BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Penyakit Jantung Koroner - Red Blood Cell Distribution Width (RDW) Dan Hubungannya Dengan Atherosklerosis Koroner Pada Pasien Angina Pektoris Stabil

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

  2.1 Penyakit Jantung Koroner

  Penyakit jantung koroner adalah penyakit jantung yang timbul akibat penyumbatan sebagian atau total dari satu atau lebih arteri koroner dan atau cabang- cabangnya, sehingga aliran darah pada arteri koroner menjadi tidak adekuat, akibatnya dinding otot jantung mengalami iskemia dan dapat sampai infark, karena oksigenasi otot jantung sangat tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolisme sel otot jantung (Achar SA, 2005). PJK bermakna didefinisikan sebagai adanya stenosis

  ≥ 50 % pada arteri koroner utama yang dibuktikan dari pemeriksaan angiografi (Raymond J et al, 2002; Peer A et al, 2009).

  2.2 Aterosklerosis dan Inflamasi

  Aterosklerosis adalah perubahan dinding arteri yang ditandai adanya akumulasi lipid ekstra sel, rekrutmen dan migrasi miosit, pembentukan sel busa dan deposit matrik ekstraseluler, akibat pemicuan multifaktor berbagai patogenesis yang bersifat kronik progresif, fokal atau difus, bermanifestasi akut maupun kronis, serta menimbulkan penebalan dan kekakuan arteri. Inflamasi merupakan mekanisme pertahanan yang kompleks sebagai reaksi terhadap masuknya agen yang merugikan ke dalam sel ataupun organ dalam rangka melenyapkan atau setidaknya melemahkan agen tersebut, memperbaiki kerusakan sel atau jaringan dan memulihkan homeostasis. Aterosklerosis dapat menyebabkan iskemia dan infark jantung, stroke, hipertensi renovaskular dan penyakit oklusi tungkai bawah tergantung pembuluh darah yang terkena (Goran K, 2005; Ross R, 1999; Bucova, 2008).

  Aterosklerosis merupakan dasar penyebab utama terjadinya PJK. Merupakan proses multifaktorial dengan mekanisme yang saling terkait. Proses aterosklerosis awalnya ditandai dengan adanya kelainan dini pada lapisan endotel, pembentukan foam cell (sel busa) dan fatty streaks (kerak lemak), pembentukan fibrous cap (lesi jaringan ikat) dan proses ruptur plak aterosklerotik yang tidak stabil. Aterosklerosis merupakan suatu proses inflamasi kronis. Inflamasi memainkan peranan penting dalam setiap tahapan aterosklerosis mulai dari perkembangan plak sampai terjadinya ruptur plak yang dapat menyebabkan trombosis. Akhir-akhir ini telah banyak penelitian yang membuktikan bahwa inflamasi memainkan peranan penting di dalam setiap tahapan proses aterosklerosis. Mulai dari fase inisiasi sampai proses lanjut hingga terjadinya rupture plak yang menimbulkan komplikasi penyakit kardiovaskular (Goran K, 2005; Ross R, 1999; Packard R.R.S, 2008).

Gambar 2.1. Patogenesis inflamasi pada atherosklerosis (Libby P,2011) Aterosklerosis dianggap sebagai suatu penyakit inflamasi sebab sel yang berperan berupa makrofag yang berasal dari monosit dan limfosit ini merupakan hasil proses inflamasi (Goran K, 2005; Ross R, 1999; Packard R.R.S, 2008; Libby, 2004). Patogenesis aterosklerosis (aterogenesis) dimulai ketika terjadi jejas (akibat berbagai faktor risiko dalam berbagai intensitas dan lama paparan yang berbeda) pada endotel arteri, sehingga mengaktivasi atau menimbulkan disfungsi endotel. Paparan jejas pada endotel, memicu berbagai mekanisme yang menginduksi dan mempromosi lesi aterosklerotik. Disfungsi endotel merupakan awal terjadinya aterosklerosis. Disfungsi endotel ini disebabkan oleh faktor-faktor risiko tradisional seperti dislipidemia, hipertensi, DM, obesitas dan merokok dan faktor-faktor risiko lain misalnya homosistein dan kelainan hemostatik (Goran K, 2005; Ross R, 1999; Packard R.R.S, 2008).

  Pembentukan aterosklerosis terdiri dari beberapa fase yang saling berhubungan. Fase awal terjadi akumulasi dan modifikasi lipid (oksidasi, agregasi dan proteolisis) dalam dinding arteri yang selanjutnya mengakibatkan aktivasi inflamasi endotel. Pada fase selanjutnya terjadi rekrutmen elemen – elemen inflamasi seperti monosit ke dalam tunika intima. Awalnya monosit menempel pada endotel, penempelan endotel ini diperantarai oleh beberapa molekul adhesi pada permukaan sel endotel, yaitu Inter Cellular Adhesion Molecule -1 (ICAM-1), Vascular Cell Adhesion Molecule -1 (VCAM-1) dan Selectin. Molekul adhesi ini diatur oleh sejumlah faktor yaitu produk bakteri lipopolisakarida, prostaglandin dan sitokin. Setelah berikatan dengan endotel kemudian monosit berpenetrasi ke lapisan lebih dalam dibawah lapisan intima. Monosit-monosit yang telah memasuki dinding arteri ini akan berubah menjadi makrofag dan "memakan" LDL yang telah dioksidasi melalui reseptor scavenger. Hasil fagositosis ini akan membentuk sel busa atau "foam cell" dan selanjutnya akan menjadi “fatty streaks”. Aktivasi ini menghasilkan sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan yang akan merangsang proliferasi dan migrasi sel-sel otot polos dari tunika media ke tunika intima dan penumpukan molekul matriks ekstraselular seperti elastin dan kolagen, yang mengakibatkan pembesaran plak dan terbentuk fibrous cap. Pada tahap ini proses aterosklerosis sudah sampai pada tahap lanjut dan disebut sebagai plak aterosklerotik. Pembentukan plak aterosklerotik akan menyebabkan penyempitan lumen arteri, akibatnya terjadi berkurangnya aliran darah. Trombosis sering terjadi setelah rupturnya plak aterosklerosis, terjadi pengaktifan platelet dan jalur koagulasi. Apabila plak pecah, robek atau terjadi perdarahan subendotel, mulailah proses trombogenik, yang menyumbat sebagian atau keseluruhan suatu arteri koroner. Pada saat inilah muncul berbagai presentasi klinik seperti angina atau infark miokard. Proses aterosklerosis ini dapat stabil, tetapi dapat juga tidak stabil atau progresif. Konsekuensi yang dapat menyebabkan kematian adalah proses aterosklerosis yang bersifat tidak stabil/progresif yang dikenal juga dengan sindroma koroner akut (Goran K, 2005; Ross R, 1999; Packard R.R.S, 2008; Libby, 2004, Bucova, 2008; Eleni S, 2008).

2.3 Red Blood Cell Distribution Width

  Red blood cell distribution width (RDW) adalah pengukuran

  numerikal dari variasi sirkulasi eritrosit (Greer JD et al, 2003). Parameter ini adalah parameter rutin sebagai bagian dari pemeriksaan darah lengkap (PDL), biasanya dipakai terbatas hanya untuk mendiagnosa banding penyakit anemia (McKenzie SD, 2003). Perhitungan besarnya RDW adalah (standar deviasi volume sel darah merah / volume sel rerate) x 100. Peningkatan RDW menunjukkan terdapat peningkatan heterogenitas dari ukuran sel darah merah pada sirkulasi darah perifer (Evans TC, 1991; Marsh WL, 1987). Peningkatan level RDW dapat terjadi pada keadaan hemolisis, kekurangan nutrisi seperti zat besi, vitamin B12, dan folat, atau setelah transfusi darah (Fukuta H et al, 2009). Pada thrombotic thrombocytopenic purpura, penyakit inflamasi saluran cerna , dan kehamilan, dijumpai level RDW yang tinggi (Heymans S et al, 2009). Pada studi terkini, RDW berhubungan secara signifikan dengan kejadian major cardiac adverse events (MACE) pada pasien dengan gagal jantung (Felker GM et al, 2007). Pada studi lainnya, telah dibuktikan bahwa peningkatan RDW berhubungan secara independen kematian jangka panjang pada pasien dengan penyakit jantung koroner (PJK) tanpa anemia (Tonelli M et al, 2008). Cetin Menyimpulkan bahwa RDW mempunyai hubungan yang signifikan dengan penyakit jantung koroner pada pasien angina pektoris stabil (Uyarei H, et al, 2011).

  Wen. melakukan penelitian yang bertujuan untuk mengevaluasi hubungan antara RDW dan atherosklerosis arteri carotis pada penderita hipertensi. Terdapat hubungan yang bermakna antara RDW yang tinggi dan ketebalan intima media, serta kejadian plak arteri karotis. Namun studi ini hanya menghubungkan pasien hipertensi dan memakai ketebalan intima media karotis sebagai penanda dari atherosklerosis (Wen Y, 2010). Mustafa et all. membuat hipotesa bahwa semakin tinggi RDW mencerminkan adanya proses inflamasi kronis yang berlangsung, yang mengakibatkan meningkatnya resiko kardiovaskular semakin tinggi.

  Telah diketahui bahwa atherosklerosis adalah penyakit peradangan kronis dan berbagai cytokin seperti TNF- ɑ, IL-1b, dan IL-6 dilepaskan selama proses berlangsung (Heyman S et al, 2009; Pascual-Figal DA et al, 2009). Peningkatan cytokin radang di dalam aliran darah akan menekan efek dari erythropoietin (Epo) dan sintesa hemoglobin yang dapat menyebabkan anemia peradangan kronis. Cytokin dapat merangsang proses erythropoiesis melalui dua jalur: pertama, dengan menghambat transkripsi gen Epo di hati fan ginjal; kedua, dengan menghambat pematangan sel erythroid di sumsum tulang. Penelitian pada ginjal tikus yang hipoksia menunjukkan produksi Epo ginjal dapat dipengaruhi oleh TNF-

  ɑ, IL-1b, dan

  IL-6. Penekanan pada proses erythropoiesis terjadi di sumsum tulang akibat hambatan proliferasi sel progenitor erythroid dan pematangan pro-erythroblast. Modulasi cytokine radang di progenitor erythroid sumsum tulang dapat menghambat perubahan sel ke Epo, yang akan menghambat efek anti apoptotic dan pro pematangan (Helwig-Burgel T et al, 1999; McDougall et al, 2008). Menurunnya pelepasan Epo akan mengakibatkan menurunnya produksi dan pelepasan sel darah merah yang matang maupun tidak matang ke sirkulasi darah. Mekanisme lain yang mungkin terjadi adalah peningkatan kadar cytokin radang akibat dari metabolisme besi dan fungsi sumsum tulang (Heyman S et al, 1999; Pascual-Figal DA et al, 2009). Studi yang dilakukan oleh Gotsman et all. Telah menunjukkan adanya hubungan TNF- ɑ dan IL-6 dengan skor Gensini (Pierce CN, 2005).

  Pada beberapa tahun belakangan ini, kadar RDW telah diteliti pada kasus gagal jantung kronik, serangan koroner akut, intervensi koroner perkutan primer dan menemukan bahwa RDW berhubungan dengan mortalitas, bahkan pada pasien yang tanpa anemia (Gotsman I et al, 2008; Perlstein TS, 2009; Cavusoglu E et al, 2010)

  2.4 Angina Pektoris Stabil

  Pada pasien angina pektoris stabil oleh karena atherosklerosis, korelasi antara neratnya usaha atau luasnya atherosklerosis dan beratnya simtom angina tidak kuat. Perbedaan antara suplai aliran darah koroner dan kebutuhan metabolik miokard merupakan faktor primer pada penyakit jantung iskemik. Ketidakseimbangan ini akan menimbulkan manifestasi klinis iskemia bila kebutuhan miokard melebihi kapasitas arteri koroner untuk mengangkut suplai oksigen yang cukup. Pada jantung normal dijumpai kelebihan cadangan aliran darah koroner sehingga iskemia tidak terjadi meskipun kerja sangat berlebihan. Penyakit atherosklerosis baik pada arteri koroner epikardial atau pada mikrovaskuler koroner dapat menyebabkan ketidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan meskipun pada tingkat kerja sedang (Rourke RA, 2001; Selwyn AP, 2001).

  2.5 Angiografi Koroner

  Angiografi merupakan suatu prosedur invasif yang paling sering dilakukan untuk melihat gambaran anatomi arteri koroner serta penyempitan lumen yang telah terjadi pada penderita PJK. Sering dilakukan untuk menilai luasnya stenosis dan dapat menggambarkan tingkat keparahan arteri koroner. Walaupun merupakan pemeriksaan gold standar, angiografi hanya memberikan informasi tentang keadaan lumen arteri dan tidak dapat memberikan secara langsung komposisi plak serta perobahan plak dalam dinding arteri. Inflamasi erat hubungannya dengan kejadian ruptur plak dan trombosis dibandingkan dengan adanya atau beratnya aterosklerosis dari hasil angiografi, sehingga derajat stenosis arteri koroner tidak berkaitan dengan resiko ruptur. Derajat stenosis pada arteri koroner biasanya diukur dengan evaluasi visual dari persentasi pengurangan diameter relatif terhadap segmen normal yang berdekatan (Valentin F, Drakopolou M, 2009)

2.6 Kerangka Teori PENYAKIT JANTUNG KORONER ATHEROSKLEROSIS TNF-

  IL-1b

  IL-6 ɑ ↓ Erythropoietin (Epo) Sintesa Hemoglobin ↓ ↓ Produksi & Pematangan Sel Darah Merah RDW

↑

2.7 Kerangka Konsep ANGINA PEKTORIS STABIL RDW ANGIOGRAFI KORONER PENYAKIT NORMAL JANTUNG KORONER KORONER

  1 VD

  2 VD

  3 VD SKOR GENSINI