BAB I PENDAHULUAN - Pembuatan dan Karakterisasi Selulosa Mikrokristal dan Nanokristal Tandan Aren (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.) dan Penggunaannya sebagai Eksipien dalam Tablet Natrium Diklofenak
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Selulosa merupakan salah satu polimer yang dapat diperbaharui. Selulosa telah digunakan dalam bentuk serat atau turunannya selama sekitar 150 tahun sebagai bahan baku kimia (Habibi, dkk., 2010). Selulosa merupakan suatu makromolekul rantai tidak bercabang dari unit-unit anhidroglukopiranosayang tersambung dengan ikatan β-1,4-glikosida. Setiap unit anhidroglukopiranosa
memiliki tiga gugus hidroksil. Serat selulosa terdapat pada dinding sel semua
tanaman. Senyawa ini juga dijumpai dalam plankton bersel satu atau alga di lautan, juga pada jamur dan bakteri ( Potthast, dkk., 2006; Zugenmaier, 2008).
Turunan selulosa telah digunakan secara luas sebagai bahan tambahan (eksipien) dalam sediaan farmasetik, seperti etil selulosa, metil selulosa, karboksimetil selulosa, dan hidroksipropil metil selulosa dalam bentuk sediaan oral, topikal, dan injeksi. Penggunaan berbagai bentuk selulosa dalam sediaan farmasi disebabkan sifatnya yang inert dan biokompatibel pada manusia (Bravo, dkk., 2010; Jackson, dkk., 2011).
Berdasarkan derajat polimerisasi (DP) dan kelarutan dalam larutan NaOH 17,5%, selulosa dapat dibedakan menjadi tiga jenis, yaitu α, β, dan γ-selulosa.
α-selulosa merupakan selulosa berantai panjang, tidak larut dalam larutan NaOH 17,5% dan 9,45% dengan DP 600-1500. α-selulosa adalah penentu sifat kemurnian selulosa. β-selulosa adalah selulosa berantai pendek, larut dalam larutan NaOH 17,5% dengan DP 15-90, dan dapat mengendap bila dinetralkan. γ- selulosa ialah sama dengan β-selulosa, tetapi DP kurang dari 15 (BSN, 2009; Sumada, dkk., 2011).
Selulosa mikrokristal merupakan hasil dari hidrolisis α-selulosa dengan
larutan asam encer (Rowe, dkk., 2009). Ini adalah bentuk selulosa yang banyak
digunakan dalam tablet, karena ia dapat digunakan sebagai bahan pengisi,
pengikat, dan penghancur (Soekemi, dkk., 1987; Gohel dan Jogani, 2005; Rowe, dkk., 2009). Oleh karena itu, selulosa mikrokristal dianggap sebagai bahan tambahan terbaik dalam pembuatan tablet cetak langsung (Bhimte dan Tayade, 2007; Bushra,dkk., 2008). Beberapa sumber alam telah digunakan untuk menghasilkan selulosa mikrokristal, seperti serat rami(Bhimte dan Tayade, 2007), rambut biji Cochlospermum planchonii(Ohwoavworhua dan Adelakun, 2005a), ampas tebu, jerami (Ilindra dan Dhake, 2008), dan lenan (Leppanen,dkk., 2009).
Selulosa mikrokristal yang telah beredar di pasaran dan banyak digunakan adalah dengan nama dagang Avicel.
Avicel berfungsi sebagai bahan pengisi, pengikat, dan penghancur, dan memiliki sifat bebas mengalir, sehingga banyak digunakan dalam pembuatan tablet cetak langsung. Penggunaan Avicel pada tablet cetak langsung baik sebagai pengisi maupun penghancur memberikan waktu hancur dan pelepasan obat dalam waktu yang singkat. Hal ini dikarenakan Avicel mempercepat penetrasi medium ke dalam tablet (Bhimte dan Tayade, 2007). Avicel merupakan bahan tambahan yang harganya relatif mahal, padahal penggunaannyamenyusun sebagian besar dari komponen tablet (50-80%). Ini merupakan salah satu faktor yang menyebabkan harga jual sediaan jadi relatif mahal.
Penggunaan selulosa dalam formulasi tidak terlibat langsung dalam pengendalian pelepasan obat melalui interaksinya dengan obat. Walaupun selulosa mikrokristal memiliki muatan sedikit agak negatif pada permukaan akibat adanya residu hidroksil, namun muatan ini terbatas pada luas permukaan yang kecil pada massa yang besar sehingga tidak dapat berikatan dengan sejumlah obat (Jackson, dkk., 2011).
Beberapa tahun belakangan ini selulosa dikembangkan dalam bentuk nanokristal, yang memiliki ukuran sekitar 0,2-100 nm (Gardner, 2008). Selulosa nanokristal merupakan bahan penguat nanokomposit selulosa nanokristal-alginat dengan densitas rendah (1,6 g/ml) dan kekuatan mekanik tinggi (10 GPa). Bahan ini juga dapat dimanfaatkan dalam pembuatan perangkat biomedis, implan, tekstil (Benavides, 2011), aditif pada makanan dan kosmetik (Boluk, 2010), dan penyampaian obat dalam bentuk liposom, misel, mikrogel, dan pembawa dalam
targetted delivery system (Peng, dkk., 2011).
Selulosa nanokristal dibuat dari serat selulosa atau dari selulosa mikrokristal dengan tahapan hidrolisis asam, sentrifus, dialisis, dan ultrasonikasi (Oksman dan Mathew, 2007; Jackson, dkk., 2011) atau homogenisasi dengan tekanan tinggi (Liu, dkk., 2010). Pada tahap hidrolisis sebagaimana diilustrasikan pada Gambar 1.1, terjadi perubahan struktur selulosa dengan penghilangan bagian amorf, sehingga yang tinggal hanya bagian kristal dari selulosa. Proses ini menghasilkan selulosa dalam bentuk batang, kristal, dan berdimensi nanometer (Boluk, 2010).
Bagian kristal Hidrolisis asam nanokrstal Bagian amorf
Gambar 1.1. Skema tahapan hidrolisis selulosaSelulosa nanokristal mempunyai rasio luas permukaan dan volume yang sangat besar (Habibi, dkk., 2010; Liu, dkk., 2010). Luas permukaan yang sangat besar ini merupakan suatu keuntungan dari selulosa nanokristal yaitu memungkinkan untuk lebih banyak obat dapat berinteraksi pada permukaannya.
Jackson, dkk. (2011)telah meneliti ikatan dan mekanisme pelepasan beberapa bahan obat yang menggunakan selulosa nanokristal eksipien. Hasil yang diperoleh adalah tetrasiklin dan doksorubisin yang sifatnya terionisasi memiliki pelepasan yang cepat dalam periode 1 hari, sedangkan pelepasan dosetaksel, paklitaksel, dan etoposida dari selulosa nanokristal yang dimodifikasi permukaannya dengan setil trimetilamonium bromida (CTAB) pelepasan obatnya terkendali dalam periode lebih dari 2 hari. Keberadaan gugus-gugus hidroksil pada permukaan selulosa nanokristal juga memungkinkan derivatisasi selulosa dengan bahan kimia tertentu. Villanova, dkk. (2011) telah memodifikasi selulosa nanokristal dengan beberapa akrilat yang kemudian digunakan sebagai eksipien untuk mendapatkan pelepasan terkendali dari tablet propanolol HCl. Selulosa yang memiliki kristalinitas yang lebih tinggi akan membuat tablet menjadi lebih kompak dan keras (Suzuki dan Nakagami, 1999) dan akan mengurangi kemampuan untuk menyerap air (Stamm, 1964).
Tandan buah tanaman Palmae umumnya memiliki kandungan serat yang tinggi disamping zat-zat lainnya. Seperti pada tandan kosong sawit yang memiliki kadar serat tinggi pada bagian pangkal dan ujungnya yang keras dan kaku, yaitu 72,67% pada bagian pangkal dan 62,47% pada bagian ujungnya (Darnoko, 1995).
Tidak seperti pada tongkol jagung yang kandungan seratnya hanya 34,02% (Darliah, 2008). Serat atau selulosa terdiri dari kristal dan amorf. Bagian kristal dari selulosa menyebabkan serat menjadi keras dan kaku (Darnoko, 1995).
Telah dilaporkan oleh Ohwoavworhua dan Adelakun (2005b) bahwa α- selulosa diisolasi dari tongkol jagung dan diperoleh rendemen α-selulosa sebanyak 81,23%. Selanjutnya Ohwoavworhua dan Adelakun (2005ba) menghidrolisis α-selulosa dari rambut biji Cochlospermum planchonii (Bixaceae) dan dihasilkan selulosa mikrokristal sebanyak 21% dari bahan awal.
Arenga pinnata (Wurmb) Merr., sinonim Arenga saccharifera Labill.,
family Arecaceae (Palmae), disebut juga aren atau enau banyak didapati di seluruh Nusantara pada ketinggian hingga sekitar 1220 m di atas permukaan laut.
Pohon inibanyak tumbuh di alam liar dan tidak jarang pula dibudidayakan (Heyne, 1987). Menurut data yang dikeluarkan Direktorat Jenderal Perkebunan (Ditjenbun) tahun 2003 total luas yang telah ditanami tanaman aren di seluruh Indonesia mencapai 60.482 ha (Rumokoi, 2004). Sejak tahun 2007, Presiden telah mencanangkan program nasional penanaman aren di wilayah Indonesia dengan anggaran biaya Rp 60 miliar. Luas lahan potensial yang dapat digarap untuk lahan aren diperkirakan sekitar 65.000 ha yang tersebar di wilayah Sulawesi Utara, Sulawesi Tenggara, Kalimantan Barat, Kalimantan Timur, Jawa Barat, Jawa Tengah, Jawa Timur, Sumatera Utara, dan Nusa Tenggara Timur (Anonim, 2011).
Pohon aren memiliki banyak kegunaan untuk kehidupan manusia, seperti nira yang dihasilkan dalam bentuk cairan manis dan biji buah aren yang dapat dijadikan makanan yang biasa disebut kolang-kaling (Florido dan De Mesa, 2003). Pada industri kolang-kaling, terdapat limbah padat berupa tandan dan kulit buah aren. Tandan yang telah diambil buahnya untuk diolah menjadi kolang kaling hanya dimanfaatkan sebagai kayu bakar. Tandan aren diharapkan juga memiliki kadar serat tinggi, seperti halnya tandan buah sawit (kandungan serat 62- 72%). Komponen senyawa kimia yang terdapat pada limbah tandan aren adalah 27,74% lignin, 68,11% holoselulosa, 33,79% α-selulosa, 11,10% kadar air, dan 1,80% ekstraktif (Sumaiyah, dkk., 2013).
Natrium diklofenak merupakan obat antiinflamasi nonsteroid (AINS) tidak selektif yang berfungsi sebagai analgetik, antipiretik, dan antiradang. Obat ini praktis tidak larut dalam larutan asam (pKa = 4,0), tetapi larut dalam cairan usus dan air (Bravo, dkk., 2002). Natrium diklofenak jika digunakan dalam waktu yang lama dapat menimbulkan efek samping pada saluran cerna, mulai dari dispepsia sampai perdarahan (Mycek, dkk., 2001). Kerusakan lambung oleh obat ini yang digunakan secara oral akibat dari cara kerjanya yang menghambat enzim cyclo-
oxygenase (COX)-1 untuk perlindungan mukosa lambung dan COX-2 untuk peradangan (Tjay dan Kirana, 2002).
Selulosa mikrokristal yang digunakan selama ini masih diimpor dari luar negeri sehingga harga selulosa mikrokristal dan produk jadi relatif mahal. Untuk mengatasi hal ini, maka peneliti berminat untuk mencari alternatif bahan tambahan untuk formulasi cetak langsung dari sumber yang lebih ekonomis.
Untuk meningkatkan sifat selulosa mikrokristal dari segi kristalinitas dan luas permukaannya, maka α-selulosa dipreparasi menjadi selulosa nanokristal. Selulosa mikrokristal dan nanokristal yang diperoleh akan dikarakterisasi dan digunakan sebagai eksipien pada tablet natrium diklofenak.
Pada penelitian ini tandan aren yang selama ini menjadi limbah dari industri kolang-kaling akan dimanfaatkan untuk menghasilkan selulosa yang berguna dalam bidang farmasi. Selulosa dari tandan aren diolah menjadi selulosa mikrokristal dan nanokristal. Pembuatan selulosa mikrokristal yaitu dengan cara menghidrolisis α-selulosa tandan aren dengan asam hidroklorida encer. Selulosa mikrokristal tandan aren (SMTA) yang diperoleh dikarakterisasi dan diaplikasikan sebagai eksipien pada tablet natrium diklofenak yang dibuat secara cetak langsung. Karakteristik SMTA yang ditentukan adalah sesuai dengan United State Pharmacopeia 32-National Formulary 27 (USP 32-NF 27), yaitu organoleptis, derajat polimerisasi, pH, morfologi, ukuran partikel, berat jenis, kadar abu, logam berat, susut pengeringan, mikroba, indeks kompresibilitas, porositas, gugus fungsi, struktur kristal, sifat alir, kompresibilitas, dan toksisitas akut. Nanokristal selulosa dibuat dengan cara menghidrolisis α-selulosa tandan aren dengan asam sulfat, dilanjutkan dengan sentrifugasi, dialisis, ultrasonikasi, dan evaporasi.
Setelah itu akan ditentukan karakteristik selulosa nanokristal tandan aren (SNTA) yang meliputi morfologi, ukuran partikel, gugus fungsi, struktur kristal, temperatur degradasi, sifat alir, dan kompresibilitas. Karakteristik selulosa mikrokristal dan nanokristal dari tandan aren ini akan dibandingkan dengan Avicel yang merupakan selulosa mikrokristal yang tersedia di pasar. Selanjutnya SMTA dan SNTA akan digunakan dalam tablet natrium diklofenak, kemudian dikaji keseragaman bobot, kekerasan, friabilitas, waktu hancur tablet, dan % pelepasan obat yang terlepas dari tablet.
1.2 Kerangka Konsep Penelitian
a. Pembuatan SMTA dan SNTA SMTA Variabel bebas Variabel terikat Parameter
: Organoleptis, derajat polimerisasi, pH, morfologi, ukuran partikel, berat jenis, kadar abu, logam berat, susut pengeringan, mikroba, indeks kompresibilitas,
SNTA : Morfologi, ukuran partikel, gugus fungsi, struktur kristal, temperatur degradasi, sifat alir, dan Tandan aren α-selulosa Karakteristik(a)
b. Penggunaan selulosa mikrokristal dan nanokristal dalam tablet natrium diklofenak
Variabel bebas Variabel terikat Parameter Keseragaman sediaan, keseragaman bobot, kekerasan, friabilitas, waktu hancur
Sifat fisik tablet
Formulasi tablet natrium diklofenak SMTA,SNTA, Avicel
Disolusi
% pelepasan obat(b)
Gambar 1.2. Kerangka konsep penelitian (a) pembuatan SMTA dan SNTA, dan1.4 Hipotesis Penelitian
4.
selulosa mikrokristal dari tandan aren dapat digunakan sebagai eksipien tablet cetak langsung
3.
selulosa mikrokristal dari tandan aren memiliki karakteristik yang menyamai Avicel PH 102 dan karakteristik selulosa nanokristal tandan aren berbeda dari selulosa mikrokristal tandan aren dan Avicel
2.
Hipotesis penelitian ini adalah: 1. metode preparasi yang optimum dapat menghasilkan selulosa mikrokristal dan nanokristal dari tandan aren
bagaimana peranan selulosa nanokristal terhadap pelepasan natrium diklofenak dari tablet?
(b) penggunaan selulosa mikrokristal dan nanokristal dalam tablet natrium diklofenak
4.
apakah selulosa mikrokristal dari tandan aren dapat digunakan sebagai eksipien tablet cetak langsung?
3.
bagaimana karakteristik selulosa mikrokristal dan nanokristal dari tandan aren?
2.
Adapun rumusan masalah penelitian ini adalah: 1. bagaimana metode preparasi yang optimum dapat menghasilkan selulosa mikrokristal dan nanokristal dari tandan aren?
1.3 Rumusan Masalah
selulosa nanokristal memperlambat pelepasan natrium diklofenak dari tablet
1.5 Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah untuk: 1. menghasilkan selulosa mikrokristal dan nanokristal dari tandan arendengan metode preparasi yang optimum
2.
mengetahui karakteristik selulosa mikrokristal dan nanokristaldari tandan aren dan membandingkannya dengan Avicel PH 102
3.
mengetahui selulosa mikrokristal dari tandan aren dapat digunakan sebagai eksipien tablet cetak langsung
4.
mengetahui peranan selulosa nanokristal terhadap pelepasan natrium diklofenak dari tablet
1.6 Manfaat Penelitian
Manfaat penelitian ini adalah untuk menyediakan dan mengkarakterisasi SMTA dan SNTA, juga untuk memanfaatkan limbah tandan aren menjadi produk yang lebih bernilai.