ANALISIS INTERLEUKIN-1β, INTERLEUKIN-6, MATRIX METALLOPROTEINASE-13, TUMOR NECROSIS FACTOR-α, PROSTAGLANDIN DAN RESEPTOR PROGESTERON PADA ENDOMETRIUM AKSEPTOR ALAT KONTRASEPSI DALAM RAHIM CuT 380ª MANAN, HERIYADI

ANALISIS INTERLEUKIN-1 β, INTERLEUKIN-6, MATRIX METALLOPROTEINASE-13, TUMOR NECROSIS FACTOR- α, PROSTAGLANDIN DAN RESEPTOR PROGESTERON PADA ENDOMETRIUM AKSEPTOR ALAT KONTRASEPSI DALAM RAHIM CuT 380ª MANAN, HERIYADI

ABSTRACT

ANALYSIS THE INTERLEUKIN-1 β, INTERLEUKIN-6, MATRIX

METALLOPROTEINASE-13, TUMOR NECROSIS FACTOR- α, PROSTAGLANDIN

AND PROGESTERONE RECEPTOR IN ENDOMETRIUM OF INTRAUTERINE DEVICE CONTRACEPTIVE CuT 380A ACCEPTORS

Menstrual pattern disorder such as heavy and prolonged cyclic menstrual bleeding in contraceptive IUCD CuT 380A acceptors in which underlying factors has not been completely yet understood. Presumably, There is a change in endometrial line, cytokine expression and activity and protease in IUCD CuT 380A acceptors endometrium.

Objective: the objective of this study is to analyze the expression of IL-1

β, IL-6, TNF-α, MMP-13, prostaglandin, progesterone in the endometrium of IUCD CuT 380A acceptors and normal women.

Results: according to study analysis found that IL-1 β of bleeding IUCD CuT 380A acceptors was higher than control group (p=0,000). In non-bleeding IUCD CuT 380A suggested no significant difference compared to non-bleeding control group (p=0,067).

IL-6 of bleeding IUCD CuT 380A acceptors was higher than non-bleeding IUCD CuT 380A acceptors (p=0,000). IL-6 of non-bleeding IUCD CuT 380A acceptors is not different from bleeding-control (0,594). TNF-

α of IUCD CuT 380A acceptors was higher than control group (p=0.000). In non-bleeding IUCD CuT 380A acceptors suggested no difference in TNF-

α of non-bleeding control group (p=0.406). MMP-13 of bleeding

IUCD CuT 380A acceptors was higher than control group (p=0,000). In non-bleeding

IUCD CuT 380A acceptors, MMP was not different from bleeding control group (p=0,868). Prostaglandin of bleeding IUCD CuT 380A acceptors was higher than control group, in non-bleeding IUCD CuT 380A acceptors suggested that there was mean difference of prostaglandin in control group (0,009). Progesterone receptor in bleeding

IUCD CuT 380A acceptors was lower than control (p=0,017), in IUCD CuT 380A acceptors was not different from bleeding IUCD CuT 380A acceptors group (p=1.000).

Conclusion: it is suggested that the increased expression of IL-1 β, IL-6, TNF-α, MMP-13, prostaglandin,

in bleeding IUCD CuT 380A acceptors. There was not difference in expression of progesterone receptor in

either bleeding or non-bleeding IUCD CuT 380A acceptors. Increased IL-6 contribute to the occurrence of

menorrhagia in IUCD acceptors CuT 380A. Endometrial progesterone receptor is a protective factor

against the occurrence of menorrhagia.

Keywords: IL-1

β, IL-6, TNF-α, MMP-13, prostaglandin, Progesterone receptor, endometrium epithel.

ABSTRAK

ANALISIS PROFIL INTERLEUKIN-1 β, INTERLEUKIN-6,

MATRIX METALLOPROTEINASE-13, TUMOR NECROSIS FACTOR- α, PROSTAGLANDIN DAN

RESEPTOR PROGESTERON PADA ENDOMETRIUM AKSEPTOR ALAT KONTRASEPSI DALAM

RAHIM CuT 380A

Gangguan pola menstruasi berupa perdarahan menstruasi yang banyak dan lama pada akseptor AKDR CuT

380A dimana faktor faktor penyebabnya belum Sterungkap secara jelas. Diduga penyebabnya ada

perubahan pada endometrium, perubahan ekspresi dan aktivitas sitokin dan protease pada endometrium

akseptor AKDR CuT 380A.

Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis ekspresi IL-1 β, IL-6, TNF-α, MMP-13,

Prostaglandin, Progesteron reseptor pada epitel endometrium akseptor AKDR CuT 380A dan wanita

normal.

Hasil : Berdasarkan analisis penelitian ini didapat IL-1

β akseptor AKDR CuT 380A yang berdarah lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol (p =0.000). Pada akseptor AKDR CuT 380A yang tidak berdarah tidak ada perbedaan dengan kontrol yang tidak berdarah (p =0,067). IL-6 akseptor AKDR CuT 380A yang berdarah lebih tinggi daripada akseptor AKDR CuT 380A yang tidak berdarah (p =0,000). IL-6 akseptor AKDR CuT 380A yang tidak berdarah tidak berbeda dengan kontrol yang berdarah (p = 0.594). TNF- α pada akseptor AKDR CuT 380A lebih tinggi dari kelompok kontrol (p = 0.000). Pada akseptor AKDR CuT 380A yang tidak berdarah tidak ada perbedaan TNF-

α kontrol yang tidak berdarah (p = 0.406). MMP-13 Pada akseptor AKDR CuT 380A yang berdarah lebih tinggi daripada kontrol (p =0.000). Pada akseptor AKDR CuT 380A yang tidak berdarah MMP-13 tidak berbeda dengan kontrol yang berdarah (p = 0.868). Prostaglandin pada akseptor AKDR CuT 380A yang berdarah lebih tinggi daripada kontrol (p = 0.000), Pada akseptor AKDR CuT 380A yang tidak berdarah ada perbedaan rerata prostaglandin dengan kontrol (p = 0,009). Reseptor Progesteron pada akseptor AKDR CuT 380A yang berdarah lebih rendah daripada kontrol (p = 0,017). ), pada akseptor AKDR CuT 380A tidak berbeda akseptor AKDR CuT 380A yang berdarah (p = 1.000). Variabel IL-6 signifikan berpengaruh terjadinya perdarahan, dengan nilai signifikansi sebesar 0.001 dan estimasi OR sebesar 1.618 Artinya jika IL-6 responden bertambah 1 (satuan), maka risiko terjadinya perdarahan meningkat menjadi 1.618 kali.

Kesimpulan : Terjadi peningkatan ekspresi IL-1 β, IL-6, TNF-α, MMP-13, Prostaglandin, pada akseptor

AKDR CuT 380A dengan perdarahan. Tidak ada perbedaan ekspresi reseptor progesteron akseptor AKDR

CuT 380A yang berdarah maupun yang tidak berdarah. Peningkatan IL-6 berperan untuk terjadinya

menoragia pada akseptor AKDR CuT 380A. Reseptor progesteron endometrium merupakan faktor

protektif terhadap terjadinya menoragia.

Kata Kunci : IL-1 β, IL-6, TNF-α, MMP-13, Prostaglandin, Reseptor progesteron, Epitel endometrium.

RINGKASAN

ANALISIS INTERLEUKIN-1 β, INTERLEUKIN-6,

MATRIX METALLOPROTEINASE-13, TUMOR NECROSIS FACTOR- α, PROSTAGLANDIN DAN

RESEPTOR PROGESTERON PADA ENDOMETRIUM AKSEPTOR ALAT KONTRASEPSI DALAM

RAHIM CuT 380A

Alat Kontrasepsi Dalam Rahim Cut 380A (AKDR CuT 380A) Merupakan salah satu jenis kontrasepsi

bukan hormon yang digunakan di Indonesia. Pemasangan AKDR CuT 380A didalam rahim, efektifitasnya

untuk 10 tahun. Efek kontrasepsinya dengan cara menghambat kemampuan spermatozoa masuk tuba

Fallopii serta mempengaruhi reseptivitas endometrium. Kontrasepsi ini mempunyai efek samping utama,

yaitu gangguan pola menstruasi berupa perdarahan menstruasi banyak dan lama maupun perdarahan yang

tidak teratur.

Sampai saat ini faktor-faktor yang menyebabkan gangguan pola menstruasi ini belum terungkap. Pengaruh

AKDR CuT 380A terhadap endometrium menyebabkan timbulnya trauma terutama pada lokasi kontak

langsung di endometrium. Sebagai respon daripada benda asing dan gangguan hemostasis sehingga

mempengaruhi metabolisme seluler endometrium. Masih belum jelas komplek molekul dan mekanisme

patofisiologis menoragia pada PUD Avulatoar.

Tujuan penelitian ini mengungkap subtansi sitologis yang dominan sebagai penyebab terjadinya gangguan

pola menstruasi akseptor AKDR CuT 380A. Pada penelitian ini dilakukan analisis IL-1

β, IL-6, TNF-α,

MMP-13, Prostaglandin dan Progesteron endometrium akseptor AKDR CuT 380A yang mengalami

gangguan pola perdarahan dengan melakukan pemeriksaan epitel endometrium dengan menggunakan

metode imunohistokimia. akseptor AKDR CuT 380A yang mengalami menoragia dan siklus menstruasi

normal serta sebagai kontrol pada wanita normal. Hasil penelitian tidak ada perbedaan IL-1 β antara responden yang mengalami perdarahan dan tidak berdarah dengan nilai t = 0.504 dan signifikansi 0,617 dan nilai sebesar 2, 5% (0,025).

α Rerata IL-1 β pada kelompok kasus lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol dengan nilai t = -3.706

dan signifikansi 0,000 dan nilai sebesar 2,5%(0,025), maka didapat ada perbedaan IL-1 β antara

α kelompok kasus dan kontrol.

Rerata IL-1 β pada kelompok kasus yang berdarah lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol yang

berdarah terendah sebesar 2,5%(0,025) maka didapat ada perbedaan IL-1 β antara kelompok kasus dan

kontrol, dengan nilai F = 45.743 dan signifikansi 0,000 dan nilai sebesar 2,5%(0,025), maka

α disimpulkan ada interaksi pada 4 kelompok yang berbeda.

Tidak terdapat perbedaan rerata IL-1 β pada kasus yang tidak berdarah dengan kontrol yang tidak berdarah

dengan signifikansi 0.67 dan nilai sebesar 2,5%(0,025), α

Tidak ada perbedaan IL-6 pada responden yang mengalami perdarahan dibandingkan responden yang

tidak berdarah dengan nilai t = -2.101 dan signifikansi 0,04 dan nilai sebesar 2,5%(0,025), maka tidak

α ada perbedaan IL-6 antara responden berdarah dan tidak berdarah.

Rerata IL-6 pada kelompok kasus dan kelompok kontrol relatif sama dengan nilai t = -0.993 dan

signifikansi 0.326 dan nilai sebesar 2,5%(0,025), maka tidak ada perbedaan IL-6 antara kelompok

α kasus dan kontrol.

Didapat pada kelompok kasus yang berdarah mempunyai nilai rerata IL-6 lebih tinggi, sedangkan

kelompok kasus yang tidak berdarah terendah dengan nilai F = 49.667 dan signifikansi 0,000 dan nilai

α sebesar 2,5%(0,025), maka ada interaksi pada 4 kelompok berbeda.

Tidak ada perbedaan antara kelompok kasus yang tidak berdarah dengan kelompok kontrol yang berdarah

dengan nilai signifikansi 0,594 dan nilai sebesar 2,5%(0,025).

α Rerata TNF- α pada responden yang mengalami perdarahan dengan responden yang tidak berdarah relatif

sama dengan nilai t= -0.051 dan signifikansi 0,959 dan nilai sebesar 2,5%(0,025), maka tidak ada

α perbedaan TNF- α antara responden berdarah dan tidak berdarah. Rerata TNF- α pada responden kasus lebih tinggi dengan responden kontrol dengan nilai t = -5.135 dan signifikansi 0,000 dan nilai sebesar 2,5%(0,025), maka ada perbedaan TNF- α antara kelompok kasus

α dan kelompok kontrol.

Rerata TNF- α pada kelompok kasus yang berdarah lebih tinggi sedangkan kelompok kontrol yang

berdarah dengan nilai χ2 = 44.529 dan signifikansi 0,000 dan nilai sebesar 2,5% (0,025), maka ada

α perbedaan TNF- α pada 4 kelompok yang berbeda.

Rerata MMP-13 pada responden yang mengalami perdarahan dengan responden yang tidak berdarah relatif

sama dengan nilai t = 1.493 dan signifikansi 0,141 dan nilai sebesar 2,5% (0,025), maka tidak ada

α perbedaan MMP-13 antara responden berdarah dan tidak berdarah.

Rerata MMP-13 pada responden kasus dengan responden kontrol relatif sama nilai t = -1.352 dan

signifikansi 0.182 dan nilai sebesar 2,5% (0,025), maka tidak ada perbedaan MMP-13 antara kelompok

α kasus dan kelompok kontrol

Rerata MMP-13 pada kelompok kasus berdarah lebih tinggi sedangkan kelompok kasus tidak berdarah

terendah nilai sebesar 2,5% (0,025), maka ada perbedaan

χ2 = 49.136 dan signifikansi 0,000 dan nilai

α rerata MMP-13 pada 4 kelompok yang berbeda.

Tidak ada perbedaan antara kasus tidak berdarah dengan kontrol yang berdarah nilai Z = -0.166 dan

signifikansi 0,868 dan nilai sebesar 2,5% (0,025).

Hasil penelitian didapat rerata prostaglandin pada kelompok responden yang mengalami perdarahan dan

responden yang tidak berdarah relatif sama dengan nilai t = -0.806 dan signifikansi 0.425 dan nilai

sebesar 2,5% (0,025), maka tidak ada perbedaan prostaglandin antara responden berdarah dan tidak

berdarah.

Rerata prostaglandin pada kelompok kasus lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol dengan nilai F = -

3.505 dan signifikansi 0,001 dan nilai sebesar 2,5% (0,025), maka ada perbedaan prostaglandin antara

α kelompok kasus dan kontrol.

Rerata prostaglandin pada kelompok kasus yang berdarah lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol

yang berdarah dengan nilai F = 68.468 dan signifikansi 0,000 dan nilai sebesar 2,5% (0,025), maka ada

α interaksi 4 kelompok yang berbeda.

Rerata reseptor progesteron pada kelompok responden yang tidak berdarah lebih tinggi dibandingkan

kelompok responden yang berdarah dengan nilai t = 4.292 dan signifikansi 0,000 dan nilai sebesar

α 2,5% (0,025), maka ada perbedaan reseptor progesteron antara responden berdarah dan tidak berdarah.

Rerata progesteron pada kelompok responden kasus dan kelompok responden kontrol relatif sama dengan

nilai t = 0.222 dan signifikansi 0,825 dan nilai sebesar 2,5% (0,025), maka tidak ada perbedaan rerata

α reseptor progesteron antara kelompok kasus dan kelompok kontrol.

Rerata reseptor progesteron pada kelompok kontrol yang tidak berdarah lebih tinggi sedangkan kelompok

kontrol berdarah terendah dengan nilai F = 16.952 dan signifikansi 0,000 dan nilai sebesar 2,5%

α (0,025), maka disimpulkan ada interaksi antara 4 kelompok yang berbeda.

Rerata reseptor progesteron tidak ada perbedaan antara kelompok kasus yang berdarah dengan kelompok

kasus tidak berdarah dengan nilai signifikansi 1.000 dan nilai sebesar 2,5% (0,025).

Hasil penelitian dengan menggunakan analisis regresi logistik pada kelompok kasus didapatkan variabel reseptor progesteron signifikan mempengaruhi perdarahan. Dengan nilai signifikansi sebesar 0.000 dan estimasi OR sebesar 0.278 (terletak pada nilai 0.141 – 0.544). Artinya, jika progesteron bertambah 1 (satuan), maka risiko terjadinya perdarahan 0.278 kali atau jika progesteron responden bertambah 1 (satuan) maka risiko tidak terjadi perdarahan meningkat menjadi 3,597 kali. Variabel IL-6 signifikan berpengaruh terjadinya perdarahan, dengan nilai signifikansi sebesar 0.001 dan estimasi OR sebesar 1.618 (terletak pada nilai 1.213 – 2.157). Artinya jika IL-6 responden bertambah 1 (satuan), maka risiko terjadinya perdarahan meningkat menjadi 1.618 kali.

SUMMARY

ANALYSIS PROFILE OF INTERLEUKIN-1 β, INTERLEUKIN-6, MATRIX

METALLOPROTEINASE-13, TUMOR NECROSIS FACTOR- α, PROSTAGLANDIN

AND PROGESTERONE RECEPTOR IN ENDOMETRIUM OF INTRAUTERINE CONTRACEPTIVE DEVICE CuT 380A ACCEPTORS

Heriyadi Manan

Intrauterine contraceptive device CuT380A is one of non-contraceptives widely used in Indonesia. The Use of IUCD CuT380A inside the uterine cavity may last till 10 years. Its contraceptive effect were inhibiting spermatozoa ability to reach fallopian tube and affecting endometrial receptivity. This contraceptive has main side effects, ie. Menstrual pattern disorder such as heavy and prolonged even irregular bleeding.

To date, factors causing menstrual pattern disorder has not yet been completely understood. The effect of IUCD CuT 380A to endomterium results in the emergence of trauma mainly in direct contact to endometrium. As response to foreign body and hemostatic disorder , it may affect endometrial cellular metabolism. Yet, it is incompletely found the molecule complex and menorrhagia pathophysiological mechanism in ovulatoir DUB. The objective of this study is to find cytological subtances predominantly as the cause of menstrual pattern disorder in IUCD CuT 380A acceptors. This study performed analysis of IL-1

β, IL-6, TNF-α, MMP-13, Protaglandin, Progesteron of IUCD CuT 380A-women experiencing bleeding pattern disorder by examining immuhistochemically endometrial epithels. IUCD CuT 380A acceptors experiencing bleeding and normal menstrual cycle as well as a control in normal women. The result of this study suggested no significant difference of IL-1

β between respondents experiencing bleeding and non bleeding with T value = 0.504 and significance 0,617 and α value 2.5% (0.025). Mean of IL-1

β in case group was higher than the control with T value -3.706 and significance 0,000 and α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was a difference of

IL-1 β between case and control group. Mean of IL-1

β in bleeding-case group was higher than the lowest bleeding-control group, with F value = 45.743 and significance 0,000 and α value 2.5% (0.025), so it concluded that there was an interaction among 4 different groups.

No difference in the mean of IL-1 β in non bleeding case with non-bleeding control with significance 0,67 and

α value 2.5% (0.025). No difference in IL-6 in respondents experiencing bleeding with non bleeding – respondents with T value -2.101 and significance 0,04 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded there was no difference between bleeding-respondents and non bleeding respondents. Mean of IL-6 in both case and control were relatively similar to T value -0.993 and significance 0.326 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was no difference of IL-6 between case and control group. Mean of IL-6 in bleeding-case group was higher, whereas non bleeding case was the lowest with F value=49.667 and significance 0,000 and

α value 2.5% (0.025), so it concluded that there was an interaction among 4 different groups. No difference between non bleeding case with bleeding control with significance 0,594 and α value 2.5% (0.025).

Mean of TNF- α in respondents experiencing bleeding and non bleeding respondents were relatively similar to T value -0.051 and significance 0,959 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was no difference of TNF- α between bleeding and non bleeding respondents.

Mean of TNF- α in case respondents was higher than control with T value -5.135 and significance 0,000 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was a difference of TNF- α among 4 different groups. Mean of TNF-

α in bleeding case group was higher,whereas bleeding control with χ2 44.529 and and significance 0,000 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was a difference of TNF- α among 4 different groups.

Mean of MMP-13 in respondents experiencing bleeding and non bleeding respondents were relatively similar to T value 1.493 and significance 0,141 and α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was no difference of MMP-13 between bleeding and non bleeding respondents.

Mean of MMP-13 in case and control were relatively similar to T value -1.352 and significance 0.182 and α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was a difference of TNF-

α between case and control groups. Mean of MMP-13 in bleeding case group was higher,whereas bleeding control was the lowest with

χ2 49,136 and and significance 0,000 and α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was a difference of MMP-13 among 4 different groups. No difference between non bleeding case with bleeding control with Z value -0.166 and significance 0,868 and

α value 2.5% (0.025). From the study found that mean of prostaglandin in respondents experiencing bleeding and non bleeding respondents were relatively similar to T value -0.806 and significance 0.425 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was no difference of prostaglandin between bleeding and non bleeding respondents. Mean of prostaglandin in case group was higher than control with F value -3.505 and significance 0,001 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was a difference of prostaglandin between case and control groups. Mean of prostaglandin in bleeding case group was higher bleeding control with F value 68.468 and significance 0,000 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was an interation among 4 different groups. Mean of progesterone receptor in non bleeding respondents was higher than bleeding respondents T value 4.292 and significance 0,000 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was no difference of progesterone receptor between bleeding and non bleeding respondents. Mean of progesterone receptor in case and control respondent group were relatively similar to F value 0.222 and significance 0,825 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was a difference of mean progesterone receptor between case and control groups. Mean of progesterone receptor in non bleeding control group was higher, whereas bleeding control was the lowest with F value 16.952 and significance 0,000 and

α value 2.5% (0.025) so it concluded that there was an interaction among 4 different groups. Mean of progesterone receptor suggested no difference between bleeding and non bleeding case group with significance 1.000 and α value 2.5% (0.025).

The results using logistic regression analysis in the case group obtained significant variables affecting the

bleeding progesterone receptor. With a significance value of OR estimates for 0000 and 0278 (located in

the 0141-0544). That is, if progesterone increased 1 (unit), then the risk of bleeding is 0278 times or if the

respondent increases prostaglandin 1 (unit) then the risk of bleeding is not increased to 3.597 times.

Variable IL-6 significantly affect the occurrence of bleeding, with a significance value of OR estimates for

0001 and 1618 (located in the 1213-2157). This means that if IL-6 responders increased 1 (unit), then the

risk of bleeding increased to 1.618 times.

ANALISIS INTERLEUKIN-1β, INTERLEUKIN-6, MATRIX METALLOPROTEINASE-13, TUMOR NECROSIS FACTOR-α, PROSTAGLANDIN DAN RESEPTOR PROGESTERON PADA ENDOMETRIUM AKSEPTOR ALAT KONTRASEPSI DALAM RAHIM CuT 380ª MANAN, HERIYADI