr tekanan atmosfir JOml/menit dengan menggunakan aliran gas Hg* .Suha: lebur diperoleh dengan menentukan titik perpotongan antara garis tangen dan garis dasar. Sebagai pembanding juga dilakukan pa­ da campuran fisis,

  3.2.2.2. Pengujian dengan stereomikroskop Dilakukan dengan cara meletakkan sejumlah sam- pei diatas obyek gelas yang‘diletaJtkan dibawah lensa o- byektif pada mikroskop dengan perbesaran tertentu.

  Sebagai pembanding pada uji dengan stereomikroskop ini juga dilakukan terhadap campuran fisisnya.

  Suhu lebur yai^ diperoleh dari pemeriksaan de-

  25

  ngan DSC dibuat kurva liomposisi Tolbutamida-PEG 2000 versus . suhu lebur. Dari diagram fasa yang terbentuk ditentukan beberapa komposisi yang akan diuji kece­ patan melarutnya.

  111.3*3. Pembuatan dispersi solida Tolbutamlda-Myrj 52 Dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 ini dibuat de­ ngan komposisi tertentu sesuai debgpn komposisi yang tffrpilih pada diagram fasa Tolbutamida-PEG 2000. Ada- pun cara pembuatannya adalah sebagai berikut :

• campuran Tolbutamida-Myrj 52 dengan perbandingan * tertentu dipanaskan diatas "Hot Plate Stirrer" de­ ngan pengadukkan sampai meleleh.
• campuran yang telah meieleh ini didinginkan secara mendadak dengan cara mernesukkannya kedalam campuran aseton-es kering.
• padatan yang terjadi dimasukkan dalam eksikator ham- pa selam 24 jam, kemudian padatan tersebut digerus dan diayak.

  IIT;5;3.1• Pengujian dispersi solida

  III.3.3.1 .1 . Pengujian dengan "Differential Scanning Calori­ metry " (DSC).

  Dispersi solida Tolbutamida-Myrj 52 yang ter - bentuk ini ditimbang 2-4 mg dan. dilakukan pemeriksaan. dengan DSC dengan cara sama dengan pada dispersi soli­ da Tolbutamida-PEG 2000. '.Sebagai pdtfibafcdlng psmeriksa- an ini juga dilakukan pada campuran fisisnya.

  26 III 3*3.1.2. Pengujian dengan stereomikroskop Pengujian dilakukan dengan cara meletakkan se­ jumlah sampel diatas obyek gelas yang diletakkan dibawah lensa obyektif dengan perbesaran tertentu. Sebagai pem­ banding juga dilakukan terhadap campuran fisisnya.

  III 3*4* Bemeriksaan dengan Kromatografi Lapisan Tipis Pada dispersi solida yang terbentuk dilakukan Kro- matografi lapisan tipis dengan cara melarutkannya dalam etanol. Larutan ini selanjutnya ditotolkan pada lempeng silika gel 0,25 mm, Sebagai eluen digunakan campuran - aseton : bensen ; air dengan perbandingan 65 ; 30 : 5. Sebagai penampak noda dipakai sinar ultra violet (254»U) Pembanding yang digunakan adalah substansi tolbutamida.

• 3.5* Penentuam kecepatan melarut

  III ,3.5.1. Pembuatan larutan baku induk tolbutamida

  III Membuat larutan baku induk tolbutamida dengan kon- sentrasi 100 Ug/ml. Dengan cara : ditimbang dengan teliti lebih kurang 100 mg tolbutamida, dllarutkan dalam 4 ml - etanol kemudian ditambah dengan air suling sampai volu­ me tepat 100,© ml. Dipipet 10,0 ml larutan dan ditambah air suling sampai 100,0 ml.

27 I I I .

  Ill

  III

  III

  III

  3.5.2. Pembuatan larutan baku ker.ja tolbutamida Dari larutan baku induk dibuat larutan baku kerja dengan konsentrasi : 4 Ug/ml, 6 Ug/ml, 8 Ug/ml, 10 Ug/ml,

  12 Ug/ml, 20 Ug/ml, dengan cara mengencerkan larutan ba­ ku induk dengan air suling pada volume tertentu.

  ,3.5.3. Penentuan panjang gelombang maksimum Penentuan panjang gelombang maksimum menggunakan spektrophotometer double beam (Shimadzu UV 140-02) anta- ra panjang gelombang 218 s/d 234 nm, dengan mengggunakan larutan baku kerja 8 Ug/ml dan 12 Ug/ml. Tiap-tiap kon- ' sentrasi dilakukan pengamatan nilai absorpsinya pada ti- ap panjang gelombang tersebut. Dari hasil pengamatan di­ buat tabel dan kurva nilai absorpsi versus panjang ge­ lombang sehingga dapat diketahui panjang gelombang mak- simumnya.