Hormon hormon yang Hormon hormon yang be
Hormon-hormon yang
berperan pada proses
metabolisme
Hafiz Soewoto
Dep. Biokimia dan
Biologi Molekuler
F.K.U.I.
tanggal upload : 7 Mei 2009
Pendahuluan :
• Sistem endokrin meliputi :
– Reseptor yang berperan untuk mendeteksi proses regulasi dalam tubuh.
– Integrator (dapat berupa neuron, kelenjar endokrin)
– Organ efektor yang selanjutnya menyampaikan pesan di dalam sel
_ Hormon yang bertugas menyapaikan pesan (hanya untuk organ tertentu/spesifik)
•. Ikatan antara hormon dan reseptor akan mencetuskan suatu rantai kerja sesuai
dengan respons yang diinginkan.
Klasifikasi Hormon
• Peptida / protein
– merupakan kelompok terbesar dan diarahkan oleh mRNA pada endoplasmic
reticulum, sebagian besar dibentuk sebagai prohormon. Peptida yang berqasal dari
preprohormone menghasilkan prohormone, kemudian peptida itu selanjutnya dipecah di
aparatus Golgi membentuk hormon.
– di sekresikan oleh sebagian besar kel. endokrin
• Amina
– derivat asam amino tirosin, yang disekresikan oleh kel. Tiroid dan. medula kel. adrenal
(catecholamines)
• Steroid
– berasal dari kolesterol dan disekresi oleh korteks adrenal vertebrata dan pada
mamalia juga oleh plasenta.
Klasifikasi Kimia Mempengaruhi Kelarutan Hormon:
• Kelarutan hormon ternyata juga mempengaruhi :
1) sintesis, 2) penyimpanan, 3) sekresi, 4) transpor dalam darah, 5) mekanisme
yang mempengaruhi sel sasaran yang dipengaruhi 6) half-life.
• Hampir semua peptida dan katekolamin bersifat hidrofilik sedangkan semua
steroid dan hormon tiroid hidrofobik.
• Situs kerja
– Hidrofilik berinteraksi dengan reseptor pada membran, dan mengaktifkan kanal
ion atau caraka kedua (second messenger), karena tidak dapat menembus
dwilapis lipid yang membentuk membran sel
Hidrofobik berinteraksi dengan reseptor internal, karena dapat berdifusi menembus
dwilapis lipid dari membran sel, reseptornya umumnya berperan sebagai faktor
transkripsi dan mempengaruhi ekspresi gen.
Pengaturan sekresi hormon
Umpan balik negatif (Negative feedback)
Merupakan mekanisme yang paling umum dalam pengaturan sekresi hormon.
Hormon dapat pula secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi
sekresinya sendiri melalui mekanisme down regulation.
Umpan balik positif (Positive feedback)
Sangat jarang terjadi.
Pengaturan metabolisme oleh hormon :
1. Hormon kel. Tiroid:
- mempertahankan keseimbangan energi metabolik.
- merupakan pencetus untuk fungsi normal dari semua sel termasuk
sel otot jantung.
- dan menunjang proses tumbuh/growth dan perkembangan sejak
bayi.
2. Stimulasi sekresi hormon Kortisol oleh Adrenal Kortex
- Kadar glukosa rendah --> Hypothalamus mensekresikan CRH
(corticotropin-releasing hormone) --> Anterior pituitary cells
mensekresikan ACTH (adrenocorticotropic hormone) --> Adrenal
cortex akan mensekresikan cortisol (dan glukokortikoid lainnya)
[cortisol mencegah uptake glukosa oleh sel-sel otot]
Jalur Pengaturan Negative Feedback:
- kortisol menghambat sekresi ACTH oleh adrenal kortex.
- kortisol juga menghambat sekresi CRH secretion dari hypothalamus.
2. Peran pulau-pulau Langerhans pankreas dalm metabolisme :
- Sel-sel alfa mensekresikan glukagon, sedang sel-sel beta menghasilkan insulin.
a. Insulin menurunkan kadar glukosa darah melalui pengaktifan sel-sel tertentu
(misalnya : sel-sel otot skelet , sel-sel jaringan adiposa dan juga sel-sel hati).
untuk uptake glukosa, merangsang otot dan hati untuk meningkatkan
sintesis glikogen(glikogenesis) dari glukosa.
b. Glukagon meningkatkan kadar glukosa darah dengan merangsang hati
untuk mengubah glikogen menjadi glukosa dan menstimulasi konversi
asam lemak dan asam amino menjadi glukosa (glukoneogenesis).
c. Sekresi insulin dan glucagon di kendalikan oleh kadar glukosa darah.
[Normal puasa/"fasting level" = 70-90mg/100ml blood]
d. Insulin-glucagon system merupakan sistem tercepat untuk
mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas-batas normal secara
ketat. (sel-sel otak hanya dapat menggunakan glukos sebagai sumber
energi)
e. Diabetes mellitus:
- Type II = maturity onset: Reseptor insulin ti8dak dapat mengikat
hormon.
- Type I = juvenile onset = insulin-dependent: Peburunan jumlah sel-sel
beta --> insulin deficiency. Memerlukan insulin suntikan.
Kel. Tiroid :
Terdiri dari ::
1) Follicle
• yang dibatasi sel-sel epithelial
• tempat penyimpanan hormon tiroid dalam bentuk koloid.
2) sel-sel C
• menhasilkan Kalcitonin
• terdapat diantara folikel-folikel.
FUNGSI KEL. TIROID :
• Sel epitel folikel kel.tiroid menggunakan pompa untuk transpor iodium ke dalam
sel.
• Iodium dioksidasi menjadi bentuk reaktif oleh enzim peroksidase yang secara
berurutan mengorganifikasikannya melalui kombinasi dengan tirosin dari molekul
tiroglobulin membentuk monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT).
• DIT x 2 = tiroksin (T4)
• MIT + DIT= triiodotironin (T3)
• Lebih banyak T4 yang diproduksi daripada T3
• T3 adalah 4x lebih berperan dibandingkan T4
• Bila distimulasi oleh TSH enzim-enzim lisosomal kan membebaskan T3 & T4
dari tiroglobulin
• TBG (thyroxine binding globulin) merupakan protein pengikat T3/T4 di sirkulasi.
• Jaringan periferal mengkonversi T4 menjadi T3 atau rT3 (bentuk inaktif)
• Sekresi dikendalikan oleh TSH, yang dihasilkan hipofise anterior danregulasinya
diatur pula oleh TRH (Thyrotropin-releasing hormone) yang diproduksi di
hipotalamus, T3 mengendalikan reseptor TRH secara “down regulation” sehingga
menghambat pembebasan TSH.
• Regulasi dan fungsi kel. Tiroid penting untuk pertumbuhan terutama dimasa
embrio dan otak, perkembangan SSP, metabolisme dan fungsi sistim saraf otonom.
• Mengatur thermostasis internal, keseimbangan energi metabolik, peningkatan
jumalah mitokondria, meningkatan produksi enzim-enzim rantai pernafasan dan
menigkatan aktivitas Na+/K+ ATPase.
Deaminate
T4G
Thyroxine (T4)
T4S
Deiodinase 2 & 1 (- 5’ I)
(Liver)
T3S
D1
Deiodinase 3 & 1 (- 5 I)
40%
TRIAC
T3
D3, D1 (- 5 I)
40%
rT3
3,5,3’
3,5’,3’
D1, D2 (- 5’ I)
T2
T2S
Thyroxine
Catabolism
Decarboxylate
Substrate Km
T4
T1
Thyronine
T3
rT3
D 1 - 5’ & 5 10-6
10-3
D 2 - 5’ only 10-9
10-9
D 3 - 5 only 10-9
10-9
Hubungan tidak langsung dengan hormon lainnya.
Glukokortikoid
Excess ↓ TSH, TBG, TTR, T3, T4, ↑rT3
Deficiency ↑ TSH
Estrogen
↑ TBG sialylation & serum t1/2
↑ T4 requirement in hypothyroidism
↑ TSH in postmenopausal women
Androgen
↓ TBG
↓ T4 turnover in women
↓ T4 requirement in hypothyroidism
Structure of Thyroid Hormones
Hormon aktif : 1) 3,5, 3',5'tetraiodothyronine= thyroxine
(T4) dan 3,5,3'- triiodothyronine
(T3). T3 dapat pula diproduksi
di jaringan perifer melalui
proses deiodinasi T4.
Sebagian kecil 3,3',5'
triiodothyronine atau reverse
T3 (rT3) disekresikan dari
kelejar tiroid, dan tidak
mempunyai aktivitas biologis.
Mekanisme kerja T3
Terdapat 4 functional intranuclear T3 receptors: α1,
β1,2,; & 1 nonfunctional receptor, α2. Expresi berbeda
tergantung jaringan dan tingkat perkembangan
organisme.
EFEK KALORIGENIK HORMON TIROID
• T3 meningkatkan konsumsi oxygen dan produksi panas,
menstimulasi Na+- K+ ATPase dari semua sel jaringan yang
aktif secara metabolik.
• Kekecualian adalah sel-sel otak dewasa, lymph nodes,
limpa, uterus, testes, dan kel. anterior pituitary.
• Kerja hormon ini menyebabkan peningkatan metabolik
rate, dan sensitivitas terhapdap panas pada penderita
hipertiroid.
• Mengontrol “basal metabolic rate” (BMR).
Thyroid Axis
Thyroid Health Problems
Hypothyroidism (4.1F, 0.6M/1000/y)
Iodine deficiency disorders (~2x108 cases, 109 at risk;
most common thyroid & endocrine illnesses)
endemic goiter
endemic cretinism
Hashimoto’s thyroiditis (3.5F, 0.8M/1000/y)
Hyperthyroidism (0.8F, output bila nutrient
diabsorbsi
• Glukosa = sumber energi primer
untuk hampir semua sel
• Nutrient berlebihan akan disimpan
– Kelebihan asam lemak disimpan di
jar. Adiposa sebagai trigliserida
– Kelebihan glukosa disimpan di hati
, otot .
• Bila tempat-tempat penyimpanan
ini penuh kelebihan glukosa diubah
menjadi asam lemak dan gliserol.
– Kelebihan asam amino di konversi
menjadi glukosa dan asam lemak.
• Energy input < output
• Nutrient yang disimpan akan
dipecah dan dimobilisasi.
• Glukosa disisihkan pula untuk
jaringan saraf.
– Otak secara normal tergentung
pada glukosa sebagai sumber
energi utama
• Sewaktu kelaparan, senyawa
keton juga dapt digunakan sebagai
sumber energi.
– Jaringan lainnya dapat
menggunakan asam lemak atau
asam amino untuk energi
• Asam amino dapat dikonversi
menjadi glukosa via via
glukoneogenesis
Fungsi Organ dalam proses metabolisme
• Hati
– Menyimpan glukosa sebagai glikogen
– Situs untuk interkonversi glikogen (gluconeogenesis)
• Jar. Adiposa
– Tempat penyimpanan energi primer
• Otot skelet
– Tempat penyimpanan asam amino primer
– Pemakai energi terbesar
• Otak
– Memerlukan glukosa, tetapi tidak mempunyai tempat penyimpanan
glikogen.
Pancreas:
• Memproduksi sekresi exokrin dan endokrin:
• Exokrin = Digestive enzymes (enter small intestine)
• Endokrin = Hormones yang meregulasi kadar glukosa darah
• Sel-sel endokrin merupakan cluster di pankreatik islet (Islets of
Langerhans)
• Alfa sel: Glucagon (↑ glukosa darah)
• Beta cells: Insulin (↓ glucose darah) dan keduanya merupakan hormon
peptida
Insulin
• Peptida hormon yang disekresikan dari sel-sel beta pancreas islets of
Langerhans
• Meningkatkan uptake glukosa oleh sel-sel tubuh untuk menghasilkan
energi
• Meningkatkan sintesis molekul penyimpan energi (anabolism)
– glikogen sintesis
– trigliserida sintesis
– protein sintesis
• Menghambat glikogenolisis dan glukoneogenesis
Sekresi Insulin
• Meningkat pada keadaan absorptif, karena
– Meningkatnya [glukosa] dalam plasma
– Meningkatnya [asam amino] dalam plasma
– pengaruh dari sistem saraf parasympatetik
• Meningkatnya respons thd makanan di tractus GI
– Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)
- Disekresikan oleh GI tract sebagai respons thd makanan
• Secresi berkurang menjelang pascaabsorptif:
– Sympathetic nervous system activity
– Epinephrine
Glucagon
• Hormon
peptida yang di sekresikan sel-sel alfa “islets of
Langerhans”
• Meningkatkan katabolisme molekul-molekul penyimpanan energi
(glycogen, lipids, proteins)
• Meningkatkan persediaan glukosa untuk sistim saraf melalui
pengubahan sel-sel tubuh untuk mengutilisasi sumber energi
(terutama yang berasal dari asam lemak)
• Meningkatkan glukoneogenesis dan ketogenesis
Sekresi Glucagon
• Sekresi meningkat sewaktu keadaan pascaabsorptif
– penurunan [glukosa] dalam plasma
– sistim saraf simpatis
– Epinefrin
• Sekresi menurun pada keadaan absorbtif
– peningkatan [glucose] dalam plasma
Beta Cells
•
•
•
•
Insulin merupakan protein kecil
terdiri dari rantai alfa dengan 21
asam amino yang dihubungkan
oleh suatu jembatan disulfida(S—
S) terhadap rantai beta yang
dibentuk oleh asam amino.
Sel-sel Beta mempunyai kanalkanal pada membran plasmanya
dan berperan sebagai detector glu
kosa.
Sel-sel beta mensekresikan insulin
sebagai respons terhadap
peningkatan kadar gula darah
("blood sugar").
Dalam hal ini keseimbangan
antara insulin dan glukagon (hasil
ratio molar dari kedua hormon ini)
yang mengontrol metabolisme.
When blood glucose levels increase over about 5
mmol/l the beta-cells increase their output of insulin
and C-peptide. The glucagon-producing alpha-cells
remain quiet, and hold on to their hormone.
A fall in blood glucose under about 4 mmol/l leads to a
pronounced decrease in insulin secretion. The alphacells become active and deliver glucagon to the blood.
• Sekitar 15-18% glukosa yang di absorbsi pergi ke otak
sewaktu keadaan absorptif (tak ada penyimpanan
glukosa di CNS)
• Jar.otak sangat sensitif thd turunnya glukosa darah.
• Hati dapat menyimpan glukosa sebagai glikogen untuk
menghadapi keadaan pasca absorbtif. Sebagian kecil
glukosa diubah menjadi lemak (pada orang over-eating
karbohidrat yang berupa sukrosa dan fruktosa) dapat
menyebabkan kegemukan.
• Ginjal menggunakan sekitar 9-10% dari glukosa yang
dikonsumsi sebagai laktat yang diekskresikan dari sel
darah merah.
• RBC tidak mempunyai mitokondria sehingga harus
melepaskan glukosa yang teroksidasi sebagian sebagai
piruvat atau laktat.
• Otot skelet mendominasi pemakaian glukosa setelah
makan sekitar 50% dari total uptake glukosa.. Sekitar
setengahnya disimpan sebagai glikogen sedangkan
sisanya digunakan sebagai substrat energi intermediate
(transporter GLUT4 merupakan carriernya.)
• Otot skelet merupakan target utama dari insulin ,
penurunan efek insulin pada otot (insulin resistance)
merupakan kunci kearah gangguan toleransi glukosa dan
diabetes type 2.
Insulin mempengaruhi banyak organ.
– Stimulasi serat otot skelet untuk
• Mengambil glukosa dan mengubahnya jadi glycogen;
• Mengambil asam amino dari darah dan mengubahnya menjadiprotein.
– Bekerja terhadap sel-sel hati
• Stimulasi untuk mengambil glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi
glikogen dan
• Menghambat produksi enzim ya dalam pemecahan glikogen ("glycogenolysis").
– Bekerja thd sel-sel lemak (adipose) untuk stimulasi uptake glucose dan
sintesis lemak.
– Pada tiap-tiap keadaan, insulin memicu efek ini melalui ikatan insulin
dengan reseptor — yang merupakan transmembrane protein dan terdapat
pada membran plasma dari sel-sel sasaran.
Dari keseluruhan peran itu, ternyata semua aksi ini merupakan hasil
dari :
– Penyimpanan nutrient terlarut yang diabsorbsi dari intestin menjadi
produk yang tidak larut kaya energi (glycogen, protein, fat)
– Turunnya kadar glukosa darah.
•
Lemak hampir selalu dipecah setelah diabsorbsi dari usus halus.
Umumnya mereka bergerak sebagai kompleks dengan suatu
protein spesifik.
Insulin dan “Opposing” Hormon
mengontrol Metabolisme
•
Insulin merupakan hormon anabolik, yang menyebabkan sel-sel
mengambil substrat energi pada waktu terjadi kelebihan.
•
Kerja Insulin dikounter oleh hormon-hormon katabolik seperti glukagon,
adrenalin dan noradrenalin dan growth hormone yang bekerja melalui
pembentukan second messenger cyclic AMP (cAMP) dan protein kinase A.
•
Insulin mengaktifkan protein fosfatase dan defosforilasi enzim-enzim itu.
Beberapa diantaranya diaktifkan melalui fosforilasi, sedang sebagian
lainnya diinaktifkan melaluiproses yang sama.
•
Insulin mengaktifkan glycogen synthetase dan pyruvate dehydrogenase,
dan menginaktifkan phosphofructokinase II dan hormone-sensitive lipase di
jar. adiposa.
Insulin action in fat cells
Salah satu kerja utama dari insulin ialah untuk mengendalikan storage dan
membebaskan asam lemak kedalam dan keluar depot lipid. Kerja ini terjadi
melalui dua mekanisme : 1) regulasi beberapa macam enzim lipase dan 2)
aktivasi transpor glukosa (GLUT4) ke dalam sel-sel lemak.
Metabolic Actions of Insulin and Glucagon
Fatty acid uptake and release in fat.
Liver glycogen
Liver gluconeogenesis
Glucose uptake, skeletal muscle
Glycogen, skeletal muscle
Insulin
Stimulates synthesis of triglycerides (TG) from free fatty acids (FFA);
inhibits release of FFA from TG.
Glucagon
Stimulates release of FFA from TG.
Insulin
Increases synthesis and thereby glucose uptake and storage.
Glucagon
Stimulates glycogenolysis and glucose release.
Insulin
Inhibits, saves amino acids.
Glucagon
Stimulates, glucose synthesized and released.
Insulin
Stimulates uptake, storage as glycogen and use in energy metabolism.
Glucagon
No receptors, no effect.
Insulin
Stimulates synthesis.
Glucagon
No receptors, no effect.
Insulin
Stimulates and is necessary for protein synthesis.
Glucagon
No receptors, no effect.
Insulin
Reduces hunger.
Glucagon
No effect.
Amino acid uptake
Brain (hypothalamus)
Insulin's Mechanism of Action
•
•
•
•
•
•
•
Insulin memberi sinyal bila ada kelebihan makanan dan akan menginisiasi
uptake dan storage dari karbohidrat, lemak dan asam amino.
Penyediaan energi dan stabilitas kadar gula darah postprandial selalu di
atur oleh glukagon dan katekolamin, akan tetapi reduksisinyal insulin
postprandial tetaptetapupakan hal terpenting.
Apa yang terjadi bila produksi dan sekresi insulin mengalami kegagalan ?
Bagaimana reaksi tubuh bila terjadi kegagalan sistem sinyal insulin ?
Hal inimungkin terjadi bila : 1) destrksi sel-sel beta cells (diabetes type 1)
atau 2) hilangnya respons terhadap insulin (diabetes type 2/insulin
resistance).
Uptake glukosa ke otot dan sellemak sangat tergantung pada aktivasi
GLUT4 oleh insulin.
Sistem ini akan gagal bila sekresi insulin terganggu.
Uptake glukosa juga terganggu di hati karena tidak ada pengaktifan
glikogen sintetase atau piruvate dehidrogenaseoleh insulin.
Diabetes
• Diabetes type I merupakan suatu penyakit fatal oleh karena sekresi insulin
gagal. Hal ini sangat kontras bila dibandingkan dengan keadaan
kelaparan/starvation dimana sekresi insulin masih cukup untuk regulasi
metabolisme lemak dan karbohidrat.
• Ketiadaan insulin menyebabkan dua keadaan krisis yaitu 1) peningkatan yang
jelas dari lipolisis di jar. Lemak dan 2) pengaktifan glukoneogenesis hepatik
meskipun kadar glukosa darah sangat tinggi.
• Peningkatan lipolisis di jar. Adiposa akan mengikuti berkurangnya hambatan
insulin terhadap hormone-sensitive lipase. Peningkatan asam lemak akan
menimbulkan sintesis “ketone bodies” di hati secara besar-besaran, sehingga
melebihi kapasitas buffer di hati yang mengarah ke keadaan ketoacidosis.
Kelebihan asam ini merupakan racun di otak sehingga dapat menyebabkan
coma dan kematian.
• Kadar glukosa darah dapat meningkat berlipat ganda pada diabetes. Meskipun
demikian hepatic gluconeogenesis masih terjadi menggunakan asam amino
sebagai substrat,karena insulin merupakan inhibitor kuat dari
gluconeogenesis. Hiperglikemia menyebabkan hilangnya glukosa melalui urin
yang selanjutnya diikuti kehilangan cairan dan elektrolit.
• Tingginya kadar glukos yang terjadi pada dibetes tipe 1 dan 2 bersifat toksik.
Dilensa mata terjadi peningkatan pembentukan sorbitolpada lensa mata
sehingga meningkatkan tekanan osmotik dan mengganggu sintesis
protein,sehingga menyebabkan glaukoma atau lensa mata menjadi
keruh/kqatarak. Efek toksik lainnya dari glukosa ialah terjadinya glikasi
protein, yang menyebabkan gangguan sirkulasi dan neurologis. Glycated
hemoglobin HbA1c kadarnya digunakan sebagai indikator berapa lama sudah
terjadi peningkatan kadar glukosa darah.
MECHANISM KERJA INSULIN :
•
•
•
•
•
Setelah hormon terikat pada reseptor terjadi inisiasi reaksi otofosforilasi dimana
bagian intraseluler dari reseptor mengalami fosforilasi tirosin oleh aktivitas protein
kinase dari reseptor yang sama.
Keadaan ini dikopel pula oleh beberapa macam sistem sinyal protein kinase
tambahan :
– 1. Jalur sinyal melalui PI 3-kinase dan fosfatidilinositol (3,4,5)P3 (PI-3 kinase
dan protein kinase B/Akt).
– 2. Mitogen-activated protein kinases (MAPKinases).
– NB: kedua group sinyal 1 dan 2 juga kan mengaktifkan protein kinase Cγ dan
Protein kinase Cζ.
– 3. Kemungkinan interaksi via kinase-kinase itu tidak di kopel oleh protein IRS.
Suatu kaskade fosforilasi diikuti dan akan memulai fosforilasi/defosforilasi enzim
yang merupakan efek dari kerja insulin.
Reseptor yang aktif meningkatkan uptake asam amino dan glukosa, mengaktifkan
sintesis protein dari asam amino dan sintesis trigliserida dari glukosa.
Insulin menghambat pemecahan trigliserida di jar. Adposa dan glukoneogenesis di
hati.
Insulin-activation of GLUT4 transport is mediated by GTP-binding proteins.
www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas13.gif
Mechanism of Action of Insulin
www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas19.gif
• Dianggap bahwa PKB atau
Akt merupakan elemen sentral
dalam aksi kerja insulin.
•Fosforilasi reseptor insulin
dan IRS1 dan 2 mengarah pada
pengikatan dan pengaktifan
phosphatidylinositol 3 kinase
(PI3K) dan pembentukan
PI(3,4,5)P3.
• Keadaan ini menyebabkan
pengikatan dengan plasma
membrane dan berasosiasi
dengan phosphoinositoldependent kinase-1 (PDK-1)
dan dan menyebabkan
phosphorylation dan aktivasi
dari protein kinase B, yang
dikenal sebagai Akt.
•Dan, akhirnya Akt aktif akan
menginisiasi peran metabolik
dari insulin.
Model yang sederhana yang meliputi suatu deretan enzim yang melakukan kopel dengan
phosphatidylinositol dan sistem protein kinase. Hampir semua anggota dari grup ini dapat saling
berinteraksi. Insulin resistance dan diabetes tipe 2 dapat ikut keadaan malfungsi pada setiap
tingkatan.
www.umanitoba.ca/dnalab/graduate/pancreas30.gif
Respons Hormone Glukoregulator thd Exercise :
berperan pada proses
metabolisme
Hafiz Soewoto
Dep. Biokimia dan
Biologi Molekuler
F.K.U.I.
tanggal upload : 7 Mei 2009
Pendahuluan :
• Sistem endokrin meliputi :
– Reseptor yang berperan untuk mendeteksi proses regulasi dalam tubuh.
– Integrator (dapat berupa neuron, kelenjar endokrin)
– Organ efektor yang selanjutnya menyampaikan pesan di dalam sel
_ Hormon yang bertugas menyapaikan pesan (hanya untuk organ tertentu/spesifik)
•. Ikatan antara hormon dan reseptor akan mencetuskan suatu rantai kerja sesuai
dengan respons yang diinginkan.
Klasifikasi Hormon
• Peptida / protein
– merupakan kelompok terbesar dan diarahkan oleh mRNA pada endoplasmic
reticulum, sebagian besar dibentuk sebagai prohormon. Peptida yang berqasal dari
preprohormone menghasilkan prohormone, kemudian peptida itu selanjutnya dipecah di
aparatus Golgi membentuk hormon.
– di sekresikan oleh sebagian besar kel. endokrin
• Amina
– derivat asam amino tirosin, yang disekresikan oleh kel. Tiroid dan. medula kel. adrenal
(catecholamines)
• Steroid
– berasal dari kolesterol dan disekresi oleh korteks adrenal vertebrata dan pada
mamalia juga oleh plasenta.
Klasifikasi Kimia Mempengaruhi Kelarutan Hormon:
• Kelarutan hormon ternyata juga mempengaruhi :
1) sintesis, 2) penyimpanan, 3) sekresi, 4) transpor dalam darah, 5) mekanisme
yang mempengaruhi sel sasaran yang dipengaruhi 6) half-life.
• Hampir semua peptida dan katekolamin bersifat hidrofilik sedangkan semua
steroid dan hormon tiroid hidrofobik.
• Situs kerja
– Hidrofilik berinteraksi dengan reseptor pada membran, dan mengaktifkan kanal
ion atau caraka kedua (second messenger), karena tidak dapat menembus
dwilapis lipid yang membentuk membran sel
Hidrofobik berinteraksi dengan reseptor internal, karena dapat berdifusi menembus
dwilapis lipid dari membran sel, reseptornya umumnya berperan sebagai faktor
transkripsi dan mempengaruhi ekspresi gen.
Pengaturan sekresi hormon
Umpan balik negatif (Negative feedback)
Merupakan mekanisme yang paling umum dalam pengaturan sekresi hormon.
Hormon dapat pula secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi
sekresinya sendiri melalui mekanisme down regulation.
Umpan balik positif (Positive feedback)
Sangat jarang terjadi.
Pengaturan metabolisme oleh hormon :
1. Hormon kel. Tiroid:
- mempertahankan keseimbangan energi metabolik.
- merupakan pencetus untuk fungsi normal dari semua sel termasuk
sel otot jantung.
- dan menunjang proses tumbuh/growth dan perkembangan sejak
bayi.
2. Stimulasi sekresi hormon Kortisol oleh Adrenal Kortex
- Kadar glukosa rendah --> Hypothalamus mensekresikan CRH
(corticotropin-releasing hormone) --> Anterior pituitary cells
mensekresikan ACTH (adrenocorticotropic hormone) --> Adrenal
cortex akan mensekresikan cortisol (dan glukokortikoid lainnya)
[cortisol mencegah uptake glukosa oleh sel-sel otot]
Jalur Pengaturan Negative Feedback:
- kortisol menghambat sekresi ACTH oleh adrenal kortex.
- kortisol juga menghambat sekresi CRH secretion dari hypothalamus.
2. Peran pulau-pulau Langerhans pankreas dalm metabolisme :
- Sel-sel alfa mensekresikan glukagon, sedang sel-sel beta menghasilkan insulin.
a. Insulin menurunkan kadar glukosa darah melalui pengaktifan sel-sel tertentu
(misalnya : sel-sel otot skelet , sel-sel jaringan adiposa dan juga sel-sel hati).
untuk uptake glukosa, merangsang otot dan hati untuk meningkatkan
sintesis glikogen(glikogenesis) dari glukosa.
b. Glukagon meningkatkan kadar glukosa darah dengan merangsang hati
untuk mengubah glikogen menjadi glukosa dan menstimulasi konversi
asam lemak dan asam amino menjadi glukosa (glukoneogenesis).
c. Sekresi insulin dan glucagon di kendalikan oleh kadar glukosa darah.
[Normal puasa/"fasting level" = 70-90mg/100ml blood]
d. Insulin-glucagon system merupakan sistem tercepat untuk
mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas-batas normal secara
ketat. (sel-sel otak hanya dapat menggunakan glukos sebagai sumber
energi)
e. Diabetes mellitus:
- Type II = maturity onset: Reseptor insulin ti8dak dapat mengikat
hormon.
- Type I = juvenile onset = insulin-dependent: Peburunan jumlah sel-sel
beta --> insulin deficiency. Memerlukan insulin suntikan.
Kel. Tiroid :
Terdiri dari ::
1) Follicle
• yang dibatasi sel-sel epithelial
• tempat penyimpanan hormon tiroid dalam bentuk koloid.
2) sel-sel C
• menhasilkan Kalcitonin
• terdapat diantara folikel-folikel.
FUNGSI KEL. TIROID :
• Sel epitel folikel kel.tiroid menggunakan pompa untuk transpor iodium ke dalam
sel.
• Iodium dioksidasi menjadi bentuk reaktif oleh enzim peroksidase yang secara
berurutan mengorganifikasikannya melalui kombinasi dengan tirosin dari molekul
tiroglobulin membentuk monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT).
• DIT x 2 = tiroksin (T4)
• MIT + DIT= triiodotironin (T3)
• Lebih banyak T4 yang diproduksi daripada T3
• T3 adalah 4x lebih berperan dibandingkan T4
• Bila distimulasi oleh TSH enzim-enzim lisosomal kan membebaskan T3 & T4
dari tiroglobulin
• TBG (thyroxine binding globulin) merupakan protein pengikat T3/T4 di sirkulasi.
• Jaringan periferal mengkonversi T4 menjadi T3 atau rT3 (bentuk inaktif)
• Sekresi dikendalikan oleh TSH, yang dihasilkan hipofise anterior danregulasinya
diatur pula oleh TRH (Thyrotropin-releasing hormone) yang diproduksi di
hipotalamus, T3 mengendalikan reseptor TRH secara “down regulation” sehingga
menghambat pembebasan TSH.
• Regulasi dan fungsi kel. Tiroid penting untuk pertumbuhan terutama dimasa
embrio dan otak, perkembangan SSP, metabolisme dan fungsi sistim saraf otonom.
• Mengatur thermostasis internal, keseimbangan energi metabolik, peningkatan
jumalah mitokondria, meningkatan produksi enzim-enzim rantai pernafasan dan
menigkatan aktivitas Na+/K+ ATPase.
Deaminate
T4G
Thyroxine (T4)
T4S
Deiodinase 2 & 1 (- 5’ I)
(Liver)
T3S
D1
Deiodinase 3 & 1 (- 5 I)
40%
TRIAC
T3
D3, D1 (- 5 I)
40%
rT3
3,5,3’
3,5’,3’
D1, D2 (- 5’ I)
T2
T2S
Thyroxine
Catabolism
Decarboxylate
Substrate Km
T4
T1
Thyronine
T3
rT3
D 1 - 5’ & 5 10-6
10-3
D 2 - 5’ only 10-9
10-9
D 3 - 5 only 10-9
10-9
Hubungan tidak langsung dengan hormon lainnya.
Glukokortikoid
Excess ↓ TSH, TBG, TTR, T3, T4, ↑rT3
Deficiency ↑ TSH
Estrogen
↑ TBG sialylation & serum t1/2
↑ T4 requirement in hypothyroidism
↑ TSH in postmenopausal women
Androgen
↓ TBG
↓ T4 turnover in women
↓ T4 requirement in hypothyroidism
Structure of Thyroid Hormones
Hormon aktif : 1) 3,5, 3',5'tetraiodothyronine= thyroxine
(T4) dan 3,5,3'- triiodothyronine
(T3). T3 dapat pula diproduksi
di jaringan perifer melalui
proses deiodinasi T4.
Sebagian kecil 3,3',5'
triiodothyronine atau reverse
T3 (rT3) disekresikan dari
kelejar tiroid, dan tidak
mempunyai aktivitas biologis.
Mekanisme kerja T3
Terdapat 4 functional intranuclear T3 receptors: α1,
β1,2,; & 1 nonfunctional receptor, α2. Expresi berbeda
tergantung jaringan dan tingkat perkembangan
organisme.
EFEK KALORIGENIK HORMON TIROID
• T3 meningkatkan konsumsi oxygen dan produksi panas,
menstimulasi Na+- K+ ATPase dari semua sel jaringan yang
aktif secara metabolik.
• Kekecualian adalah sel-sel otak dewasa, lymph nodes,
limpa, uterus, testes, dan kel. anterior pituitary.
• Kerja hormon ini menyebabkan peningkatan metabolik
rate, dan sensitivitas terhapdap panas pada penderita
hipertiroid.
• Mengontrol “basal metabolic rate” (BMR).
Thyroid Axis
Thyroid Health Problems
Hypothyroidism (4.1F, 0.6M/1000/y)
Iodine deficiency disorders (~2x108 cases, 109 at risk;
most common thyroid & endocrine illnesses)
endemic goiter
endemic cretinism
Hashimoto’s thyroiditis (3.5F, 0.8M/1000/y)
Hyperthyroidism (0.8F, output bila nutrient
diabsorbsi
• Glukosa = sumber energi primer
untuk hampir semua sel
• Nutrient berlebihan akan disimpan
– Kelebihan asam lemak disimpan di
jar. Adiposa sebagai trigliserida
– Kelebihan glukosa disimpan di hati
, otot .
• Bila tempat-tempat penyimpanan
ini penuh kelebihan glukosa diubah
menjadi asam lemak dan gliserol.
– Kelebihan asam amino di konversi
menjadi glukosa dan asam lemak.
• Energy input < output
• Nutrient yang disimpan akan
dipecah dan dimobilisasi.
• Glukosa disisihkan pula untuk
jaringan saraf.
– Otak secara normal tergentung
pada glukosa sebagai sumber
energi utama
• Sewaktu kelaparan, senyawa
keton juga dapt digunakan sebagai
sumber energi.
– Jaringan lainnya dapat
menggunakan asam lemak atau
asam amino untuk energi
• Asam amino dapat dikonversi
menjadi glukosa via via
glukoneogenesis
Fungsi Organ dalam proses metabolisme
• Hati
– Menyimpan glukosa sebagai glikogen
– Situs untuk interkonversi glikogen (gluconeogenesis)
• Jar. Adiposa
– Tempat penyimpanan energi primer
• Otot skelet
– Tempat penyimpanan asam amino primer
– Pemakai energi terbesar
• Otak
– Memerlukan glukosa, tetapi tidak mempunyai tempat penyimpanan
glikogen.
Pancreas:
• Memproduksi sekresi exokrin dan endokrin:
• Exokrin = Digestive enzymes (enter small intestine)
• Endokrin = Hormones yang meregulasi kadar glukosa darah
• Sel-sel endokrin merupakan cluster di pankreatik islet (Islets of
Langerhans)
• Alfa sel: Glucagon (↑ glukosa darah)
• Beta cells: Insulin (↓ glucose darah) dan keduanya merupakan hormon
peptida
Insulin
• Peptida hormon yang disekresikan dari sel-sel beta pancreas islets of
Langerhans
• Meningkatkan uptake glukosa oleh sel-sel tubuh untuk menghasilkan
energi
• Meningkatkan sintesis molekul penyimpan energi (anabolism)
– glikogen sintesis
– trigliserida sintesis
– protein sintesis
• Menghambat glikogenolisis dan glukoneogenesis
Sekresi Insulin
• Meningkat pada keadaan absorptif, karena
– Meningkatnya [glukosa] dalam plasma
– Meningkatnya [asam amino] dalam plasma
– pengaruh dari sistem saraf parasympatetik
• Meningkatnya respons thd makanan di tractus GI
– Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)
- Disekresikan oleh GI tract sebagai respons thd makanan
• Secresi berkurang menjelang pascaabsorptif:
– Sympathetic nervous system activity
– Epinephrine
Glucagon
• Hormon
peptida yang di sekresikan sel-sel alfa “islets of
Langerhans”
• Meningkatkan katabolisme molekul-molekul penyimpanan energi
(glycogen, lipids, proteins)
• Meningkatkan persediaan glukosa untuk sistim saraf melalui
pengubahan sel-sel tubuh untuk mengutilisasi sumber energi
(terutama yang berasal dari asam lemak)
• Meningkatkan glukoneogenesis dan ketogenesis
Sekresi Glucagon
• Sekresi meningkat sewaktu keadaan pascaabsorptif
– penurunan [glukosa] dalam plasma
– sistim saraf simpatis
– Epinefrin
• Sekresi menurun pada keadaan absorbtif
– peningkatan [glucose] dalam plasma
Beta Cells
•
•
•
•
Insulin merupakan protein kecil
terdiri dari rantai alfa dengan 21
asam amino yang dihubungkan
oleh suatu jembatan disulfida(S—
S) terhadap rantai beta yang
dibentuk oleh asam amino.
Sel-sel Beta mempunyai kanalkanal pada membran plasmanya
dan berperan sebagai detector glu
kosa.
Sel-sel beta mensekresikan insulin
sebagai respons terhadap
peningkatan kadar gula darah
("blood sugar").
Dalam hal ini keseimbangan
antara insulin dan glukagon (hasil
ratio molar dari kedua hormon ini)
yang mengontrol metabolisme.
When blood glucose levels increase over about 5
mmol/l the beta-cells increase their output of insulin
and C-peptide. The glucagon-producing alpha-cells
remain quiet, and hold on to their hormone.
A fall in blood glucose under about 4 mmol/l leads to a
pronounced decrease in insulin secretion. The alphacells become active and deliver glucagon to the blood.
• Sekitar 15-18% glukosa yang di absorbsi pergi ke otak
sewaktu keadaan absorptif (tak ada penyimpanan
glukosa di CNS)
• Jar.otak sangat sensitif thd turunnya glukosa darah.
• Hati dapat menyimpan glukosa sebagai glikogen untuk
menghadapi keadaan pasca absorbtif. Sebagian kecil
glukosa diubah menjadi lemak (pada orang over-eating
karbohidrat yang berupa sukrosa dan fruktosa) dapat
menyebabkan kegemukan.
• Ginjal menggunakan sekitar 9-10% dari glukosa yang
dikonsumsi sebagai laktat yang diekskresikan dari sel
darah merah.
• RBC tidak mempunyai mitokondria sehingga harus
melepaskan glukosa yang teroksidasi sebagian sebagai
piruvat atau laktat.
• Otot skelet mendominasi pemakaian glukosa setelah
makan sekitar 50% dari total uptake glukosa.. Sekitar
setengahnya disimpan sebagai glikogen sedangkan
sisanya digunakan sebagai substrat energi intermediate
(transporter GLUT4 merupakan carriernya.)
• Otot skelet merupakan target utama dari insulin ,
penurunan efek insulin pada otot (insulin resistance)
merupakan kunci kearah gangguan toleransi glukosa dan
diabetes type 2.
Insulin mempengaruhi banyak organ.
– Stimulasi serat otot skelet untuk
• Mengambil glukosa dan mengubahnya jadi glycogen;
• Mengambil asam amino dari darah dan mengubahnya menjadiprotein.
– Bekerja terhadap sel-sel hati
• Stimulasi untuk mengambil glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi
glikogen dan
• Menghambat produksi enzim ya dalam pemecahan glikogen ("glycogenolysis").
– Bekerja thd sel-sel lemak (adipose) untuk stimulasi uptake glucose dan
sintesis lemak.
– Pada tiap-tiap keadaan, insulin memicu efek ini melalui ikatan insulin
dengan reseptor — yang merupakan transmembrane protein dan terdapat
pada membran plasma dari sel-sel sasaran.
Dari keseluruhan peran itu, ternyata semua aksi ini merupakan hasil
dari :
– Penyimpanan nutrient terlarut yang diabsorbsi dari intestin menjadi
produk yang tidak larut kaya energi (glycogen, protein, fat)
– Turunnya kadar glukosa darah.
•
Lemak hampir selalu dipecah setelah diabsorbsi dari usus halus.
Umumnya mereka bergerak sebagai kompleks dengan suatu
protein spesifik.
Insulin dan “Opposing” Hormon
mengontrol Metabolisme
•
Insulin merupakan hormon anabolik, yang menyebabkan sel-sel
mengambil substrat energi pada waktu terjadi kelebihan.
•
Kerja Insulin dikounter oleh hormon-hormon katabolik seperti glukagon,
adrenalin dan noradrenalin dan growth hormone yang bekerja melalui
pembentukan second messenger cyclic AMP (cAMP) dan protein kinase A.
•
Insulin mengaktifkan protein fosfatase dan defosforilasi enzim-enzim itu.
Beberapa diantaranya diaktifkan melalui fosforilasi, sedang sebagian
lainnya diinaktifkan melaluiproses yang sama.
•
Insulin mengaktifkan glycogen synthetase dan pyruvate dehydrogenase,
dan menginaktifkan phosphofructokinase II dan hormone-sensitive lipase di
jar. adiposa.
Insulin action in fat cells
Salah satu kerja utama dari insulin ialah untuk mengendalikan storage dan
membebaskan asam lemak kedalam dan keluar depot lipid. Kerja ini terjadi
melalui dua mekanisme : 1) regulasi beberapa macam enzim lipase dan 2)
aktivasi transpor glukosa (GLUT4) ke dalam sel-sel lemak.
Metabolic Actions of Insulin and Glucagon
Fatty acid uptake and release in fat.
Liver glycogen
Liver gluconeogenesis
Glucose uptake, skeletal muscle
Glycogen, skeletal muscle
Insulin
Stimulates synthesis of triglycerides (TG) from free fatty acids (FFA);
inhibits release of FFA from TG.
Glucagon
Stimulates release of FFA from TG.
Insulin
Increases synthesis and thereby glucose uptake and storage.
Glucagon
Stimulates glycogenolysis and glucose release.
Insulin
Inhibits, saves amino acids.
Glucagon
Stimulates, glucose synthesized and released.
Insulin
Stimulates uptake, storage as glycogen and use in energy metabolism.
Glucagon
No receptors, no effect.
Insulin
Stimulates synthesis.
Glucagon
No receptors, no effect.
Insulin
Stimulates and is necessary for protein synthesis.
Glucagon
No receptors, no effect.
Insulin
Reduces hunger.
Glucagon
No effect.
Amino acid uptake
Brain (hypothalamus)
Insulin's Mechanism of Action
•
•
•
•
•
•
•
Insulin memberi sinyal bila ada kelebihan makanan dan akan menginisiasi
uptake dan storage dari karbohidrat, lemak dan asam amino.
Penyediaan energi dan stabilitas kadar gula darah postprandial selalu di
atur oleh glukagon dan katekolamin, akan tetapi reduksisinyal insulin
postprandial tetaptetapupakan hal terpenting.
Apa yang terjadi bila produksi dan sekresi insulin mengalami kegagalan ?
Bagaimana reaksi tubuh bila terjadi kegagalan sistem sinyal insulin ?
Hal inimungkin terjadi bila : 1) destrksi sel-sel beta cells (diabetes type 1)
atau 2) hilangnya respons terhadap insulin (diabetes type 2/insulin
resistance).
Uptake glukosa ke otot dan sellemak sangat tergantung pada aktivasi
GLUT4 oleh insulin.
Sistem ini akan gagal bila sekresi insulin terganggu.
Uptake glukosa juga terganggu di hati karena tidak ada pengaktifan
glikogen sintetase atau piruvate dehidrogenaseoleh insulin.
Diabetes
• Diabetes type I merupakan suatu penyakit fatal oleh karena sekresi insulin
gagal. Hal ini sangat kontras bila dibandingkan dengan keadaan
kelaparan/starvation dimana sekresi insulin masih cukup untuk regulasi
metabolisme lemak dan karbohidrat.
• Ketiadaan insulin menyebabkan dua keadaan krisis yaitu 1) peningkatan yang
jelas dari lipolisis di jar. Lemak dan 2) pengaktifan glukoneogenesis hepatik
meskipun kadar glukosa darah sangat tinggi.
• Peningkatan lipolisis di jar. Adiposa akan mengikuti berkurangnya hambatan
insulin terhadap hormone-sensitive lipase. Peningkatan asam lemak akan
menimbulkan sintesis “ketone bodies” di hati secara besar-besaran, sehingga
melebihi kapasitas buffer di hati yang mengarah ke keadaan ketoacidosis.
Kelebihan asam ini merupakan racun di otak sehingga dapat menyebabkan
coma dan kematian.
• Kadar glukosa darah dapat meningkat berlipat ganda pada diabetes. Meskipun
demikian hepatic gluconeogenesis masih terjadi menggunakan asam amino
sebagai substrat,karena insulin merupakan inhibitor kuat dari
gluconeogenesis. Hiperglikemia menyebabkan hilangnya glukosa melalui urin
yang selanjutnya diikuti kehilangan cairan dan elektrolit.
• Tingginya kadar glukos yang terjadi pada dibetes tipe 1 dan 2 bersifat toksik.
Dilensa mata terjadi peningkatan pembentukan sorbitolpada lensa mata
sehingga meningkatkan tekanan osmotik dan mengganggu sintesis
protein,sehingga menyebabkan glaukoma atau lensa mata menjadi
keruh/kqatarak. Efek toksik lainnya dari glukosa ialah terjadinya glikasi
protein, yang menyebabkan gangguan sirkulasi dan neurologis. Glycated
hemoglobin HbA1c kadarnya digunakan sebagai indikator berapa lama sudah
terjadi peningkatan kadar glukosa darah.
MECHANISM KERJA INSULIN :
•
•
•
•
•
Setelah hormon terikat pada reseptor terjadi inisiasi reaksi otofosforilasi dimana
bagian intraseluler dari reseptor mengalami fosforilasi tirosin oleh aktivitas protein
kinase dari reseptor yang sama.
Keadaan ini dikopel pula oleh beberapa macam sistem sinyal protein kinase
tambahan :
– 1. Jalur sinyal melalui PI 3-kinase dan fosfatidilinositol (3,4,5)P3 (PI-3 kinase
dan protein kinase B/Akt).
– 2. Mitogen-activated protein kinases (MAPKinases).
– NB: kedua group sinyal 1 dan 2 juga kan mengaktifkan protein kinase Cγ dan
Protein kinase Cζ.
– 3. Kemungkinan interaksi via kinase-kinase itu tidak di kopel oleh protein IRS.
Suatu kaskade fosforilasi diikuti dan akan memulai fosforilasi/defosforilasi enzim
yang merupakan efek dari kerja insulin.
Reseptor yang aktif meningkatkan uptake asam amino dan glukosa, mengaktifkan
sintesis protein dari asam amino dan sintesis trigliserida dari glukosa.
Insulin menghambat pemecahan trigliserida di jar. Adposa dan glukoneogenesis di
hati.
Insulin-activation of GLUT4 transport is mediated by GTP-binding proteins.
www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas13.gif
Mechanism of Action of Insulin
www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas19.gif
• Dianggap bahwa PKB atau
Akt merupakan elemen sentral
dalam aksi kerja insulin.
•Fosforilasi reseptor insulin
dan IRS1 dan 2 mengarah pada
pengikatan dan pengaktifan
phosphatidylinositol 3 kinase
(PI3K) dan pembentukan
PI(3,4,5)P3.
• Keadaan ini menyebabkan
pengikatan dengan plasma
membrane dan berasosiasi
dengan phosphoinositoldependent kinase-1 (PDK-1)
dan dan menyebabkan
phosphorylation dan aktivasi
dari protein kinase B, yang
dikenal sebagai Akt.
•Dan, akhirnya Akt aktif akan
menginisiasi peran metabolik
dari insulin.
Model yang sederhana yang meliputi suatu deretan enzim yang melakukan kopel dengan
phosphatidylinositol dan sistem protein kinase. Hampir semua anggota dari grup ini dapat saling
berinteraksi. Insulin resistance dan diabetes tipe 2 dapat ikut keadaan malfungsi pada setiap
tingkatan.
www.umanitoba.ca/dnalab/graduate/pancreas30.gif
Respons Hormone Glukoregulator thd Exercise :