IMUNOLOGI DASAR DAN KLINIK

Imunitas (tingkat kemampuan proteksi terhadap infeksi) BARRIERS BARRIERS Skin

  Skin

INNATE

INNATE

IMMUNITY (Internal Defenses) (Internal Defenses) Phagocytosis

IMMUNITY

  Immunity

  If barriers If barriers penetrated penetrated If innate immunity If innate immunity insufficient insufficient

  Humoral Immunity

  Humoral Immunity

  Immunity

  Cell-mediated

  Mucous

  Fever

  Fever

  Inflammation

  Inflammation

  Natural Killer cells

  Natural Killer cells

  Phagocytosis

  membranes

  membranes

  Mucous

IMMUNITY Cell-mediated

IMMUNITY

• Imunitas • Resistensi tubuh terhadap penyakit terutama

  penyakit infeksi

• Sistem imun
• Sistem yg terdiri dari sel, jaringan dan molekul yg

  

memediasi resistensi tubuh terhadap infeksi

• Respon Imun • Reaksi terkoordinasi dari berbagai komponen

  sistem imun terhadap infeksi mikroba, tumor, transplantasi organ

SISTEM IMUN (SI)

• SI = Host Defense Mechanism • SI terdiri dari :
• SI non spesifik / innate / natural / native
• SI spesifik / adaptive / acquired

  SISTEM IMUN NON SPESIFIK SPESIFIK FISIK LARUT SELULER HUMORAL SELULER

  Sel B Sel T

  Kulit Biokimia Fagosit

• Mononukler

  Selaput lendir Lisozim (keringat) • IgD • Th1

  Silia Sekresi sebaseus • Polimorfonukler

• IgM • Th2

  Batuk • • Asam lambung Sel NK •

• IgG • Ts/Tr/Th3
• Laktoferin Sel mast

  Bersin

• IgE • Tdth • •

  Asam neuraminik Basofil

• IgA • CTL/Tc

  Humoral

• Komplemen
• Interferon
• CRP

  Gambar 1. Sistem Imun (Karnen, 2006)

  SI Non Spesifik dan Spesifik SI Non Spesifik (SI-NS)

• • Proteksi terhadap infeksi lini terdepan

  SI Spesifik (SI-S)

• Lebih lambat, namun lebih efektif

  (memory & specificity)

  Dasar mekanisme dari SI non spesifik (innate) dan spesifik (adaptive) (Abbas AK, 2005)

• Innate Immunity  pertahanan lini terdepan
• Menghalangi masuknya mikroba (barier epitel)
• Mengeliminasi mikroba (sel fagosit, sel NK & sistem

  komplemen)

• Adaptive Immunity  melalui limfosit dan produknya
• Sel B  antibodi  memblok dan eliminasi mikroba
• Sel T  eradikasi mikroba intraceluler

Tabel 1. Perbedaan sifat-sifat SI non spesifik dan spesifik (Karnen, 2006)

  Nonspesifik Spesifik

  Nonspesifik Spesifik

  Resistensi Resistensi Tidak berubah oleh infeksi Tidak berubah oleh infeksi Membaik oleh infeksi Membaik oleh infeksi berulang (memori)

  berulang (memori)

  Spesifisitas Umumnya efektif terhadap Spesifik untuk mikroba yg

  

Spesifisitas Umumnya efektif terhadap Spesifik untuk mikroba yg

  semua mikroba semua mikroba sudah mensensitasi sudah mensensitasi sebelumnya

  sebelumnya

  Sel yang penting Fagosit Th, Tdth, Tc, Ts

  Sel yang penting Fagosit Th, Tdth, Tc, Ts

  Sel NK Sel B

  Sel NK Sel B

  Sel mast

  Sel mast

  Eosinofil

  Eosinofil

  Molekul yang penting Molekul yang penting Lisozim Lisozim Antibodi Antibodi Komplemen Sitokin

  Komplemen Sitokin

  Protein fase akut Protein fase akut Mediator Mediator Interferon Molekul adhesi

  Interferon Molekul adhesi

  CRP CRP Kolektin

  Kolektin Molekul adhesi Molekul adhesi SI Spesifik Ada 2 tipe :

• Humoral Immunity

  • Cell mediated immunity

  

Tipe dari SI spesifik

(adaptive immunity)

  (Abbas AK, 2005)

• • Pada humoral immunity : sel B membentuk antibodi

   eliminasi mikroba ekstraseluler
• Pada cell-mediated immunity : sel T mengaktifkan

  makrofag untuk memfagositosis sel terinfeksi (mikroba intraseluler)

• Pada humoral immunity :
• Limfosit B memproduksi antibodi yg

  mengeliminasi mikroba ekstraseluler

• Pada cell mediated immunity :

• • Limfosit T mengaktivasi makrofag untuk

  memfagositosis mikroba / membunuh sel yg terinfeksi

  

Molecular / Humoral Immunology

• SI-Non Spesifik
• Komplemen • C-reaktif protein
• Interferon • Molekul adhesi>SI-Spesifik
• Antibodi • Molekul adhesi

KOMPLEMEN

  Merupakan protein dalam sirkulasi yang

membantu aktivitas antimikrobial dari antibodi

  Tahapan aktivasi pada jalur alternatif, classical, lectin adalah mirip, namun berbeda dalam hal antibodi dan protein yg dibutuhkan

  Tahapan dini dari aktivasi sistem komplemen (Abbas AK, 2005)

  Fungsi komplemen (Abbas AK, 2005)

  A. C3b atau C4b mengikat mikroba (opsonisasi) dan mempresentasikan pada sel fagosit melalui reseptor complemen tipe 1 (CR1)  fagositosis mikroba intraseluler.

  

C3b juga mengikat mikroba dan mempresentasikan pd sel

fagosit melalui reseptor complemen tipe 3 (integrin) B. Membrane Attack Complex (MAC) melubangi membran sel

   osmotic lysis daripada sel

  C. Dilaporkan peptide kecil-kecil (C5a, C3a & C4a) selama

aktivasi complemen  berikatan pd reseptor neutrofil 

menstimulasi respon inflamasi  destruksi mikroba oleh leukosit C-Reaktif Protein

• Merupakan protein fase akut
• Kadar  dlm darah pd infeksi akut
• Mengikat molekul fosforilkolin pd mikroba 

  melapisi mikroba  difagositosis oleh makrofag

• • Dengan bantuan komplemen menyerang bakteri

  ekstraselluler Interferon

• Merupakan glikoprotein yg diproduksi

   makrofag aktif, natural killer cell dan sel tubuh berinti

• Anti virus

• • menginduksi sel-sel sekitar sel yg terinfeksi virus

   resisten
• Aktivasi sel NK

  Ag spesifik Molekul Adhesi (MA) Diproduksi oleh sel endotel vaskuler .

  Tipe Interferon :

• Tipe I
• IFN- disekresi makrofag & leukosit
• IFN- disekresi fibroblas
• Tipe II
• IFN- disekresi sel T setelah dirangsang

• MA yg terpenting : integrins
• MA yg lain : P-selectin, L-selectin, E-selectin,

ICAM-1, VCAM

• MA memfasilitasi migrasi sel inflamasi dari

  intravaskuler ke ekstra vaskuler / inflammatory site

  Migrasi leukosit ke tempat infeksi (Abbas AK, 2005)

• Pada lokasi infeksi (site of infection) makrofag yg telah

  memfagositosis mikroba mengeluarkan sitokin (TNF dan IL-1)  mengaktivasi sel endotel venule terdekat  memproduksi selectins, ligans untuk integrins dan chemokins.

• Selectins menarik neutrofil yg rolling untuk menempel pd

  endotel venule, integrins memediasi adesi neutrofil & chemokins mengaktivasi dan memigrasi netrofil melewati endotel ke tempat infeksi (diapedesis) Antibodi

  Tahapan respon imun humoral (Abbas AK, 2005)

• Pengenalan antigen (mikroba) terhadap limfosit-B naive, dan dgn pengaruh sel T

  helper; aktivasi sel B  ekspansi klonal  diferensiasi  antibody secreting cells

• Sebagian sel B aktif membentuk antibodi, sebagian lagi sebagai sel memori

  Pembentukan Antibodi

• • Antigen merangsang sel B; berdiferensiasi menjadi

IgM antibody secreting cells

• Dibawah pengaruh CD40L (CD40 Ligan) & sitokin :

  sebagian berdiferensiasi membentuk berbagai antibodi (seperti IgG dengan berbagai subclasses, IgE, IgA)

  Class switch imunoglobulin rantai berat (Abbas AK, 2005) Respon Imun

Aktifasi naïve B cells oleh antigen & signal lainnya

   proliferasi menjadi antigen specific cells (clonal

expansion)  berdiferensiasi menjadi sel efektor

yg mensekresi antibodi

• Pada respon primer : Naïve

  B cells pd kelenjar limfe perifer teraktivasi, berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi

  antibody secreting cells & memory cells, sebagian

  kembali ke sumsum tulang

• Pd respon sekunder :

  memory B cells teraktivasi  membentuk antibodi

  dalam jumlah yg lebih banyak Gambaran respon antibodi primer dan sekunder

• Antigen X & Y memicu

  pembentukan antibodi yang berbeda (spesifik).

• Respon sekunder thd

  antigen X lebih cepat dan kuat daripada respon primer (memori) dan berbeda pula dengan respon primer thd antigen Y

  Spesificity and memory pada imunitas spesifik

  (respon primer dan sekunder) (Abbas AK, 2005)

• SI-Non Spesifik • Epithelial barriers
• Sel epithel :
• memblok masuknya mikroba

  (physical barrier), juga

• membentuk substansi

  antimikrobial

• menjadi tempat limfosit untuk

  membunuh mikroba dan sel terinfeksi

Peranan epitel pada SI non spesifik (Abbas AK, 2005)

• Phagocytes :
• Neutrophils & monocytes / macrophages

  Tahapan maturasi dari fagosit mononukler (Abbas AK, 2005)

• Mononuclear fagosit berasal dari precursor di sumsum tulang.
• Dalam sirkulasi disebut monocyte, di dalam

  jaringan disebut makrofag yg dapat diaktivasi oleh mikroba.

• Dapat berdiferensiasi menjadi bentuk khusus yg

  berada di jaringan berbeda

• Natural Killer Cells (NK Cell)

A. NK-cell memfagositosis sel pejamu yg terinfeksi (intracellular microbes / host

  cells infected)  eliminasi sumber infeksi

B. NK-cell merespons IL-12 yg dikeluarkan makrofag & mensekresi IFN- yg akan mengaktivasi makrofag untuk membunuh

  phagocytosed microbes Peranan NK cell (Abbas AK, 2005)

• Kolaborasi Phagocytes, NK cell, cytokines pd inflamasi

  

Sitokin pada SI Non Spesifik (Abbas AK, 2005)

Makrofag memberi respon thd sitokin yg dihasilkan mikroba yang

menstimulasi proses inflamasi (leucocytes recruitment) & mengaktivasi

NK cell untuk memproduksi macrophage-activating cytokine (IFN-)

• SI-Spesifik
• Limfosit T • Tahapan aktivasi limfosit T

  Naïve T cells mengenali MHC-

  associated peptide antigens yg diekspresikan APCs.

  T cells merespon dgn membentuk sitokin (IL-2 dan expressing

  receptors utk sitokin tsb) dan

  bekerja secara autocrine pathway

  

   sel proliferasi   clonal sel T sebagian berdiferensiasi mjd effector cell dgn berbagai fungsi.

  Tahapan aktivasi limfosit T (Abbas AK, 2005)

• Peran TH-1, TH-2 subset CD4 (limfosit T helper)

  (Abbas AK, 2005)

  A. TH1 cells memproduksi cytokine IFN- yg mengaktivasi makrofag utk memfagositosis mikroba & menstimulasi pembentukan antibodi yg akan memacu fagositosis & opsonisasi

  B. TH2 cells spesifik utk mikrobial atau non mikrobial protein antigen memproduksi sitokin (IL-4) yg menstimulasi produksi IgE, IL-5  mengaktivasi eosinofil. IgE berperan pd aktivasi sel mast.

• Induksi & fase efektor dari cell mediated immunity

  (Abbas AK, 2005)

• Respon induksi : CD4+ T cells &

  CD8+ T cells mengenali peptide yg berasal dari protein antigen & diprsentasikan APC di organ limfoid perifer. Limfosit T berproliferasi & berdiferensiasi  efektor cell & masuk ke sirkulasi.

• Migrasi dari effektor T cells & leukosit lain ke tempat antigen.
• Effektor T cell dan leukosit lainnya

  bermigrasi dari intravaskuler ke jaringan dgn menempel pd sel endotel dinding vaskuler akibat aktivasi sitokin yg diproduksi sbg respon inflamasi / infeksi

  = Exessive = aberrant immune responses

• Merupakan respon yg berlebih / patologik yg dpt

  menimbulkan kerusakan jaringan (tissue injury)

• Reaksi hipersensitivity terhadap :
• Antigen asing
• Antigen tubuh sendiri (self antigen)

  

PEMBAGIAN REAKSI HIPERSENSITIVITAS

(Gell & Coombs)

  (Abbas AK, 2005)

  (Roitt 1996)

• Antigen / alergen menembus mukosa, ditangkap oleh APC
• Dipecah  peptide dan berikatan dgn MHC-II  complex

  peptide-MHCII

• Dipresentasikan pd sel TH2  dilepas sitokin (IL-4 & IL-13)  proliferasi sel B  sekresi IgE.

IgE berikatan pd mast cell melalui Fc E receptors (Fc E RI)  sensitivitas

  2+ influx  degranulasi mast cell

• Paparan ulang antigen yg sama  cross links   Ca
• Mediator release :
• pre-formed (histamin, protease)
• Newly synthesized / lipid-derived mediators

  (leukotrienes, prostaglandin)  simtom klinik alergi

  

(Abbas AK, 2005)

  

(Abbas AK, 2005)

  

(Abbas AK, 2005)

Defek pd pematangan & fungsi sistem imun

   kerentanan thd infeksi  insiden keganasan

  

Kecurigaan pd defisiensi imun di klinik bila dijumpai tanda-tanda:

   kerentanan thd infeksi

• Infeksi rekuren
• Infeksi kronik
• Infeksi oportunistik
• Respon buruk thd terapi antibiotik
• Diare kronik
• Hepatosplenomegali

Gangguan fungsi sistem imun yang umum :

  Tabel. Gangguan fungsi sistem imun yang umum (Karmen, 2006)

  Gangguan fungsi sistem imun Gangguan fungsi sistem imun Penyakit yang menyertai Penyakit yang menyertai Defisiensi Defisiensi Sel B Infeksi bakteri rekuren seperti otitis media, Sel B Infeksi bakteri rekuren seperti otitis media, pneumonia rekuren pneumonia rekuren Sel T Kerentanan meningkat thd virus, jamur dan Sel T Kerentanan meningkat thd virus, jamur dan protozoa protozoa Fagosit Infeksi sistemik oleh bakteri yg dalam keadaan Fagosit Infeksi sistemik oleh bakteri yg dalam keadaan biasa mempunyai virulensi rendah, infeksi biasa mempunyai virulensi rendah, infeksi bakteri piogenik bakteri piogenik Komplemen Komplemen Infeksi bakteri, autoimunitas Infeksi bakteri, autoimunitas Fungsi yang berlebihan Fungsi yang berlebihan Sel B Gamopati monoklonal Sel B Gamopati monoklonal Sel T Kelebihan sel Ts yg menimbulkan infeksi dan Sel T Kelebihan sel Ts yg menimbulkan infeksi dan penyakit limfoproliferatif penyakit limfoproliferatif Fagosit Hipersensitivitas beberapa penyakit autoimun Fagosit Hipersensitivitas beberapa penyakit autoimun Komplemen Komplemen Edem angioneurotik akibat tidak adanya Edem angioneurotik akibat tidak adanya inhibitor esterase CI inhibitor esterase CI

Pembagian defisiensi sistem imun

  

Tabel Pembagian defisiensi sistem imun (Karmen, 2006)

Defisiensi imun nonspesifik

  Defisiensi imun nonspesifik A.

  A.

  Defisiensi komplemen Defisiensi komplemen _{1. 1.} Kongenital

  Kongenital _{2. 2.} Fisiologik Fisiologik _{3. 3.} Didapat Didapat B.

  B.

  Defisiensi interferon dan lisozim Defisiensi interferon dan lisozim _{1. 1.} Kongenital

  Kongenital _{2. 2.} Didapat Didapat C.

  C.

  Defisiensi sel NK Defisiensi sel NK _{1. 1.} Kongenital

  Kongenital _{2. 2.} Didapat Didapat D.

  D.

  Defisiensi sistem fagosit Defisiensi sistem fagosit _{1. 1.} Kuantitatif

  Kuantitatif _{2. 2.} Kualitatif Kualitatif

  

Pembagian defisiensi sistem imun (lanjutan)

Tabel Pembagian defisiensi sistem imun (Karmen, 2006)

  Defisiensi imun spesifik Defisiensi imun spesifik A.

  A.

  Defisiensi imun kongenital atau primer Defisiensi imun kongenital atau primer _{1. 1.} Sel B Sel B _{2. 2.} Sel T Sel T _{3. 3.} Kombinasi sel B dan sel T yg berat Kombinasi sel B dan sel T yg berat B.

  B.

  Defisiensi imun fisiologik Defisiensi imun fisiologik _{1. 1.} Kehamilan

  Kehamilan _{2. 2.} Usia tahun pertama Usia tahun pertama _{3. 3.} Usia lanjut Usia lanjut C.

  C.

  Defisiensi didapat atau sekunder Defisiensi didapat atau sekunder _{1. 1.} Malnutrisi Malnutrisi _{2. 2.} Infeksi Infeksi _{3. 3.} Obat, trauma, tindakan kateterisasi dan bedah Obat, trauma, tindakan kateterisasi dan bedah _{4. 4.} Penyinaran Penyinaran _{5. 5.} Penyakit berat Penyakit berat _{6. 6.} Kehilangan Ig / leukosit Kehilangan Ig / leukosit _{7. 7.} Stres Stres _{8. 8.} Agamaglobulinemia dengan timoma Agamaglobulinemia dengan timoma D.

  D.

  Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)

Defisiensi imun nonspesifik

• Defisiensi komplemen
• Infeksi berulang
• Penyakit kompleks imun : SLE, glomerulonefritis>Defisiensi interferon & lisozim
• Kongenital  infeksi mononukleosis yg fatal
• Didapat  dijumpai pd malnutrisi protein / kalori>Defisiensi sel NK
• Kongenital  defek osteoklas & monosit
• Didapat : misalnya akibat imunosupresi atau radiasi>Defisiensi fagosit (sel PMN)
• Infeksi pyogenik berulang

Defisiensi imun spesifik

• Defisiensi imun kongenital / primer
• Defisiensi sistem imun primer sel B • X-linked hypogamaglobulinemia>Hipogamaglobulinemia sementara
• CVH (Common Variable Hypogammaglobulonemia)
• Disgamaglobulinemia (defisiensi imunoglobulin selektif)>Defisiensi IgA
• Defisiensi IgM
• Defisiensi imun primer sel T • Rentan thd infeksi virus, jamur, protozoa
• Berpengaruh thd fungsi sel B  produksi Ig   respon

  vaksinasi (-)

• Sering tjd infeksi

Defisiensi imun spesifik fisiologis

• Kehamilan

Defisiensi imun pd kehamilan bermanfaat utk kelangsungan janin

• Usia tahun pertama

Defisiensi imun pd usia thn pertama berkaitan dgn : belum matangnya sistem imun ASI dpt memberi proteksi

• Usia lanjut

Pada usila tjd involusi (atrofi dan  fungsi) dp timus

• Sel T naif 
• Kwalitas respon sel T 
• Sel T memori  tetapi sulit berkembang

• Defisiensi seluler tsb sering disertai dgn :

   kejadian kanker

• Kepekaan thd infeksi (tuberkulosis, herpes zoster,

   ggn penyembuhan infeksi)

• Fenomena autoimun (akb  antivirus sel T)   respon thd vaksinasi

Faktor-faktor yg dpt menimbulkan defisiensi imun sekunder

  Tabel Faktor-faktor yg dapat menimbulkan defisiensi imun sekunder (Karmen, 2006) Faktor Faktor Komponen yang kena Komponen yang kena Proses penuaan Proses penuaan Infeksi meningkat, penurunan respons terhadap vaksinasi, Infeksi meningkat, penurunan respons terhadap vaksinasi, penurunan respons sel T dan B serta perubahan dalam kualitas penurunan respons sel T dan B serta perubahan dalam kualitas respons respons Malnutrisi Malnutrisi Malnutrisi protein-kalori dan kekurangan elemen gizi tertentu (besi, Malnutrisi protein-kalori dan kekurangan elemen gizi tertentu (besi, zinc); sebab tersering defisiensi imun sekunder zinc); sebab tersering defisiensi imun sekunder Mikroba imunosupresif Mikroba imunosupresif Contohnya: malaria, virus, campak, terutama HIV; mekanismenya Contohnya: malaria, virus, campak, terutama HIV; mekanismenya melibatkan penurunan fungsi sel T dan APC melibatkan penurunan fungsi sel T dan APC Obat sitotoksik / iradiasi Obat sitotoksik / iradiasi Obat yg banyak digunakan terhadap tumor, juga membunuh sel Obat yg banyak digunakan terhadap tumor, juga membunuh sel

penting dari sistem imun termasuk

penting dari sistem imun termasuk stem cells stem cells

  , progenitor neutrofil , progenitor neutrofil dan limfosit yang cepat embelah dalam organ limfoid dan limfosit yang cepat embelah dalam organ limfoid Tumor Tumor Efek direk dari tumor terhadap sistem imun melalui penglepasan Efek direk dari tumor terhadap sistem imun melalui penglepasan molekul imunoregulatori imunosupresif (TNF- molekul imunoregulatori imunosupresif (TNF-  

  ) ) Trauma Trauma Infeksi meningkat, diduga berhubungan dengan penglepasan Infeksi meningkat, diduga berhubungan dengan penglepasan molekul imunosupresif seperti glukokortikoid molekul imunosupresif seperti glukokortikoid Penyakit lain seperti Penyakit lain seperti diabetes diabetes Diabetes sering berhubungan dengan infeksi, tetapi mekanisme Diabetes sering berhubungan dengan infeksi, tetapi mekanisme belum jelas belum jelas

Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)

• Sindroma akb infeksi HIV (Human Immunodeficiency Virus)
• HIV :
• Retrovirus • Menginfeksi sistem imun terutama sel CD4
• + • Destruksi sel tsb

    sel CD4

• +

Patogenesis penyakit HIV Infeksi primer dlm darah & mukosa

• Beratnya manifestasi penyakit infeksi

  HIV berhubungan dgn progresifitas

  Infeksi dlm kelenjar limfe

  penyebaran HIV dari sumber infeksi ke kelenjar limfe.

  Sindroma HIV akut, penyebaran infeksi

• Respon imun pejamu dapat mengontrol

  ke seluruh tubuh

  sementara daripada infeksi akut tetapi

  Respon imun

  tak mampu mencegah infeksi kronik dari jaringan limfe

• Sitokin yg terkontrol sbg respon

  Masa klinis laten

  daripada infeksi HIV dan mikroba lainnya 

  AIDS

  Gambar patogenesis penyakit HIV (Abbas, 2005)

  Perjalanan Klinis AIDS

  Gambar Perjalanan Klinis AIDS (Abbas, 2005)