Hubungan Antara Kadar CA-125 dengan Jenis Histopatologi Tumor Epitel Ganas Ovarium di Rumah Sakit H.Adam Malik Medan pada tahun 2013 – 2015
5
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi dan Histologi Ovarium
Ovarium terletak pada lapisan belakang ligamentum latum. Sebagian besar
ovarium berada intraperitoneal dan tidak dilapisi oleh peritoneum. Sebagian kecil
ovarium berada di dalam ligamentum latum, disebut hilus ovarii. Pada bagian
hilus ini masuk pembuluh darah dan saraf ke ovarium. Lapisan yang
menghubungkan lapisan belakang ligamentum latum dengan ovarium dinamakan
mesovarium.xi
Bagian ovarium yang berada di dalam kavum peritonei dilapisi oleh epitel
selapis kubik-silindrik, disebut epitelium germinativum. Di bawah epitel ini
terdapat tunika albuginea dan di bawahnya lagi baru ditemukan lapisan tempat
folikel – folikel primordial. Tiap bulan satu folikel, kadang – kadang dua folikel,
berkembang menjadi folikel de Graaf. Folikel – folikel ini merupakan bagian
ovarium terpenting dan dapat ditemukan di korteks ovarii dalam letak yang
beraneka ragam, dan juga dalam tingkat – tingkat perkembangan dari satu sel telur
yang dikelilingi oleh satu lapisan sel saja sampai folikel de Graaf matang. Folikel
yang matang ini terisi dengan likuor follikuli yang mengandung estrogen, dan siap
untuk berovulasi.11
Pada waktu dilahirkan bayi perempuan mempunyai sekurang – kurangnya
750.000 oogonium. Jumlah ini berkurang akibat pertumbuhan dan degenerasi
folikel – folikel. Pada umur 6-15 tahun ditemukan 439.000, pada 16-25 tahun
159.000, antara umur 26-35 tahun menurun sampai 59.000, dan antara 34-45
hanya 34.000. Pada masa menopause semua folikel sudah menghilang. 11
Ovarium dilapisi oleh satu lapisan sel kuboid rendah atau gepeng yaitu
epitel germinal, yang bersambungan dengan mesotelium peritoneum viscerale. Di
bawah epitel germinal adalah lapisan jaringan ikat padat yang disebut tunika
albuginea.xii
Ovarium memiliki korteks di tepi dan medula di tengah, tempat
ditemukannya banyak pembuluh darah, saraf, dan pembuluh limfe. Selain folikel,
5
Universitas Sumatera Utara
6
korteks mengandung fibrosit dengan serat kolagen dan retikular. Medula adalah
jaringan ikat padat tidak teratur yang bersambungan dengan ligamentum
mesovarium yang menggantungkan ovarium. Pembuluh darah besar di medula
membentuk pembuluh darah yang lebih kecil yang menyebar di seluruh korteks
ovarium. Mesovarium dilapisi oleh epitel germinal dan mesotelium peritoneum. 12
Di stroma korteks terlihat banyak folikel ovarium, terutama jenis yang
lebih kecil, dalam berbagai tahap perkembangan. Folikel yang paling banyak
adalah folikel primordial, yang terletak di tepi korteks dan di bawah tunika
albuginea. Folikel ini dikelilingi oleh satu lapisan sel folikuler gepeng. Folikel
primordial mengandung oosit primer yang kecil dan imatur, yang membesar
secara bertahap seiring perkembangan folikel menjadi folikel primer, sekunder,
dan matur. Sebelum ovulasi folikel matur, semua folikel yang sedang berkembang
mengandung oosit primer.12
Folikel yang lebih kecil dengan sel kuboid, silindris, atau berlapis kuboid
yang mengelilingi oosit primer disebut folikel primer. Seiring dengan
bertambahnya ukuran folikel, cairan, yang disebut likuor folikuli (liquor
follicularis), mulai menumpuk diantara sel – sel folikular, yang sekarang disebut
sel granulosa. Daerah – daerah yang mengandung cairan akhirnya menyatu untuk
membentuk suatu rongga berisi cairan, yaitu antrum. Folikel dengan rongga
antrum disebut folikel sekunder (antrum). Folikel ini lebih besar dan terletak lebih
dalam di korteks. Semua folikel yang lebih besar, termasuk folikel primer, folikel
sekunder, dan folikel matur memperlihatkan lapisan sel granulosa, teka interna,
dan lapisan jaringan ikat sebelah luar, teka eksterna. 12
Folikel ovarium yang paling besar adalah folikel matur. Folikel ini
memperlihatkan struktur sebagai berikut : antrum besar yang berisi likuor folikuli;
kumulus ooforus, suatu bukit kecil tempat oosit primer berada; korona radiata,
lapisan sel yang langsung melekat pada oosit primer; sel granulosa yang
mengelilingi antrum; lapisan dalam teka interna; dan lapisan luar teka eksterna. 12
Setelah ovulasi. Folikel besar kolaps dan berubah menjadi organ endokrin
sementara, korpus luteum. Sel granulosa folikel berubah menjadi sel lutein
granulosa yang berwarna lebih muda, dan sel teka interna menjadi sel teka lutein
6
Universitas Sumatera Utara
7
yang berwarna lebih gelap. Jika tidak terjadi pembuahan dan implantasi, korpus
luteum mengalami regresi, degenerasi, dan akhirnya berubah menjadi jaringan
parut yang disebut korpus albikans.12
Kebanyakan folikel ovarium tidak mencapai maturitas. Folikel – folikel ini
mengalami degenerasi (atresia) pada semua tahap perkembangan folikel dan
menjadi folikel atretik, yang akhirnya diganti oleh jaringan ikat. 12
Gambar 2.1.1. Ovarium. Folikel Primordial dan Primer.
Dikutip dari : Tufts University,2009 (http://ocw.tufts.edu/data/4/221179.pdf)
Gambar 2.1.2. Ovarium. Gambaran menyeluruh.
Dikutip dari : http://reproduksiumj.blogspot.co.id/2011/08/siklus-menstruasi.html
7
Universitas Sumatera Utara
8
2.2. Kanker Ovarium
Kanker ovarium merupakan kanker kandungan terbanyak sesudah kanker
leher rahim, namun mempunyai tingkat kematian yang lebih besar daripada
kanker leher rahim. Angka kematian 5 tahun tergantung dari luasnya penyakit
(stadium). Menurut FIGO (Federasi Obstetri dan Ginekologi Sedunia) angka
kematian mencapai 11,1%, 25,1%, 58,5%, dan 82,1% masing – masing untuk
stadium I, II, III, IV.28 Kanker ovarium meningkat dengan tajam pada umur 45-54
tahun dan terus meningkat sepanjang sisa umurnya, paralel dengan kadar hormon
gonadotropin.6
Di dunia jumlah penderita kanker ovarium tertinggi terdapat di Norwegia
(15,3 per 100.000), terendah di Jepang (3,2 per 100.000), selisih 5 kali lipat.
Jumlah penderita pada orang kulit putih di Amerika Serikat adalah 12,9 per
100.000, lebih tinggi dari etnis Tionghoa yang bermukim di Los Angeles 8,5 per
100.000, lebih tinggi dari China daratan 5,0 per 100.000 dan penduduk Hongkong
(5,8/100.000).xiii
Berdasarkan data dari Yayasan Kanker Indonesia (YKI) kanker ovarium
hingga kini menduduki peringkat ke enam terbanyak dari jenis kanker ginekologi.
Penyebab kanker hingga kini belum jelas, tetapi faktor lingkungan dan hormonal
berperan penting dalam patogenesisnya. Faktor genetik juga berpengaruh,
sebagian orang secara genetik mempunyai kecenderungan lebih besar untuk
menderita kanker, sebagian lain secara genetik lebih kecil kemungkinannya. 13
Lebih dari 75% perempuan yang datang memeriksakan diri ke dokter
sudah menderita kanker stadium lanjut (meluas), dan sekitar 15% diantaranya
tidak menunjukan gejala apapun. Sebagian besar permpuan dengan kanker
ovarium tidak menunjukan gejala dalam waktu yang lama. 13,xiv
Faktor umur telah dilaporkan sebagai publikasi insidensi yang paling
sering pada kanker ovarium. Menurut Crum (1999), tumor jinak ovarium
umumnya lebih banyak terjadi pada perempuan berumur 20-45 tahun. Secara
umum, insidensi tumor ganas ovarium meningkat seiring dengan bertambahnya
umur. Pada umur 0-14 tahun didapat insidensi sebesar 0,2 dan pada umur diatas
75 tahun didapatkan angka 29,2. Hal ini lebih sering ditemukan pada negara yang
8
Universitas Sumatera Utara
9
lebih berkembang. Di Amerika Serikat, insidensi tumor ganas ovarium pada umur
5-9 tahun adalah 0,3 dan pada umur diatas 85 tahun didapat insidensi sebesar
44,2. Pada umur 80-84 adalah puncak insidensi dengan angka 50,6.xv
Selain faktor umur, masih banyak lagi faktor yang dapat meningkatkan
insidensi kejadian tumor ganas ovarium, yaitu faktor genetik, reproduksi,
hormonal, dan gaya hidup seperti aktivitas fisik, diet, dan merokok. Faktor
genetik mungkin adalah faktor yang paling berhubungan dengan meningkatnya
insidensi tumor ganas ovarium. Dilaporkan sekurangnya 10% dari tumor ganas
epitel ovarium merupakan penyakit keturunan.15
Sedangkan dari faktor reproduksi, penelitian – penelitian sebelumnya
selalu menunjukan bahwa insidensi kejadian kanker ovarium meningkat pada
wanita nulliparity atau yang tidak melahirkan. Histerektomi dan ligasi tuba dapat
menjadi faktor protektif pada kanker ovarium. Penggunaan kontrasepsi oral
dilaporkan dapat menurunkan risiko keganasan ovarium sedangkan terapi hormon
pada perempuan menopause dapat meningkatkan risiko keganasan ovarium. 15
Belum ada kesimpulan yang pasti pada hubungan faktor gaya hidup
dengan peningkatan insidensi kejadian kanker ovarium. Beberapa penelitian
menunjukan adanya peningkatan risiko pada perempuan obesitas sedangkan
penelitian lain menunjukan tidak ada hubungan antara body mass index (BMI)
dengan risiko terjadi kanker ovarium.15
Hal ini juga ditemukan pada hubungan aktivitas fisik dengan peningkatan
risiko kanker ovarium. Penelitian menunjukan adanya hubungan antara aktivitas
fisik dengan risiko kanker ovarium, sedangkan penelitian lain menyimpulkan
tidak adanya hubungan antara keduanya. Merokok dilaporkan menunjukan
peningkatan risiko pada epithelial subtype mucinous adenocarcinoma , tetapi tidak
pasa subtype yang lainnya.15
9
Universitas Sumatera Utara
10
2.3. Kanker Epitel Ovarium
2.3.1. Defenisi dan Epidemiologi
Kanker epitel ovarium, merupakan yang paling sering ditemukan.
Menempati 85-90% dari keganasan ovarium, umumnya pada wanita setengah
baya dan lansia, usia tersering adalah 50 – 60 tahun. Berasal dari epitel
permukaan ovarium maupun epitel permukaan yang berinvaginasi ke dalam
berupa duktus glandular dan kista.8
Kebanyakan tumor ovarium muncul dari epitel Mullerian. Klasifikasi
tumor ini didasarkan pada gabungan dari perbedaan dan tingkat proliferasi
epitelnya. Ada tiga besar tipe histologik yang menjadi dasar perbedaan tumor
ovarium; serous, mucinous, dan tumor endometrioid. Proliferasi epitel ini
diklasifikasikan menjadi jinak, borderline , dan ganas. Tumor jinak sering
diklasifikasikan lagi berdasarkan komponen dari tumornya, yang mungkin
termasuk
ialah
area
cystic
(cystadenoma),
area
cystic
dan
fibrous
(cystadenofibromas), dan area dengan predominan fibrous (adenofibromas).
Tumor borderline dan ganas juga mempunyai komponen cystic, dan ketika
menjadi keganasan terkadang disebut sebagai cystadenocarcinoma . Tumor bisa
jadi relatif kecil, atau bahkan dapat tumbuh mengisi seluruh ruang pelvis sebelum
terdeteksi.xvi
2.3.2. Etiologi dan Patogenesis
Ada beberapa teori yang mencoba menjelaskan terjadinya kanker ovarium.
Diantaranya diuraikan beberapa teori berikut.
a. Hipotesis incessant ovulation
Teori ini menyatakan bahwa pada saat ovulasi terjadi kerusakan jaringan
pada sel ovarium yang berulang. Untuk penyembuhan luka yang sempurna
diperlukan waktu. Jika sebelum penyembuhan tercapai terjadi lagi ovulasi atau
trauma baru, proses penyembuhan akan terganggu sehingga dapat menimbulkan
transformasi menjadi sel – sel tumor.
10
Universitas Sumatera Utara
11
b. Hipotesis Gonadotropin
Teori ini menyatakan bahwa terjadi stimulasi berlebihan yang secara
langsung atau tidak langsung dari epitel permukaan ovarium. Peningkatan kadar
hormon gonadotropin ini berhubungan dengan makin bertambahnya besarnya
tumor ovarium.
c. Hipotesis Androgen
Teori ini didasarkan pada bukti bahwa epitel ovarium mengandung
reseptor androgen. Epitel ovarium selalu terpapar pada adrogenik steroid yang
berasal dari ovarium itu sendiri dan kelenjar adrenal. Dalam percobaan invitro
androgen dapat menstimulasi pertumbuhan epitel ovarium normal dan juga sel –
sel kanker epitel ovarium dalam kultur sel.14
2.3.3 Faktor Resiko
Banyak faktor yang mungkin berkaitan dengan timbulnya penyakit ini,
seperti berikut.
Pengaruh Reproduksi. Infertil atau jumlah kehamilan sedikit, memakai
stimulan ovulasi, dll. Dapat menambah risiko kanker ovarium. Sedangkan
kehamilan aterm berefek proteksi jelas terhadap timbulnya kanker ovarium.
Beberapa penelitian menemukan bahwa meningkatnya jumlah kehamilan tidak
lengkap juga dapat menurunkan risiko timbulnya kanker ovarium.8
Makin meningkat siklus haid berovulasi ada hubungannya dengan
meningkatnya risiko timbulnya kanker ovarium. Hal ini dikaitkan dengan
pertumbuhan aktif permukaan ovarium setelah ovulasi. Induksi siklus ovulasi
mempergunakan klomifen sitrat meningkatkan risiko 2 sampai 3 kali. Kondisi
yang menyebabkan turunnya siklus ovulasi menurunkan risiko kanker seperti
pada pemakaian pil Keluarga Berencana menurunkan risiko sampai 50%, bila pil
dipergunakan 5 tahun atau lebih; Multiparitas, dan riwayat pemberian air susu ibu
termasuk menurunkan risiko kanker ovarium.11
Usia menopause lanjut dapat sedikit menambah risiko kanker ovarium,
tapi pengaruhnya tidak begitu besar. Kebanyakan penelitian tidak menemukan
11
Universitas Sumatera Utara
12
menarche dini sebagai faktor risiko, walaupun beberapa studi menganggap itu
sebagai faktor risiko yang lemah.8
Faktor Genetik. Pada kebanyakan kasus, faktor genetik (herediter
multigenik) berinteraksi dengan faktor lingkungan dalam menimbulkan tumor.
Sekitar 5-10% pasien kanker ovarium memiliki anggota keluarga yang juga
menderita kanker ovarium. Sedangkan perempuan dengan riwayat keluarga
sindrom keganasan ovarii herediter (HOCS) berpeluang tinggi menderita kanker
ovarium sampai 20%, sesuai dengan pertambahan usia risiko tersebut meningkat
pula.8
Ada 3 jenis kanker ovarium yang diturunkan yaiyu kanker ovarium site
specific familial; Sindrom kanker payudara-ovarium, yang disebabkan oleh
mutasi dari gen BRCA 1 dan berisiko sepanjang hidup (lifetime) sampai 85%
timbul kanker payudara dan risiko lifetime sampai 50% timbulnya kanker ovarium
pada kelompok tertentu. Walaupun mastektomi profilaksis kemungkinan
menurunkan risiko, tetapi persentase kepastian belum diketahui. Ooforektomia
profilaksis mengurangi risiko sampai 2% ; Sindrom kanker Lynch tipe II, dimana
beberapa anggota keluarga dapat timbul berbagai jenis kanker, termasuk kanker
kolorektal nonpoliposis, endometrium, dan ovarium.11
Faktor Diet. Diet tinggi lemak dapat meningkatkan risiko, sedangkan
vitamin, serat, buah dan sayur dapat menurunkan risikonya. 8
Faktor Lingkungan. Insidens kanker ovarium tinggi pada negara – negara
industri. Penyakit ini tidak ada hubungannya dengan obesitas, minum alkohol,
merokok, maupun minum kopi. Juga tidak ada kaitannya dengan penggunaan
bedak talkum ataupun intake lemak yang berlebihan.11
2.3.4. Gambaran Klinis
Pada stadium dini umumnya asimtomatik, atau hanya terdapat gejala tidak
khas yang ringan, seperti tidak nafsu makan, kembung, sakit perut, penurunan
berat badan, dll. Keluhan tersering dari pasien adalah perut kembung tidak
nyaman, mudah dikelirukan sebagai dispepsia. Perut kembung dapat disebabkan
oleh massa pelvis menyebabkan naiknya tekanan kavum pelvis, atau asites, massa
12
Universitas Sumatera Utara
13
abdominal membuat tekanan intra-abdomen meninggi. Umumnya tanpa nyeri
perut atau hanya nyeri samar, bila tumor mengalami torsi, ruptur, perdarahan dan
terinfeksi, dapat timbul nyeri perut yang lebih jelas. Selain itu, sebagian pasien
dapat mengalami perdarahan pervaginam iregular, umumnya gejala ini terjadi
pada tumor sel granulosa dan tekoma yang mampu memproduksi estrogen. 8
Tanda fisik yang dapat dijumpai adalah sebagai berikut.
1. Massa kavum pelviko-abdominal
Ketika tumor ovarium terletak di kavum pelvis, pemeriksaan ginekologis
meraba massa di satu atau kedua sisi uterus, bila tumor membesar dapat
memasuki kavum abdomen. Permukaan tumor ganas dapat bersifat nodular, padat
atau kistik dan padat, bila mengenai jaringan sekitar tumor menjadi terfiksasi. Bila
di resesus rekto-uterina terdapat massa keras padat nodular dan koalesen,
umumnya bersifat ganas.
2. Tanda asites
Pada pemeriksaan fisik terdapat pekak bergeser (shifting dullness) positif,
bila asites masif seluruh abdomen pekak pada perkusi. Asites keganasan ovarium
umumnya berwarna merah muda sanguineus, pemeriksaan sitologi dapat
menemukan sel ganas.
3. Kelainan tanda seksual sekunder
Merupakan manifestasi hormon yang diproduksi tumor ovarium. Misalnya
pubertas prekok sebelum remaja, perdarahan pervaginam pada menopause,
amenore pada usia reproduktif atau perdarahan iregular uteri, maskulinisasi, dll. 8
2.3.5 Diagnosis
Tumor epitel ganas ovarium, khususnya stadium dini, dewasa ini belum
mempunyai metode diagnosis yang spesifik dan sensitif. Gabungan penggunaan
beberapa
metode
pemeriksaan
berikut
dapat
membantu
meningkatkan
keberhasilan diagnosis praoperasi.
a. Pemeriksaan Pencitraan
1. Ronsen toraks dapat membantu menemukan hidrotoraks; film polos
abdomen dapat menemukan lesi kalsifikasi dalam teratoma; pemeriksaan
13
Universitas Sumatera Utara
14
minum barium dan enema barium membantu menyingkirkan tumor primer
gastrointestinal dan mengetahui apakah saluran gastrointestinal terkena;
pencitraan saluran kemih dapat menemukan desakan atau situasi invasi
terhadap buli – buli dan ureter.
2. USG dapat menemukan tumor kecil ovarium yang tidak jelas dengan
palpasi; dapat membedakan sifat solid atau kistik dari tumor serta apakah
di dalam kista terdapat papila, ini membantu diagnosis sifat jinak atau
ganas dari tumor; dapat menemukan asites dan lesi implantasi agak besar
dalam kavum pelviko-abdominal, khususnya membantu penentuan lesi
metastatik ke hati, limpa dan ginjal dan organ padat lain. USG vaginal
memiliki berkemampuan diferensiasi lebih tinggi, jarak prober vagina
organ kavum pelvis lebih dekat sehingga lebih jelas melihat ukuran dan
bentuk ovarium.
3. Pemeriksaan CT dan MRI dapat menemukan lesi kecil yang sulit
ditemukan USG, kemampuan diferensiasi lebih tinggi, sehingga akurasi
meningkat. Selain itu, CT dan MRI dapat dengan jelas menunjukan
hubungan tumor dan jaringan organ sekitarnya, situasi kelenjar limfe
kavum abdomen, pelvis, ada tidaknya metastasis ke hati, limpa dan organ
padat lain, untuk diagnosis, penentuan stadium tumor sangat membantu.
4. PET/CT merupakan bentuk teknik pencitraan paling maju dewasa ini. Zat
kontras yang sering dipakai adalah deoksiglukosa yang dilabel dengan 18F
(18F-FDG), waktu paruhnya relatif lebih panjang, dapat mencerminkan
metabolisme glukosa dalam tubuh. Jaringan tumor memiliki metabolisme
lebih kuat terhadap 18FDG, ambilan FDG jaringan tumor ganas jauh lebih
tinggi dari jaringan normal dan tumor jinak. Ambang nilai ukuran tumor
yang dapat dideteksi dari teknik pencitraan klinis pada umumnya adalah 1
cm³, PET mungkin dapat menemukan lesi yang lebih kecil.8
b. Pemeriksaan Sitologi
Terutama dilakukan pemeriksaan sitologi dari asites. Asites keganasan
ovarium merupakan transudat, kebanyakan dapat ditemukan sel adenokarsinoma,
14
Universitas Sumatera Utara
15
pemeriksaan ini penting bagi peningkatan diagnosis keganasan ovarium
praoperasi.8
c. Laparoskopi
Laparoskopi membantu diagnosis dini keganasan ovarium. Ketika hasil
pemeriksaan USG atau CA-125 darah mencurigakan massa pelvis sebagai
keganasan ovarium; asites masif menyulitkan diferensiasi TB, sirosis hati dan
keganasan ovarium, dapat dilakukan laparoskopi untuk memastikan diagnosis.
Selain itu juga membantu diferensiasi keganasan primer atau metastatik ovarium
serta penentuan stadium keganasan ovarium secara tepat, dll. 8
d. Pemeriksaan Petanda Tumor
Jenis tumor ovarium sangat beragam, tidak setiap jenis memiliki zat petanda
tumor yang bersesuaian, dewasa ini petanda tumor yang telah dikenal kurang
spesifik, harus digabungkan dengan hasil pemeriksaan lain barulah dapat
menegakkan diagnosis.
AFP : pada tumor sel germinal ganas ovarium, misal tumor endodermal
dan teratokarsinoma dapat bereaksi positif, tapi harus menyingkirkan
hepatokarsinoma, hepatitis, kehamilan, dll yang dapat memberikan AFP
positif. Pemeriksaan AFP juga dapat dijadikan satu parameter pemantau
perkembangan penyakit pasca terapi.
Beta-HCG : β-HCG merupakan zat petanda sensitif bagi tumor sel
germinal ovarium yang mengandung unsur koriokarsinoma, seperti
teratokarsinoma dan koriokarsinoma primer.
CA-125 : CA-125 merupakan antigen terkait dengan keganasan epitel
ovarium, pada tumor jinak yang berasal dari duktus Mulleri lainnya,
endometriosis dan inflamasi peritoneum juga dapat bereaksi positif.
Spesifitas zat petanda ini tidak terlalu kuat, tapi sensitivitasnya tinggi,
reaksi positif pada keganasan epitel ovarium dapat mencapai 82-94%. Ini
merupakan zat petanda kanker ovarium yang paling banyak digunakan di
klinis.8
15
Universitas Sumatera Utara
16
2.3.6. Klasifikasi Berdasarkan Histopatologi
Tabel 2.3.1. Klasifikasi Tumor Epitel Ovarium berdasarkan WHO 2014
Epithelial tumours
Serous tumours
Mucinous tumours
Endometrioid tumours
Clear cell tumours
Brenner tumours
Seromucinous tumours
Undifferentiated tumours
Mesenchymal tumours
Mixed epithelial and mesenchymal tumours
Sex cord-stromal tumours
Pure stromal tumours
Pure sex cord tumours
Mixed sex cord-stromal tumours
Sertoli-Leydig cell tumours
Sex cord-stromal tumours
Germ cell tumours
Dysgerminoma
Yolk sac tumour
Embryonal carcinoma
Non-gestational choriocarcinoma
Mature teratoma
Immature teratoma
Mixed germ-cell tumour
Monodermal teratoma and somatic-type tumours arising from a dermoid cyst
Struma ovarii
Carcinoidrmal
Neuroectodermal-type tumours
Sebaceous tumours
Other rare monodermal teratomas
Carcinoma
Germ cell-sex cord-stromal tumours
Gonadoblastoma
Mixed germ cell-sex cord
Miscellanous tumours
Mesothelial tumours
Adenomatoid tumours
Mesothelioma
Soft tissue tumours
Myxoma
Tumour-like lessions
Lymphoid and myeloid tumours
Lymphomas
Plasmacytoma
Myeloid neoplasm
Secondary tumours
Dikutip dari : WHO 2014
16
Universitas Sumatera Utara
17
2.3.6.1. Serous Carcinoma
Jenis karsinoma ini mencakup kistadenoma serosa papiler dan karsinoma
papilar. Ditemukan sebanyak 50% timbul serentak di kedua ovarium, mudah
tersebar di kavum abdomen dan pelvis, dapat disertai asites masif, merupakan
keganasan epitel ovari yang tersering ditemukan. Irisan penampang tumor sebagai
kistik solid, cairan serosa di dalam kista, di dinding dalam kista sering terdapat
banyak papila rapuh dan nodul padat, pada setengah lebih dapat tampak papila
eksofitik. Tumor jenis ini di bawah mikroskop menurut diferensiasi sel kanker
dibagi menjadi diferensiasi baik, sedang dan buruk. Kanker diferensiasi baik
memiliki percabangan papilar rapat, dapat tampak mitosis, sel tampak anaplastik
berat, terdapat invasi interstisial jelas, badan psamoma relatif banyak. Kanker
diferensiasi sedang dan buruk memiliki lebih banyak area padat, papil sedikit atau
tidak ada, badan psamoma tak mudah ditemukan.8
a. Low-Grade Serous Carcinoma
Low-grade serous carcinoma , adalah karsinoma invasif, biasanya dengan
menunjukan pola khas atypia cytological low-grade malignant. Low-grade serous
carcinoma terhitung sekitar 5% dari semua serous carcinoma . Analisis dari faktor
risiko terhadap low-grade serous carcinoma terbatas dengan jumlah kasus dan
pengakuan baru – baru ini sebagai jenis tumor yang berbeda.5
b. High-Grade Serous Carcinoma
High-grade serous carcinoma , adalah karsinoma yang terdiri dari sel – sel
epitelial yang menampilkan gambaran papillary glandular (sering menyerupai
celah) dan pola yang padat dengan atypia nuclear high-grade.5
Setiap tahun, ada sekitar 225.000 kasus baru kanker ovarium terdiagnosa
dan 140.000 terkait jumlah kematian di seluruh dunia, terutama high-grade serous
carcinoma. High-grade serous carcinoma berdampak pada perempuan di negara –
negara barat dengan kumulatif risiko seumur hidup di Amerika Serikat 3,8%,
dimana lebih tinggi perempuan ras kulit putih daripada ras kulit hitam. Di
17
Universitas Sumatera Utara
18
Amerika Serikat, angka ini telah menurun selama bertahun – tahun, dan
penurunan ini semakin cepat semenjak tahun 2002. 5
Gambar. 2.3.1. Makroskopis Serous Carcinoma.
Dikutip dari : text book of Gynecologic Pathology, 2008
Gambar. 2.3.2. Low-Grade Serous Carcinoma . Kumpulan papilla dan jaring halus di
sekitar stroma.
Dikutip dari : text book of Gynecologic Pathology, 2008
Gambar. 2.3.3. High-grade Serous Carcinoma.
Dikutip dari : text book of Gynecologic Pathology, 2008
18
Universitas Sumatera Utara
19
Pengobatan serous carcinoma
tidak berbeda dengan pengobatan
karsinoma epitel stroma lainnya. High-grade serous carcinoma merupakan bagian
besar dari stadium lanjut serous carcinoma . Data statistik menunjukan prognosis
lebih buruk pada subtipe karsinoma ini. Meskipun sebagian besar high-grade
serous carcinoma merespons dengan pengobatan kemoterapi, tetapi hal ini tidak
bertahan lama dan sebagian besar pasien meninggal dunia. Low-grade serous
carcinoma tidak begitu berespons terhadap kemoterapi, tetapi memiliki prognosis
lebih baik daripada high-grade serous carcinoma .xvii
2.3.6.2. Mucinous Carcinoma
Karsinoma ini lebih jarang ditemukan dibandingkan dengan serous
carcinoma , mengenai ovarium bilateral pada 10-20% kasus. Sebagian besar tumor
multilokular, padat atau sebagian kistik, di dalam kista berisi musin gelatinosa,
jarang sekali tumbuh papila eksofitik, area solid berwarna putih susu atau merah
jambu, struktur rapat dan konsistensi rapuh. Di bawah mikroskop dibagi menjadi
3 gradasi, yang berdiferensiasi baik dan sedang memilliki struktru glandular jelas,
percabangan papila epitel rapat, terdapat dinding bersama glandular, atipia inti sel
jelas, terdapat invasi insterstisial. Yang berdiferensiasi buruk struktur glandular
tidak jelas, mitosis atipikal bertambah banyak, produksi musin dari sel sangat
sedikit. Pasien sering kali meninggal karena lesi metastasis peritoneal
menimbulkan obstruksi usus.8
Penyebab pasti dari mucinous carcinoma ovarium tidak diketahui pasti
pada beberapa kasus. Penyebab yang mungkin dapat mencakup, ialah cacat
genetik pada gen KRAS telah dilaporkan pada beberapa kasus, infeksi, gangguan
autoimun, merokok, paparan sinar matahari, paparan zat alergi, paparan sinar
ultraviolet, riwayat keluarga dengan mucinous carcinoma ovarium.xviii
Pengobatan untuk mucinous carcinoma mungkin termasuk kombinasi
kemoterapi (obat), terapi radiasi, dan prosedur bedah yang digunakan oleh
penyedia layanan kesehatan untuk mengatasi kondisi tersebut. 18
Sebuah operasi debulking untuk mengurangi massa tumor, diikuti oleh
kombinasi kemoterapi dan terapi radiasi dapat digunakan. Prosedur debulking
19
Universitas Sumatera Utara
20
membantu pengobatan kemoterapi untuk menjadi lebih efektif, karena ada massa
tumor yang tersisa dari tindakan bedah tersebut.18
Operasi mungkin melibatkan total histerektomi abdominal (pengangkatan
total rahim), pengangkatan kedua ovarium dan tuba falopi (disebut bilateral
salpingo-ooforektomi), omentectomy (pengangkatan lemak di sekitar usus), biopsi
dari kelenjar getah bening di dalam perut, atau pengangkatan jaringan lain
dipanggul dan perut yang diperlukan. Pengangkatan tumor sejauh mungkin
(prosedur debulking) dilakukan sebelum kemoterapi dalam tumor stadium
lanjut.Pentingnya perawatan pasca-operasi, dengan sebuah aktivitas fisik minimal
disarankan sampai penyembuhan luka operasi. Tindak lanjut perawatan dengan
skrining rutin dan check-up (untuk memantau status tumor).18
Prognosis mucinous carcinoma sedikit buruk meskipun dalam pengobatan.
Namun, prognosis tergantung pada sejumlah faktor yang meliputi, seperti tahap
tumor, tumor yang dengan stadium rendah memiliki prognosis lebih baik daripada
tumor dengan stadium lanjut; ukuran massa tumor; usia pasien; kesehatan pasien
secara keseluruhan; adanya metastasis dengan organ – organ sekitar; respon
pasien terhadap pengobatan seperti kemoterapi atau terapi radiasi.18
Gambar. 2.3.4. Mikroskopis Mucinous Carcinoma.
Dikutip dari : text book of Gynecologic Pathology, 2008
20
Universitas Sumatera Utara
21
2.3.7. Stadium Tumor Ovarium
Stadium digunakan untuk menentukan seberapa jauh kanker menyebar
(metastasis). Stadium kanker ovarium ditentukan setelah pembedahan laparatomy
surgical staging untuk mengambil contoh jaringan dan dilihat dibawah mikroskop.
Stadium kanker ovarium diklasifikasikan menurut International Federation of
Gynecologist and Obstetricians (FIGO). 5
Tabel 2.3.2. Kriteria Stadium Kanker Ovarium Menurut FIGO
Stadium
Kriteria
I
Pertumbuhan tumor terbatas pada ovarium
Ia
Pertumbuhan tumor terbatas pada satu ovarium, cairan ascites
tidak mengandung sel-sel ganas, tidak ada pertumbuhan tumor
pada permukaan luar tumor, kapsul utuh
Ib
Pertumbuhan tumor terbatas pada kedua ovarium, cairan ascites
tidak mengandung sel-sel ganas, tidak ada pertumbuhan tumor
pada permukaan luar tumor, kapsul utuh.
Ic
Tumor pada stadium Ia atau Ib tetapi dengan pertumbuhan tumor
pada permukaan luar dari satu atau kedua atau kapsul pecah atau
cairan ascites atau cairan bilasan peritoneum mengandung sel-sel
ganas
II
Pertumbuhan tumor pada satu atau kedua ovarium dengan
perluasan ke rongga pelvis
IIa
Penyebaran dan atau metastasis ke uterus dan atau tuba fallopi
IIb
Penyebaran tumor ke organ pelvis lainnya
IIc
Tumor dengan stadium IIa atau IIb, tetapi dengan pertumbuhan
tumor pada pemukaan luar dari satu atau kedua ovarium atau
kapsul pecah atau cairan ascites atau cairan bilasan peritoneum
mengandung sel-sel ganas
III
Tumor melibatkan satu atau kedua ovarium dengan implantasi di
luar pelvis dan atau terdapat pembesaran kelenjar limfe inguinal
atau retroperitoneal. Metastasis pada pemukaan liver sesuai
21
Universitas Sumatera Utara
22
dengan stadium III. Tumor terbatas pada pelvis, tetapi
pemeriksaan histologi menunjukkan penyebaran tumor ke usus
halus atau omentum
IIIa1
Tumor terbatas bermetastasis pada kelenjar getah bening
retroperitoneal
IIIa1i
Kelanjar getah bening bermetastasis ≤ 10 mm
IIIa1ii
Kelenjar getah bening bermetastasis ≥ 10 mm
IIIa2
Tumor mengenai peritoneal diluar rongga pelvis terbukti secara
mikroskopis dan/atau kgb retroperitoneal
IIIb
Tumor pada satu atau kedua ovarium dengan penyebaran di
permukaan peritoneum berdiameter tidak lebih dari 2 cm dan
didukung
oleh
hasil
pemeriksaan
histologi.
Tidak
ada
penyebaran ke kelenjar limfe
IIIc
Terdapat penyebaran pada peritoneum abdominal dengan
diameter lebih dari 2 cm atau terdapat penyebaran ke kelenjar
limfe retroperitoneal atau inguinal atau keduanya
IV
Pertumbuhan tumor meliputi satu atau kedua ovarium dengan
metastase jauh. Bila terdapat efusi pleura, harus ditemukan sel-sel
ganas pada pemeriksaan sitologi. Metastasis pada parenkim liver
sesuai dengan stadium IV
IVa
Efusi pleura dengan sitologi positif
IVb
Metastasis ke parenkim dan metastasis ke ekstra abdominal.
Dikutip dari : WHO 2014
2.4. CA-125
CA-125 atau disebut juga Cancer Antigen 125 atau Carbohydrate Antigen
125 pertama kali ditemukan oleh Bast dkk pada tahun 1981. CA-125 terdapat
pada semua jaringan yang berasal dari derivat sel mesotel dan epitel coelomik,
diantaranya
pleura,
perikardium,
peritoneum,
tuba,
endometrium
dan
endoserviks.xix
22
Universitas Sumatera Utara
23
2.4.1 Struktur Molekular CA-125
CA-125 merupakan glikoprotein transmembran yang memiliki karakteristik
mirip dengan protein yang berikatan dengan mucin. Karena itu CA-125 disebut
juga dengan MUC-16. Dengan berat molekul 2,5-5 MioDalton, MUC-16
merupakan glikoprotein yang berikatan dengan mucin terberat. Dua puluh tahun
setelah penemuan CA-125 barulah diketahui bahwa MUC-16 terletak pada
kromosom 19p13.2.xx
MUC-16 terdiri dari terminal-N, multiple repeat domain , dan terminal-C.
Terminal N terdiri atas serine, threonin dan prolin, dan terminal-C terdiri dari
tironin. Terminal C memiliki domain SEA (sperm protein, enterokinase, dan
agrin) yang bermuatan positif dan dapat berikatan dengan asam nukleat dan asam
lainnya yang bermuatan negatif.xxi
Gambar 2.4.1. Struktur Molekular CA-125
A) Struktur molekular CA-125 yang terdiri dari terminal-N, multiple repeat domain
dan terminal-C.
B) Gambaran struktur molekular CA-125 pada kanker ovarium tipe epitel pada
mikroskrop elektron.
2.4.2 Cara Kerja CA-125
Meskipun banyak studi yang telah dilakukan untuk menganalisa fungsi dari
CA-125, namun peranannya dalam tubuh dan patogenesis penyakit masih belum
23
Universitas Sumatera Utara
24
dapat dipastikan. Beberapa studi mengungkapkan adanya hubungan CA-125
dengan respon imun selular. CA-125 juga dapat berikatan dengan NK cell,
sehingga pada wanita hamil CA-125 memiliki peranan untuk mencegah
penolakan sistem imun terhadap fetus.21
CA-125 juga dapat berikatan dengan mesotelin, suatu protein yang
diekspresikan oleh sel kanker ovarium, paru-paru, dan pankreas serta sel mesotel
normal. Interaksi antara CA-125 dan sel mesotel dapat memiliki peranan untuk
implantasi dari sel kanker ovarium ke peritoneum.21
2.4.3 Peranan Klinis CA-125
CA-125 diketahui meningkat pada kanker ovarium. Karena CA125
dihasilkan oleh epithel coelomic , yang termasuk didalamnya adalah sel mesothel
dan jaringan Mullerian, maka tumor non-epithelial secara umum tidak
mengekspresikan glikoprotein ini, atau mengekspresikan namun dalam kadar
yang rendah. Ekspresi CA-125 pada kanker ovarium tipe epitel (epithelial ovarian
carcinoma / EOC) bervariasi tergantung pada jenis histologi. Hogdall dkk dengan
menggunakan tissue array mendapatkan bahwa CA-125 diekspresikan pada 85%
tipe serous, 65% tipe endometroid, 40% tipe clear cell, 36% undifferentiated
adenocarcinoma dan hanya 12% pada tipe mucinous.20
Kadar CA-125 pada individu normal adalah
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi dan Histologi Ovarium
Ovarium terletak pada lapisan belakang ligamentum latum. Sebagian besar
ovarium berada intraperitoneal dan tidak dilapisi oleh peritoneum. Sebagian kecil
ovarium berada di dalam ligamentum latum, disebut hilus ovarii. Pada bagian
hilus ini masuk pembuluh darah dan saraf ke ovarium. Lapisan yang
menghubungkan lapisan belakang ligamentum latum dengan ovarium dinamakan
mesovarium.xi
Bagian ovarium yang berada di dalam kavum peritonei dilapisi oleh epitel
selapis kubik-silindrik, disebut epitelium germinativum. Di bawah epitel ini
terdapat tunika albuginea dan di bawahnya lagi baru ditemukan lapisan tempat
folikel – folikel primordial. Tiap bulan satu folikel, kadang – kadang dua folikel,
berkembang menjadi folikel de Graaf. Folikel – folikel ini merupakan bagian
ovarium terpenting dan dapat ditemukan di korteks ovarii dalam letak yang
beraneka ragam, dan juga dalam tingkat – tingkat perkembangan dari satu sel telur
yang dikelilingi oleh satu lapisan sel saja sampai folikel de Graaf matang. Folikel
yang matang ini terisi dengan likuor follikuli yang mengandung estrogen, dan siap
untuk berovulasi.11
Pada waktu dilahirkan bayi perempuan mempunyai sekurang – kurangnya
750.000 oogonium. Jumlah ini berkurang akibat pertumbuhan dan degenerasi
folikel – folikel. Pada umur 6-15 tahun ditemukan 439.000, pada 16-25 tahun
159.000, antara umur 26-35 tahun menurun sampai 59.000, dan antara 34-45
hanya 34.000. Pada masa menopause semua folikel sudah menghilang. 11
Ovarium dilapisi oleh satu lapisan sel kuboid rendah atau gepeng yaitu
epitel germinal, yang bersambungan dengan mesotelium peritoneum viscerale. Di
bawah epitel germinal adalah lapisan jaringan ikat padat yang disebut tunika
albuginea.xii
Ovarium memiliki korteks di tepi dan medula di tengah, tempat
ditemukannya banyak pembuluh darah, saraf, dan pembuluh limfe. Selain folikel,
5
Universitas Sumatera Utara
6
korteks mengandung fibrosit dengan serat kolagen dan retikular. Medula adalah
jaringan ikat padat tidak teratur yang bersambungan dengan ligamentum
mesovarium yang menggantungkan ovarium. Pembuluh darah besar di medula
membentuk pembuluh darah yang lebih kecil yang menyebar di seluruh korteks
ovarium. Mesovarium dilapisi oleh epitel germinal dan mesotelium peritoneum. 12
Di stroma korteks terlihat banyak folikel ovarium, terutama jenis yang
lebih kecil, dalam berbagai tahap perkembangan. Folikel yang paling banyak
adalah folikel primordial, yang terletak di tepi korteks dan di bawah tunika
albuginea. Folikel ini dikelilingi oleh satu lapisan sel folikuler gepeng. Folikel
primordial mengandung oosit primer yang kecil dan imatur, yang membesar
secara bertahap seiring perkembangan folikel menjadi folikel primer, sekunder,
dan matur. Sebelum ovulasi folikel matur, semua folikel yang sedang berkembang
mengandung oosit primer.12
Folikel yang lebih kecil dengan sel kuboid, silindris, atau berlapis kuboid
yang mengelilingi oosit primer disebut folikel primer. Seiring dengan
bertambahnya ukuran folikel, cairan, yang disebut likuor folikuli (liquor
follicularis), mulai menumpuk diantara sel – sel folikular, yang sekarang disebut
sel granulosa. Daerah – daerah yang mengandung cairan akhirnya menyatu untuk
membentuk suatu rongga berisi cairan, yaitu antrum. Folikel dengan rongga
antrum disebut folikel sekunder (antrum). Folikel ini lebih besar dan terletak lebih
dalam di korteks. Semua folikel yang lebih besar, termasuk folikel primer, folikel
sekunder, dan folikel matur memperlihatkan lapisan sel granulosa, teka interna,
dan lapisan jaringan ikat sebelah luar, teka eksterna. 12
Folikel ovarium yang paling besar adalah folikel matur. Folikel ini
memperlihatkan struktur sebagai berikut : antrum besar yang berisi likuor folikuli;
kumulus ooforus, suatu bukit kecil tempat oosit primer berada; korona radiata,
lapisan sel yang langsung melekat pada oosit primer; sel granulosa yang
mengelilingi antrum; lapisan dalam teka interna; dan lapisan luar teka eksterna. 12
Setelah ovulasi. Folikel besar kolaps dan berubah menjadi organ endokrin
sementara, korpus luteum. Sel granulosa folikel berubah menjadi sel lutein
granulosa yang berwarna lebih muda, dan sel teka interna menjadi sel teka lutein
6
Universitas Sumatera Utara
7
yang berwarna lebih gelap. Jika tidak terjadi pembuahan dan implantasi, korpus
luteum mengalami regresi, degenerasi, dan akhirnya berubah menjadi jaringan
parut yang disebut korpus albikans.12
Kebanyakan folikel ovarium tidak mencapai maturitas. Folikel – folikel ini
mengalami degenerasi (atresia) pada semua tahap perkembangan folikel dan
menjadi folikel atretik, yang akhirnya diganti oleh jaringan ikat. 12
Gambar 2.1.1. Ovarium. Folikel Primordial dan Primer.
Dikutip dari : Tufts University,2009 (http://ocw.tufts.edu/data/4/221179.pdf)
Gambar 2.1.2. Ovarium. Gambaran menyeluruh.
Dikutip dari : http://reproduksiumj.blogspot.co.id/2011/08/siklus-menstruasi.html
7
Universitas Sumatera Utara
8
2.2. Kanker Ovarium
Kanker ovarium merupakan kanker kandungan terbanyak sesudah kanker
leher rahim, namun mempunyai tingkat kematian yang lebih besar daripada
kanker leher rahim. Angka kematian 5 tahun tergantung dari luasnya penyakit
(stadium). Menurut FIGO (Federasi Obstetri dan Ginekologi Sedunia) angka
kematian mencapai 11,1%, 25,1%, 58,5%, dan 82,1% masing – masing untuk
stadium I, II, III, IV.28 Kanker ovarium meningkat dengan tajam pada umur 45-54
tahun dan terus meningkat sepanjang sisa umurnya, paralel dengan kadar hormon
gonadotropin.6
Di dunia jumlah penderita kanker ovarium tertinggi terdapat di Norwegia
(15,3 per 100.000), terendah di Jepang (3,2 per 100.000), selisih 5 kali lipat.
Jumlah penderita pada orang kulit putih di Amerika Serikat adalah 12,9 per
100.000, lebih tinggi dari etnis Tionghoa yang bermukim di Los Angeles 8,5 per
100.000, lebih tinggi dari China daratan 5,0 per 100.000 dan penduduk Hongkong
(5,8/100.000).xiii
Berdasarkan data dari Yayasan Kanker Indonesia (YKI) kanker ovarium
hingga kini menduduki peringkat ke enam terbanyak dari jenis kanker ginekologi.
Penyebab kanker hingga kini belum jelas, tetapi faktor lingkungan dan hormonal
berperan penting dalam patogenesisnya. Faktor genetik juga berpengaruh,
sebagian orang secara genetik mempunyai kecenderungan lebih besar untuk
menderita kanker, sebagian lain secara genetik lebih kecil kemungkinannya. 13
Lebih dari 75% perempuan yang datang memeriksakan diri ke dokter
sudah menderita kanker stadium lanjut (meluas), dan sekitar 15% diantaranya
tidak menunjukan gejala apapun. Sebagian besar permpuan dengan kanker
ovarium tidak menunjukan gejala dalam waktu yang lama. 13,xiv
Faktor umur telah dilaporkan sebagai publikasi insidensi yang paling
sering pada kanker ovarium. Menurut Crum (1999), tumor jinak ovarium
umumnya lebih banyak terjadi pada perempuan berumur 20-45 tahun. Secara
umum, insidensi tumor ganas ovarium meningkat seiring dengan bertambahnya
umur. Pada umur 0-14 tahun didapat insidensi sebesar 0,2 dan pada umur diatas
75 tahun didapatkan angka 29,2. Hal ini lebih sering ditemukan pada negara yang
8
Universitas Sumatera Utara
9
lebih berkembang. Di Amerika Serikat, insidensi tumor ganas ovarium pada umur
5-9 tahun adalah 0,3 dan pada umur diatas 85 tahun didapat insidensi sebesar
44,2. Pada umur 80-84 adalah puncak insidensi dengan angka 50,6.xv
Selain faktor umur, masih banyak lagi faktor yang dapat meningkatkan
insidensi kejadian tumor ganas ovarium, yaitu faktor genetik, reproduksi,
hormonal, dan gaya hidup seperti aktivitas fisik, diet, dan merokok. Faktor
genetik mungkin adalah faktor yang paling berhubungan dengan meningkatnya
insidensi tumor ganas ovarium. Dilaporkan sekurangnya 10% dari tumor ganas
epitel ovarium merupakan penyakit keturunan.15
Sedangkan dari faktor reproduksi, penelitian – penelitian sebelumnya
selalu menunjukan bahwa insidensi kejadian kanker ovarium meningkat pada
wanita nulliparity atau yang tidak melahirkan. Histerektomi dan ligasi tuba dapat
menjadi faktor protektif pada kanker ovarium. Penggunaan kontrasepsi oral
dilaporkan dapat menurunkan risiko keganasan ovarium sedangkan terapi hormon
pada perempuan menopause dapat meningkatkan risiko keganasan ovarium. 15
Belum ada kesimpulan yang pasti pada hubungan faktor gaya hidup
dengan peningkatan insidensi kejadian kanker ovarium. Beberapa penelitian
menunjukan adanya peningkatan risiko pada perempuan obesitas sedangkan
penelitian lain menunjukan tidak ada hubungan antara body mass index (BMI)
dengan risiko terjadi kanker ovarium.15
Hal ini juga ditemukan pada hubungan aktivitas fisik dengan peningkatan
risiko kanker ovarium. Penelitian menunjukan adanya hubungan antara aktivitas
fisik dengan risiko kanker ovarium, sedangkan penelitian lain menyimpulkan
tidak adanya hubungan antara keduanya. Merokok dilaporkan menunjukan
peningkatan risiko pada epithelial subtype mucinous adenocarcinoma , tetapi tidak
pasa subtype yang lainnya.15
9
Universitas Sumatera Utara
10
2.3. Kanker Epitel Ovarium
2.3.1. Defenisi dan Epidemiologi
Kanker epitel ovarium, merupakan yang paling sering ditemukan.
Menempati 85-90% dari keganasan ovarium, umumnya pada wanita setengah
baya dan lansia, usia tersering adalah 50 – 60 tahun. Berasal dari epitel
permukaan ovarium maupun epitel permukaan yang berinvaginasi ke dalam
berupa duktus glandular dan kista.8
Kebanyakan tumor ovarium muncul dari epitel Mullerian. Klasifikasi
tumor ini didasarkan pada gabungan dari perbedaan dan tingkat proliferasi
epitelnya. Ada tiga besar tipe histologik yang menjadi dasar perbedaan tumor
ovarium; serous, mucinous, dan tumor endometrioid. Proliferasi epitel ini
diklasifikasikan menjadi jinak, borderline , dan ganas. Tumor jinak sering
diklasifikasikan lagi berdasarkan komponen dari tumornya, yang mungkin
termasuk
ialah
area
cystic
(cystadenoma),
area
cystic
dan
fibrous
(cystadenofibromas), dan area dengan predominan fibrous (adenofibromas).
Tumor borderline dan ganas juga mempunyai komponen cystic, dan ketika
menjadi keganasan terkadang disebut sebagai cystadenocarcinoma . Tumor bisa
jadi relatif kecil, atau bahkan dapat tumbuh mengisi seluruh ruang pelvis sebelum
terdeteksi.xvi
2.3.2. Etiologi dan Patogenesis
Ada beberapa teori yang mencoba menjelaskan terjadinya kanker ovarium.
Diantaranya diuraikan beberapa teori berikut.
a. Hipotesis incessant ovulation
Teori ini menyatakan bahwa pada saat ovulasi terjadi kerusakan jaringan
pada sel ovarium yang berulang. Untuk penyembuhan luka yang sempurna
diperlukan waktu. Jika sebelum penyembuhan tercapai terjadi lagi ovulasi atau
trauma baru, proses penyembuhan akan terganggu sehingga dapat menimbulkan
transformasi menjadi sel – sel tumor.
10
Universitas Sumatera Utara
11
b. Hipotesis Gonadotropin
Teori ini menyatakan bahwa terjadi stimulasi berlebihan yang secara
langsung atau tidak langsung dari epitel permukaan ovarium. Peningkatan kadar
hormon gonadotropin ini berhubungan dengan makin bertambahnya besarnya
tumor ovarium.
c. Hipotesis Androgen
Teori ini didasarkan pada bukti bahwa epitel ovarium mengandung
reseptor androgen. Epitel ovarium selalu terpapar pada adrogenik steroid yang
berasal dari ovarium itu sendiri dan kelenjar adrenal. Dalam percobaan invitro
androgen dapat menstimulasi pertumbuhan epitel ovarium normal dan juga sel –
sel kanker epitel ovarium dalam kultur sel.14
2.3.3 Faktor Resiko
Banyak faktor yang mungkin berkaitan dengan timbulnya penyakit ini,
seperti berikut.
Pengaruh Reproduksi. Infertil atau jumlah kehamilan sedikit, memakai
stimulan ovulasi, dll. Dapat menambah risiko kanker ovarium. Sedangkan
kehamilan aterm berefek proteksi jelas terhadap timbulnya kanker ovarium.
Beberapa penelitian menemukan bahwa meningkatnya jumlah kehamilan tidak
lengkap juga dapat menurunkan risiko timbulnya kanker ovarium.8
Makin meningkat siklus haid berovulasi ada hubungannya dengan
meningkatnya risiko timbulnya kanker ovarium. Hal ini dikaitkan dengan
pertumbuhan aktif permukaan ovarium setelah ovulasi. Induksi siklus ovulasi
mempergunakan klomifen sitrat meningkatkan risiko 2 sampai 3 kali. Kondisi
yang menyebabkan turunnya siklus ovulasi menurunkan risiko kanker seperti
pada pemakaian pil Keluarga Berencana menurunkan risiko sampai 50%, bila pil
dipergunakan 5 tahun atau lebih; Multiparitas, dan riwayat pemberian air susu ibu
termasuk menurunkan risiko kanker ovarium.11
Usia menopause lanjut dapat sedikit menambah risiko kanker ovarium,
tapi pengaruhnya tidak begitu besar. Kebanyakan penelitian tidak menemukan
11
Universitas Sumatera Utara
12
menarche dini sebagai faktor risiko, walaupun beberapa studi menganggap itu
sebagai faktor risiko yang lemah.8
Faktor Genetik. Pada kebanyakan kasus, faktor genetik (herediter
multigenik) berinteraksi dengan faktor lingkungan dalam menimbulkan tumor.
Sekitar 5-10% pasien kanker ovarium memiliki anggota keluarga yang juga
menderita kanker ovarium. Sedangkan perempuan dengan riwayat keluarga
sindrom keganasan ovarii herediter (HOCS) berpeluang tinggi menderita kanker
ovarium sampai 20%, sesuai dengan pertambahan usia risiko tersebut meningkat
pula.8
Ada 3 jenis kanker ovarium yang diturunkan yaiyu kanker ovarium site
specific familial; Sindrom kanker payudara-ovarium, yang disebabkan oleh
mutasi dari gen BRCA 1 dan berisiko sepanjang hidup (lifetime) sampai 85%
timbul kanker payudara dan risiko lifetime sampai 50% timbulnya kanker ovarium
pada kelompok tertentu. Walaupun mastektomi profilaksis kemungkinan
menurunkan risiko, tetapi persentase kepastian belum diketahui. Ooforektomia
profilaksis mengurangi risiko sampai 2% ; Sindrom kanker Lynch tipe II, dimana
beberapa anggota keluarga dapat timbul berbagai jenis kanker, termasuk kanker
kolorektal nonpoliposis, endometrium, dan ovarium.11
Faktor Diet. Diet tinggi lemak dapat meningkatkan risiko, sedangkan
vitamin, serat, buah dan sayur dapat menurunkan risikonya. 8
Faktor Lingkungan. Insidens kanker ovarium tinggi pada negara – negara
industri. Penyakit ini tidak ada hubungannya dengan obesitas, minum alkohol,
merokok, maupun minum kopi. Juga tidak ada kaitannya dengan penggunaan
bedak talkum ataupun intake lemak yang berlebihan.11
2.3.4. Gambaran Klinis
Pada stadium dini umumnya asimtomatik, atau hanya terdapat gejala tidak
khas yang ringan, seperti tidak nafsu makan, kembung, sakit perut, penurunan
berat badan, dll. Keluhan tersering dari pasien adalah perut kembung tidak
nyaman, mudah dikelirukan sebagai dispepsia. Perut kembung dapat disebabkan
oleh massa pelvis menyebabkan naiknya tekanan kavum pelvis, atau asites, massa
12
Universitas Sumatera Utara
13
abdominal membuat tekanan intra-abdomen meninggi. Umumnya tanpa nyeri
perut atau hanya nyeri samar, bila tumor mengalami torsi, ruptur, perdarahan dan
terinfeksi, dapat timbul nyeri perut yang lebih jelas. Selain itu, sebagian pasien
dapat mengalami perdarahan pervaginam iregular, umumnya gejala ini terjadi
pada tumor sel granulosa dan tekoma yang mampu memproduksi estrogen. 8
Tanda fisik yang dapat dijumpai adalah sebagai berikut.
1. Massa kavum pelviko-abdominal
Ketika tumor ovarium terletak di kavum pelvis, pemeriksaan ginekologis
meraba massa di satu atau kedua sisi uterus, bila tumor membesar dapat
memasuki kavum abdomen. Permukaan tumor ganas dapat bersifat nodular, padat
atau kistik dan padat, bila mengenai jaringan sekitar tumor menjadi terfiksasi. Bila
di resesus rekto-uterina terdapat massa keras padat nodular dan koalesen,
umumnya bersifat ganas.
2. Tanda asites
Pada pemeriksaan fisik terdapat pekak bergeser (shifting dullness) positif,
bila asites masif seluruh abdomen pekak pada perkusi. Asites keganasan ovarium
umumnya berwarna merah muda sanguineus, pemeriksaan sitologi dapat
menemukan sel ganas.
3. Kelainan tanda seksual sekunder
Merupakan manifestasi hormon yang diproduksi tumor ovarium. Misalnya
pubertas prekok sebelum remaja, perdarahan pervaginam pada menopause,
amenore pada usia reproduktif atau perdarahan iregular uteri, maskulinisasi, dll. 8
2.3.5 Diagnosis
Tumor epitel ganas ovarium, khususnya stadium dini, dewasa ini belum
mempunyai metode diagnosis yang spesifik dan sensitif. Gabungan penggunaan
beberapa
metode
pemeriksaan
berikut
dapat
membantu
meningkatkan
keberhasilan diagnosis praoperasi.
a. Pemeriksaan Pencitraan
1. Ronsen toraks dapat membantu menemukan hidrotoraks; film polos
abdomen dapat menemukan lesi kalsifikasi dalam teratoma; pemeriksaan
13
Universitas Sumatera Utara
14
minum barium dan enema barium membantu menyingkirkan tumor primer
gastrointestinal dan mengetahui apakah saluran gastrointestinal terkena;
pencitraan saluran kemih dapat menemukan desakan atau situasi invasi
terhadap buli – buli dan ureter.
2. USG dapat menemukan tumor kecil ovarium yang tidak jelas dengan
palpasi; dapat membedakan sifat solid atau kistik dari tumor serta apakah
di dalam kista terdapat papila, ini membantu diagnosis sifat jinak atau
ganas dari tumor; dapat menemukan asites dan lesi implantasi agak besar
dalam kavum pelviko-abdominal, khususnya membantu penentuan lesi
metastatik ke hati, limpa dan ginjal dan organ padat lain. USG vaginal
memiliki berkemampuan diferensiasi lebih tinggi, jarak prober vagina
organ kavum pelvis lebih dekat sehingga lebih jelas melihat ukuran dan
bentuk ovarium.
3. Pemeriksaan CT dan MRI dapat menemukan lesi kecil yang sulit
ditemukan USG, kemampuan diferensiasi lebih tinggi, sehingga akurasi
meningkat. Selain itu, CT dan MRI dapat dengan jelas menunjukan
hubungan tumor dan jaringan organ sekitarnya, situasi kelenjar limfe
kavum abdomen, pelvis, ada tidaknya metastasis ke hati, limpa dan organ
padat lain, untuk diagnosis, penentuan stadium tumor sangat membantu.
4. PET/CT merupakan bentuk teknik pencitraan paling maju dewasa ini. Zat
kontras yang sering dipakai adalah deoksiglukosa yang dilabel dengan 18F
(18F-FDG), waktu paruhnya relatif lebih panjang, dapat mencerminkan
metabolisme glukosa dalam tubuh. Jaringan tumor memiliki metabolisme
lebih kuat terhadap 18FDG, ambilan FDG jaringan tumor ganas jauh lebih
tinggi dari jaringan normal dan tumor jinak. Ambang nilai ukuran tumor
yang dapat dideteksi dari teknik pencitraan klinis pada umumnya adalah 1
cm³, PET mungkin dapat menemukan lesi yang lebih kecil.8
b. Pemeriksaan Sitologi
Terutama dilakukan pemeriksaan sitologi dari asites. Asites keganasan
ovarium merupakan transudat, kebanyakan dapat ditemukan sel adenokarsinoma,
14
Universitas Sumatera Utara
15
pemeriksaan ini penting bagi peningkatan diagnosis keganasan ovarium
praoperasi.8
c. Laparoskopi
Laparoskopi membantu diagnosis dini keganasan ovarium. Ketika hasil
pemeriksaan USG atau CA-125 darah mencurigakan massa pelvis sebagai
keganasan ovarium; asites masif menyulitkan diferensiasi TB, sirosis hati dan
keganasan ovarium, dapat dilakukan laparoskopi untuk memastikan diagnosis.
Selain itu juga membantu diferensiasi keganasan primer atau metastatik ovarium
serta penentuan stadium keganasan ovarium secara tepat, dll. 8
d. Pemeriksaan Petanda Tumor
Jenis tumor ovarium sangat beragam, tidak setiap jenis memiliki zat petanda
tumor yang bersesuaian, dewasa ini petanda tumor yang telah dikenal kurang
spesifik, harus digabungkan dengan hasil pemeriksaan lain barulah dapat
menegakkan diagnosis.
AFP : pada tumor sel germinal ganas ovarium, misal tumor endodermal
dan teratokarsinoma dapat bereaksi positif, tapi harus menyingkirkan
hepatokarsinoma, hepatitis, kehamilan, dll yang dapat memberikan AFP
positif. Pemeriksaan AFP juga dapat dijadikan satu parameter pemantau
perkembangan penyakit pasca terapi.
Beta-HCG : β-HCG merupakan zat petanda sensitif bagi tumor sel
germinal ovarium yang mengandung unsur koriokarsinoma, seperti
teratokarsinoma dan koriokarsinoma primer.
CA-125 : CA-125 merupakan antigen terkait dengan keganasan epitel
ovarium, pada tumor jinak yang berasal dari duktus Mulleri lainnya,
endometriosis dan inflamasi peritoneum juga dapat bereaksi positif.
Spesifitas zat petanda ini tidak terlalu kuat, tapi sensitivitasnya tinggi,
reaksi positif pada keganasan epitel ovarium dapat mencapai 82-94%. Ini
merupakan zat petanda kanker ovarium yang paling banyak digunakan di
klinis.8
15
Universitas Sumatera Utara
16
2.3.6. Klasifikasi Berdasarkan Histopatologi
Tabel 2.3.1. Klasifikasi Tumor Epitel Ovarium berdasarkan WHO 2014
Epithelial tumours
Serous tumours
Mucinous tumours
Endometrioid tumours
Clear cell tumours
Brenner tumours
Seromucinous tumours
Undifferentiated tumours
Mesenchymal tumours
Mixed epithelial and mesenchymal tumours
Sex cord-stromal tumours
Pure stromal tumours
Pure sex cord tumours
Mixed sex cord-stromal tumours
Sertoli-Leydig cell tumours
Sex cord-stromal tumours
Germ cell tumours
Dysgerminoma
Yolk sac tumour
Embryonal carcinoma
Non-gestational choriocarcinoma
Mature teratoma
Immature teratoma
Mixed germ-cell tumour
Monodermal teratoma and somatic-type tumours arising from a dermoid cyst
Struma ovarii
Carcinoidrmal
Neuroectodermal-type tumours
Sebaceous tumours
Other rare monodermal teratomas
Carcinoma
Germ cell-sex cord-stromal tumours
Gonadoblastoma
Mixed germ cell-sex cord
Miscellanous tumours
Mesothelial tumours
Adenomatoid tumours
Mesothelioma
Soft tissue tumours
Myxoma
Tumour-like lessions
Lymphoid and myeloid tumours
Lymphomas
Plasmacytoma
Myeloid neoplasm
Secondary tumours
Dikutip dari : WHO 2014
16
Universitas Sumatera Utara
17
2.3.6.1. Serous Carcinoma
Jenis karsinoma ini mencakup kistadenoma serosa papiler dan karsinoma
papilar. Ditemukan sebanyak 50% timbul serentak di kedua ovarium, mudah
tersebar di kavum abdomen dan pelvis, dapat disertai asites masif, merupakan
keganasan epitel ovari yang tersering ditemukan. Irisan penampang tumor sebagai
kistik solid, cairan serosa di dalam kista, di dinding dalam kista sering terdapat
banyak papila rapuh dan nodul padat, pada setengah lebih dapat tampak papila
eksofitik. Tumor jenis ini di bawah mikroskop menurut diferensiasi sel kanker
dibagi menjadi diferensiasi baik, sedang dan buruk. Kanker diferensiasi baik
memiliki percabangan papilar rapat, dapat tampak mitosis, sel tampak anaplastik
berat, terdapat invasi interstisial jelas, badan psamoma relatif banyak. Kanker
diferensiasi sedang dan buruk memiliki lebih banyak area padat, papil sedikit atau
tidak ada, badan psamoma tak mudah ditemukan.8
a. Low-Grade Serous Carcinoma
Low-grade serous carcinoma , adalah karsinoma invasif, biasanya dengan
menunjukan pola khas atypia cytological low-grade malignant. Low-grade serous
carcinoma terhitung sekitar 5% dari semua serous carcinoma . Analisis dari faktor
risiko terhadap low-grade serous carcinoma terbatas dengan jumlah kasus dan
pengakuan baru – baru ini sebagai jenis tumor yang berbeda.5
b. High-Grade Serous Carcinoma
High-grade serous carcinoma , adalah karsinoma yang terdiri dari sel – sel
epitelial yang menampilkan gambaran papillary glandular (sering menyerupai
celah) dan pola yang padat dengan atypia nuclear high-grade.5
Setiap tahun, ada sekitar 225.000 kasus baru kanker ovarium terdiagnosa
dan 140.000 terkait jumlah kematian di seluruh dunia, terutama high-grade serous
carcinoma. High-grade serous carcinoma berdampak pada perempuan di negara –
negara barat dengan kumulatif risiko seumur hidup di Amerika Serikat 3,8%,
dimana lebih tinggi perempuan ras kulit putih daripada ras kulit hitam. Di
17
Universitas Sumatera Utara
18
Amerika Serikat, angka ini telah menurun selama bertahun – tahun, dan
penurunan ini semakin cepat semenjak tahun 2002. 5
Gambar. 2.3.1. Makroskopis Serous Carcinoma.
Dikutip dari : text book of Gynecologic Pathology, 2008
Gambar. 2.3.2. Low-Grade Serous Carcinoma . Kumpulan papilla dan jaring halus di
sekitar stroma.
Dikutip dari : text book of Gynecologic Pathology, 2008
Gambar. 2.3.3. High-grade Serous Carcinoma.
Dikutip dari : text book of Gynecologic Pathology, 2008
18
Universitas Sumatera Utara
19
Pengobatan serous carcinoma
tidak berbeda dengan pengobatan
karsinoma epitel stroma lainnya. High-grade serous carcinoma merupakan bagian
besar dari stadium lanjut serous carcinoma . Data statistik menunjukan prognosis
lebih buruk pada subtipe karsinoma ini. Meskipun sebagian besar high-grade
serous carcinoma merespons dengan pengobatan kemoterapi, tetapi hal ini tidak
bertahan lama dan sebagian besar pasien meninggal dunia. Low-grade serous
carcinoma tidak begitu berespons terhadap kemoterapi, tetapi memiliki prognosis
lebih baik daripada high-grade serous carcinoma .xvii
2.3.6.2. Mucinous Carcinoma
Karsinoma ini lebih jarang ditemukan dibandingkan dengan serous
carcinoma , mengenai ovarium bilateral pada 10-20% kasus. Sebagian besar tumor
multilokular, padat atau sebagian kistik, di dalam kista berisi musin gelatinosa,
jarang sekali tumbuh papila eksofitik, area solid berwarna putih susu atau merah
jambu, struktur rapat dan konsistensi rapuh. Di bawah mikroskop dibagi menjadi
3 gradasi, yang berdiferensiasi baik dan sedang memilliki struktru glandular jelas,
percabangan papila epitel rapat, terdapat dinding bersama glandular, atipia inti sel
jelas, terdapat invasi insterstisial. Yang berdiferensiasi buruk struktur glandular
tidak jelas, mitosis atipikal bertambah banyak, produksi musin dari sel sangat
sedikit. Pasien sering kali meninggal karena lesi metastasis peritoneal
menimbulkan obstruksi usus.8
Penyebab pasti dari mucinous carcinoma ovarium tidak diketahui pasti
pada beberapa kasus. Penyebab yang mungkin dapat mencakup, ialah cacat
genetik pada gen KRAS telah dilaporkan pada beberapa kasus, infeksi, gangguan
autoimun, merokok, paparan sinar matahari, paparan zat alergi, paparan sinar
ultraviolet, riwayat keluarga dengan mucinous carcinoma ovarium.xviii
Pengobatan untuk mucinous carcinoma mungkin termasuk kombinasi
kemoterapi (obat), terapi radiasi, dan prosedur bedah yang digunakan oleh
penyedia layanan kesehatan untuk mengatasi kondisi tersebut. 18
Sebuah operasi debulking untuk mengurangi massa tumor, diikuti oleh
kombinasi kemoterapi dan terapi radiasi dapat digunakan. Prosedur debulking
19
Universitas Sumatera Utara
20
membantu pengobatan kemoterapi untuk menjadi lebih efektif, karena ada massa
tumor yang tersisa dari tindakan bedah tersebut.18
Operasi mungkin melibatkan total histerektomi abdominal (pengangkatan
total rahim), pengangkatan kedua ovarium dan tuba falopi (disebut bilateral
salpingo-ooforektomi), omentectomy (pengangkatan lemak di sekitar usus), biopsi
dari kelenjar getah bening di dalam perut, atau pengangkatan jaringan lain
dipanggul dan perut yang diperlukan. Pengangkatan tumor sejauh mungkin
(prosedur debulking) dilakukan sebelum kemoterapi dalam tumor stadium
lanjut.Pentingnya perawatan pasca-operasi, dengan sebuah aktivitas fisik minimal
disarankan sampai penyembuhan luka operasi. Tindak lanjut perawatan dengan
skrining rutin dan check-up (untuk memantau status tumor).18
Prognosis mucinous carcinoma sedikit buruk meskipun dalam pengobatan.
Namun, prognosis tergantung pada sejumlah faktor yang meliputi, seperti tahap
tumor, tumor yang dengan stadium rendah memiliki prognosis lebih baik daripada
tumor dengan stadium lanjut; ukuran massa tumor; usia pasien; kesehatan pasien
secara keseluruhan; adanya metastasis dengan organ – organ sekitar; respon
pasien terhadap pengobatan seperti kemoterapi atau terapi radiasi.18
Gambar. 2.3.4. Mikroskopis Mucinous Carcinoma.
Dikutip dari : text book of Gynecologic Pathology, 2008
20
Universitas Sumatera Utara
21
2.3.7. Stadium Tumor Ovarium
Stadium digunakan untuk menentukan seberapa jauh kanker menyebar
(metastasis). Stadium kanker ovarium ditentukan setelah pembedahan laparatomy
surgical staging untuk mengambil contoh jaringan dan dilihat dibawah mikroskop.
Stadium kanker ovarium diklasifikasikan menurut International Federation of
Gynecologist and Obstetricians (FIGO). 5
Tabel 2.3.2. Kriteria Stadium Kanker Ovarium Menurut FIGO
Stadium
Kriteria
I
Pertumbuhan tumor terbatas pada ovarium
Ia
Pertumbuhan tumor terbatas pada satu ovarium, cairan ascites
tidak mengandung sel-sel ganas, tidak ada pertumbuhan tumor
pada permukaan luar tumor, kapsul utuh
Ib
Pertumbuhan tumor terbatas pada kedua ovarium, cairan ascites
tidak mengandung sel-sel ganas, tidak ada pertumbuhan tumor
pada permukaan luar tumor, kapsul utuh.
Ic
Tumor pada stadium Ia atau Ib tetapi dengan pertumbuhan tumor
pada permukaan luar dari satu atau kedua atau kapsul pecah atau
cairan ascites atau cairan bilasan peritoneum mengandung sel-sel
ganas
II
Pertumbuhan tumor pada satu atau kedua ovarium dengan
perluasan ke rongga pelvis
IIa
Penyebaran dan atau metastasis ke uterus dan atau tuba fallopi
IIb
Penyebaran tumor ke organ pelvis lainnya
IIc
Tumor dengan stadium IIa atau IIb, tetapi dengan pertumbuhan
tumor pada pemukaan luar dari satu atau kedua ovarium atau
kapsul pecah atau cairan ascites atau cairan bilasan peritoneum
mengandung sel-sel ganas
III
Tumor melibatkan satu atau kedua ovarium dengan implantasi di
luar pelvis dan atau terdapat pembesaran kelenjar limfe inguinal
atau retroperitoneal. Metastasis pada pemukaan liver sesuai
21
Universitas Sumatera Utara
22
dengan stadium III. Tumor terbatas pada pelvis, tetapi
pemeriksaan histologi menunjukkan penyebaran tumor ke usus
halus atau omentum
IIIa1
Tumor terbatas bermetastasis pada kelenjar getah bening
retroperitoneal
IIIa1i
Kelanjar getah bening bermetastasis ≤ 10 mm
IIIa1ii
Kelenjar getah bening bermetastasis ≥ 10 mm
IIIa2
Tumor mengenai peritoneal diluar rongga pelvis terbukti secara
mikroskopis dan/atau kgb retroperitoneal
IIIb
Tumor pada satu atau kedua ovarium dengan penyebaran di
permukaan peritoneum berdiameter tidak lebih dari 2 cm dan
didukung
oleh
hasil
pemeriksaan
histologi.
Tidak
ada
penyebaran ke kelenjar limfe
IIIc
Terdapat penyebaran pada peritoneum abdominal dengan
diameter lebih dari 2 cm atau terdapat penyebaran ke kelenjar
limfe retroperitoneal atau inguinal atau keduanya
IV
Pertumbuhan tumor meliputi satu atau kedua ovarium dengan
metastase jauh. Bila terdapat efusi pleura, harus ditemukan sel-sel
ganas pada pemeriksaan sitologi. Metastasis pada parenkim liver
sesuai dengan stadium IV
IVa
Efusi pleura dengan sitologi positif
IVb
Metastasis ke parenkim dan metastasis ke ekstra abdominal.
Dikutip dari : WHO 2014
2.4. CA-125
CA-125 atau disebut juga Cancer Antigen 125 atau Carbohydrate Antigen
125 pertama kali ditemukan oleh Bast dkk pada tahun 1981. CA-125 terdapat
pada semua jaringan yang berasal dari derivat sel mesotel dan epitel coelomik,
diantaranya
pleura,
perikardium,
peritoneum,
tuba,
endometrium
dan
endoserviks.xix
22
Universitas Sumatera Utara
23
2.4.1 Struktur Molekular CA-125
CA-125 merupakan glikoprotein transmembran yang memiliki karakteristik
mirip dengan protein yang berikatan dengan mucin. Karena itu CA-125 disebut
juga dengan MUC-16. Dengan berat molekul 2,5-5 MioDalton, MUC-16
merupakan glikoprotein yang berikatan dengan mucin terberat. Dua puluh tahun
setelah penemuan CA-125 barulah diketahui bahwa MUC-16 terletak pada
kromosom 19p13.2.xx
MUC-16 terdiri dari terminal-N, multiple repeat domain , dan terminal-C.
Terminal N terdiri atas serine, threonin dan prolin, dan terminal-C terdiri dari
tironin. Terminal C memiliki domain SEA (sperm protein, enterokinase, dan
agrin) yang bermuatan positif dan dapat berikatan dengan asam nukleat dan asam
lainnya yang bermuatan negatif.xxi
Gambar 2.4.1. Struktur Molekular CA-125
A) Struktur molekular CA-125 yang terdiri dari terminal-N, multiple repeat domain
dan terminal-C.
B) Gambaran struktur molekular CA-125 pada kanker ovarium tipe epitel pada
mikroskrop elektron.
2.4.2 Cara Kerja CA-125
Meskipun banyak studi yang telah dilakukan untuk menganalisa fungsi dari
CA-125, namun peranannya dalam tubuh dan patogenesis penyakit masih belum
23
Universitas Sumatera Utara
24
dapat dipastikan. Beberapa studi mengungkapkan adanya hubungan CA-125
dengan respon imun selular. CA-125 juga dapat berikatan dengan NK cell,
sehingga pada wanita hamil CA-125 memiliki peranan untuk mencegah
penolakan sistem imun terhadap fetus.21
CA-125 juga dapat berikatan dengan mesotelin, suatu protein yang
diekspresikan oleh sel kanker ovarium, paru-paru, dan pankreas serta sel mesotel
normal. Interaksi antara CA-125 dan sel mesotel dapat memiliki peranan untuk
implantasi dari sel kanker ovarium ke peritoneum.21
2.4.3 Peranan Klinis CA-125
CA-125 diketahui meningkat pada kanker ovarium. Karena CA125
dihasilkan oleh epithel coelomic , yang termasuk didalamnya adalah sel mesothel
dan jaringan Mullerian, maka tumor non-epithelial secara umum tidak
mengekspresikan glikoprotein ini, atau mengekspresikan namun dalam kadar
yang rendah. Ekspresi CA-125 pada kanker ovarium tipe epitel (epithelial ovarian
carcinoma / EOC) bervariasi tergantung pada jenis histologi. Hogdall dkk dengan
menggunakan tissue array mendapatkan bahwa CA-125 diekspresikan pada 85%
tipe serous, 65% tipe endometroid, 40% tipe clear cell, 36% undifferentiated
adenocarcinoma dan hanya 12% pada tipe mucinous.20
Kadar CA-125 pada individu normal adalah