Gambaran Histopatologi Kanker Payudara Duktal Invasif Berdasarkan Grading pada Perempuan Usia 40 Tahun Kebawah di RSUP Haji Adam Malik Medan Periode 2014-2016
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Payudara
2.1.1. Histologi
Payudara terdiri dari 15 sampai 25 lobus kelenjar tubuloalveolar
yang dipisahkan oleh jaringan ikat padat interlobaris. Kelenjar ini berfungsi
menyekresi air susu bagi neonatus. Setiap lobus akan bermuara ke papila
mammae melalui duktus laktiferus. Dalam lobus payudara terdapat
lobulus–lobulus yang terdiri dari duktus intralobularis yang dilapisi oleh
epitel kuboid atau kolumnar rendah dan pada bagian dasar terdapat
mioepitel kontraktil. Pada duktus intralobularis mengandung banyak
pembuluh darah, venula, dan arteriol.7
Struktur histologi kelenjar mammae bervariasi sesuai dengan jenis
kelamin, usia dan status fisiologis. Sebelum pubertas, kelenjar payudara
terdiri atas sinus laktiferus dan beberapa cabang sinus ini, yaitu duktus
laktiferus. Struktur khas kelenjar dan lobus pada wanita dewasa
berkembang pada ujung duktus terkecil. Sebuah lobus terdiri atas sejumlah
duktus yang bermuara ke dalam satu duktus terminal dan terdapat dalam
jaringan ikat longgar.8 Duktus laktiferus menjadi lebar dan membentuk
sinus laktiferus di dekat papilla mammae. Sinus laktiferus dilapisi epitel
berlapis gepeng pada muara luarnya yang kemudian berubah menjadi epitel
berlapis silindris atau berlapis kuboid. Lapisan duktus laktiferus dan duktus
terminal merupakan epitel selapis kuboid dan dibungkus sel mioepitel yang
berhimpitan.7
Kelenjar mammae yang tidak aktif ditandai oleh banyaknya jaringan
ikat dan sedikit unsur kelenjar. Beberapa perubahan siklik di kelenjar
mammae mungkin terlihat selama daur haid. Lobulus kelenjar terdiri dari
tubulus kecil atau duktus intralobularis yang dilapisi oleh epitel kuboid atau
kolumnar rendah. Di dasar epitel adalah sel mioepitel kontraktil. Duktus
6
Universitas Sumatera Utara
7
interlobularis
yang
lebih
besar
mengelilingi
lobules
dan
duktus
7
intralobularis.
Duktus intralobularis dikelilingi oleh jaringan ikat longgar
intralobularis yang mengandung fibroblast, limfosit, sel plasma dan
eosinofil. Lobulus dikelilingi oleh jaringan ikat padat interlobularis yang
mengandung pembuluh darah, venula dan arteriol.
Gambar 1. Histologi Kelenjar Mammae yang tidak aktif. (Sumber: Atlas
Histologi diFiore, Victor P. Eroschenko.7
2.2.
Kanker Payudara
2.2.1. Definisi
Kanker payudara adalah kanker pada jaringan payudara yang
timbul ketika sejumlah sel di dalam payudara tumbuh dan berkembang
dengan tidak terkendali. Sel-sel tersebut dapat menyerang jaringan sekitar
dan menyebar ke seluruh tubuh.9
Sel kanker tersebut berdiam pada
kelenjar payudara dan dapat menyebar melalui aliran darah ke seluruh
tubuh. Sel-sel kanker tersebut ditandai dengan pembelahan yang tidak
terkendali yang menyebabkan pertumbuhan abnormal dan kemampuan selsel untuk menyerang jaringan normal secara lokal atau menyebar ke
seluruh tubuh. Proses ini disebut dengan metastasis.1
Universitas Sumatera Utara
8
2.2.2. Epidemiologi
Kanker payudara merupakan salah satu penyebab kematian pada
wanita dan lebih dari satu juta kasus ditemukan di berbagai belahan dunia.
Di Amerika Serikat setiap tahunnya ditemukan 100.000 kasus baru dan
30.000 diantaranya meninggal. Di Amerika Utara dan Eropa Utara lebih
tinggi yaitu 91,4 kasus baru dari 100.000 wanita per tahun, diikuti Eropa
Selatan dan Amerika Latin dan paling rendah di Asia dan Afrika. Di
Singapura, kanker payudara merupakan keganasan terbanyak pada wanita,
ditemukan 46,1 kasus per 100.000 wanita per tahun dan mengalami
peningkatan 3,68% per tahun.10 Penyakit kanker payudara merupakan
penyakit kanker dengan prevalensi tertinggi di Indonesia pada tahun 2013
yaitu sebesar 0,5%. Prevalensi kanker payudara tertinggi terdapat di
Provinsi Jawa Timur dan Jawa Tengah. Di Sumatera Utara terdapat sekitar
2.682 kasus pada tahun 2013.1
2.2.3. Faktor Risiko
Penyebab spesifik kanker payudara masih belum diketahui, tetapi
terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh terhadap
terjadinya kanker payudara antara lain:
1. Usia
Bertambahnya usia merupakan salah satu faktor risiko untuk
kanker payudara. Meskipun kanker payudara dapat terjadi pada
perempuan muda, namun pada umumnya merupakan penyakit
penuaan. Sebagian besar kanker payudara yang didiagnosis adalah
setelah menopause dan sekitar 75% dari kasus kanker payudara
terjadi setelah usia 50 tahun.11
Umur penderita kanker di Indonesia lebih muda dibandingkan
dengan usia di negara-negara maju. Kebanyakan penderita kanker
payudara di Indonesia berusia kurang dari 40 tahun, sedangkan pada
negara maju yakni usia diatas 40 tahun.10
Universitas Sumatera Utara
9
Semakin bertambah usia seorang perempuan maka semakin
berisiko untuk terserang kanker payudara. Usia perempuan yang
lebih sering terserang kanker payudara adalah di atas usia 40 tahun,
yang disebut dengan “cancer age group”. Namun perempuan di
bawah usia 40 tahun juga dapat terserang kanker payudara.3 Ini
dikarenakan pada usia muda memiliki ekspresi HER2 yang lebih
tinggi. 20
Berdasarkan program SEER (Surveilance, Epidemiology, and
End Results) yang dilakukan NCI (National Cancer Institutte),
insiden kanker payudara meningkat seiring dengan tambahan usia.
Kemungkinan terbesar perkembangan penyakit payudara mulai
terjadi pada wanita dengan kisaran umur 40-50 tahun.11
2. Riwayat Keluarga dan Faktor Genetik
3. Terapi Hormonal
4. Status Indeks Massa Tubuh
5. Faktor lingkungan dan gaya hidup
2.2.4. Derajat dan Stadium
Stadium penyakit kanker adalah keadaan dari hasil penilaian dokter
saat mendiagnosis suatu penyakit kanker yang diderita pasien, untuk
menentukan sudah sejauh manakah tingkat penyebaran kanker tersebut ke
organ atau jaringan sekitarnya. Stadium hanya dikenal pada tumor ganas
atau kanker dan tidak ada pada tumor jinak.12
Untuk menentukan suatu stadium, harus dilakukan pemeriksaan
klinis dan ditunjang dengan pemeriksaan penunjang lainnya yaitu
histopatologi atau PA, rontgen, USG, ataupun dengan CT Scan. Sedangkan
untuk menentukan stadium kanker, saat ini berdasarkan klasifikasi sistem
TNM yang direkomendasikan oleh AJCC (American Joint Committee On
Cancer). Klasifikasi ini terbagi dua yaitu klasifikasi cTNM Klinis dan
klasifikasi patologik pTNM.12
Universitas Sumatera Utara
10
Kanker payudara umumnya berupa kanker campuran, sering kali
terdapat beberapa jenis morfologi sekaligus, prinsip klasifikasi patologik
sering kali memberikan nama atas dasar komponen yang dominan.13
Berikut klasifikasi patologik kanker payudara, yaitu
- Karsinoma noninvasif
(1) Karsinoma in situ duktal
(2) Karsinoma in situ lobular
(3) Karsinoma papiliform intraduktal
(4) Karsinoma papiliform intrakistik
- Karsinoma mikroinvasif
- Karsinoma invasif
(1) Karsinoma lobular invasif
(2) Karsinoma duktal invasif
- Karsinoma tubuluar
- Karsinoma kribriform invasif
- Karsinoma medular
- Karsinoma musinosa dan karsinoma kaya mucus lainnya
(1) Karsinoma musinosa
(2) Karsinoma adenoid kistik dan mukokarsinoma sel torak
(3) Karsinoma sel signet
- Karsinoma neuroendokrin
(1) Karsinoma neurendokrin padat
(2) Atipikal
(3) Karsinoma sel kecil
(4) Karsinoma neuroendokrin sel besar
- Karsinoma papilar invasif
- Karsinoma mikropapilar invasif
- Karsinoma apokrin
- Karsinoma dengan metaplasia
(1) Karsinoma metaplasia epitel
(2) Karsinoma metaplasia sel skuamosa
Universitas Sumatera Utara
11
(3) Adenokarsinoma dengan metaplasia sel spindel
(4) Karsinoma adenoskuamosa
(5) Karsinoma mukoepidermoid
(6) Karsinoma mesenkimal epithelial campuran
- Karsinoma lipoid
- Karsinoma sekretorik
- Karsinoma onkositik
- Karsinoma kistik adenoid
- Karsinoma asinar
- Karsinoma sel jernih kaya glikogen
- Karsinoma seborea
- Karsinoma mammae inflamatorik
- Penyakit Paget papilla mammae
2.2.5. Gambaran Histopatologi menurut Tingkat Grading
Tingkat grading dari kanker payudara merupakan representatif dari
tumor yang aggressive potential dalam generalisasi yang luas.
Menentukan tingkat grading sangat penting karena dapat membantu para
klinisi untuk menentukan tatalakasana kepada pasiennya.17 Ada tiga
tingkat grading kanker payudara menurut gambaran histopatologi, yaitu:
a) Grade 1 (low grade or well differentiated)
Sel kanker kelihatan sedikit berbeda dari sel normal. Biasanya
pertumbuhan kanker ini lambat.17
b) Grade 2 (intermediate grade or moderately differentiated)
Sel kanker tidak kelihatan seperti sel normal. Pertumbuhannya
sedikit lebih cepat dibanding yang normal.17
c) Grade 3 (high grade or poorly differentiated)
Sel kanker kelihatan sangat berbeda dari sel normal. Tingkatan
yang ini pertumbuhannya sangat cepat.17
Ada perbedaan dalam “scoring system” untuk menentukan tingkat
grading kanker payudara. Salah satunya adalah Nottingham Histologic
Universitas Sumatera Utara
12
Score system (the Elston-Ellis modification of Scarff-Bloom-Richardson
grading system).18 Pada sistem skoring ini, ada tiga faktor yang
dipertimbangkan oleh patolog dengan diberi skor dari 1-3, yaitu:
a. Jumlah formasi kelenjar ("diferensiasi" atau seberapa baik sel-sel
tumor mencoba untuk menimbulkan kembali dari kelenjar normal).18
Skor 1: > 75% dari area tumor membentuk struktur glandular.
Skor 2: 10% - 75% dari area tumor membentuk struktur glandular.
Skor 3: < 10% dari area tumor membentuk struktur glandular.
b. Gambaran nukleus ("pleomorfisme" atau bagaimana sel-sel tumor
yang rusak terlihat).18
Skor 1: Nukleus kecil dengan sedikit peningkatan dalam ukuran
dibandingkan sel epitel payudara yang normal, kromatin nukleus sama,
dan sedikit bervariasi dalam ukuran.
Skor 2: Sel-selnya tampak lebih besar dari normal dengan nukleus
vesikular terbuka, nukleolus terlihat, dan variabilitas moderate baik
dalam ukuran dan bentuk.
Skor 3: Nukleus vesikular, nukleolus sering menonjol, ditandai dengan
berbagai dalam ukuran dan bentuk, biasanya bentuk yang besar.
c. Aktivitas mitosis (seberapa banyak sel-sel tumor membelah).18
Skor 1: Kurang dari atau sama dengan 7 mitosis per 10 bidang daya
tinggi.
Skor 2: 8-14 mitosis per 10 bidang daya tinggi.
Skor 3: sama dengan atau lebih besar dari 15 mitosis per 10 bidang
daya tinggi.
Kemudian setiap skor akan ditambah untuk memberi total skor terakhir
dengan jarak 3-9.18 Total skor terakhir ini digunakan untuk menentukan
tingkat grading seperti berikut ini:
•
•
•
Grade 1 dengan skor 3-5
Grade 2 dengan skor 6-7
Grade 3 dengan skor 8-9
Universitas Sumatera Utara
13
Berikut di bawah ini gambaran histopatologi kanker payudara duktal
invasif menurut tingkatan grading:
Gambar 2. Histopatologi Grade 1 “low grade or well
differentiated”. (Sumber: Breast Cancer & Breast Pathology, Johns
Hopkins Medicine).18
Gambar 3. Histopatologi Grade 2 “intermediate/moderate grade or
moderately differentiated”. (Sumber: Breast Cancer & Breast
Pathology, Johns Hopkins Medicine).18
Universitas Sumatera Utara
14
Gambar 4. Histopatologi Grade 3 “high grade or poorly
differentiated”. (Sumber: Breast Cancer & Breast Pathology, Johns
Hopkins Medicine).18
2.2.6. Menegakkan Diagnosis
Ditegakkan lebih pasti dengan beberapa pemeriksaan patologi14,
yakni:
1. Pemeriksaaan Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus/Fine
Needle Aspiration Biopsy (FNAB).
2. Pemeriksaan Histopatologi
•
Potong beku, yang bertujuan: untuk menentukan
diagnosis lesi (pada lesi berukuran > 1cm - < 5cm. Lesi
kurang dari 1 cm tidak dianjurkan), menentukan tepi
sayatan pada BCT/lumpektomi, dan menentukan status
“sentinel-node”.
•
Sediaan parafin rutin dengan pulasan HE
(hematoxilin-eosin). Jaringan berasal dari
biopsy
“core”/ insisi / eksisi / mastektomi.
3. Pemeriksaan IHK (Imunohistokimia) diagnostik, jika
pemeriksaan rutin HE kesimpulannya non definitif.
Universitas Sumatera Utara
15
4. Pemeriksaan IHK Panel payudara: reseptor progesterone,
HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2), KI67,
dan topoisomerase 2 alfa untuk pemilihan jenis terapi.
5. Pemeriksaan lanjutan hibridisasi in situ (ISH) HER2 jika
hasil pulasan IHK untuk HER2 positif 2
2.2.6. Prognosis
Prognosis adalah perkiraan kemungkinan hasil akhir dari suatu
penyakit, baik dengan atau tanpa pengobatan. Untuk menentukan
prognosis suatu kanker dapat dilihat dari disease free survival, overall
survival and quality of life.
Disease free survival adalah lamanya waktu setelah pengobatan
pertama hingga pasien bertahan tanpa ada tanda atau gejala dari kanker
tersebut. Hal ini adalah salah satu cara untuk melihat seberapa baik
pengobatan baru bekerja.16
Overall survival adalah persentase pengobatan pasien yang masih
menjalani pengobatan pertama hingga timbulnya kembali kanker tersebut
(recurrent) ataupun death. Tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan
juga sering dinyatakan sebagai tingkat kelangsungan hidup lima tahun,
yang merupakan persentase dari pengobatan yang hidup lima tahun setelah
didiagnosis dan menjalani awal pengobatan.16
Quality of life pada kanker payudara berarti gambaran kualitas
hidup pasien selama menjalani pengobatan. Kualitas hidup yang baik apabila
melakukan pengobatan secara teratur, sehingga kemungkinan untuk sembuh
sangat besar.16
2.3.
Kanker Duktal Invasif
Merupakan jenis yang paling banyak ditemukan dan mencapai
80% dari kanker payudara. Kebanyakan tumor berkembang dari sel-sel
epitel yang terdapat pada permukaan duktus.4
Secara gambaran makroskopis tumor berupa massa infiltratif
berwarna putih-keabuan yang teraba keras seperti batu dan berpasir. Gurat
kapur putih kekuningan merupakan ciri khas kanker ini dan dapat terjadi
Universitas Sumatera Utara
16
akibat deposit jaringan elastik (elastosis) di sekitar duktus di daerah yang
terkena.13
Gambaran morfologinya berbeda di setiap kasus dan sering
strukturnya kurang teratur berhubungan dengan tipe spesifik tumor.
Bentuk sel-sel
tumor dapat tersusun seperti ikatan (‘cord’), trabekula
dimana beberapa tumor dkarakteristikkan dengan sebagian besar padat dan
menginvasi sedikit stroma. Sel-sel ganas menunjukkan gambaran yang
berubah-ubah. Sitoplasmanya selalu banyak dan eosinofilik. Nukleusnya
dapat regular, pleomorfik yang tinggi dengan nukleoli yang menonjol dan
selalu multipel, mitotik invasif hampir dijumpai dan banyak.4
Diatas 80% kasus kanker duktal berhubungan dengan duktus
karsinoma insitu dan yang tersering adalah DCIS tipe komedo yang “high
grade”. Komponen stromanya sangat bervariasi. Dapat mempunyai
proliferasi fibroblastic yang tinggi, hanya sedikit elemen jaringan konektif
atau petanda hialinisasi. Daerah jaringan elastis dapat dijumpai, pada
distribusi periduktal atau perivenous. Daerah nekrosis biasanya luas.13
Pada beberapa kanker, secara jelas mengekspresikan reseptor
hormon dan tidak overekspresi terhadapa HER2/neu. Pada tumor yang lain
dijumpai sel-sel pleomorfikyang tersusun secara anastomosis, lebih sedikit
mengekspresikan reseptor hormone dan lebih banyak mengekspresikan
HER2/neu.
Kanker payudara duktal invasif juga merupakan kelompok terbesar
dari tumor payudara malignan, persentasenya mencapai 75%-80% dari
keseluruhan kanker payudara. Termasuk didalamnya adalah lesi-lesi
dengan gambaran bervariasi seperti kanker duktal dengan fibrosis
produktif, kanker scirrhous dan kanker simpleks.4
Universitas Sumatera Utara
17
Gambar 5. Kanker Payudara Duktal Invasif. (Sumber: Science Breast
Cancer).19
Karakteristik klinis yang dapat dijumpai pada kanker payudara
duktal invasif diantaranya : adanya massa, nodular yang asimetri
(umumnya terlihat setelah menstruasi), terdapat abses pada payudara yang
tidak menyembuh dengan medikamentosa, kista yang persisten atau
rekuren, terdapat rasa nyeri (terutama jika disertai dengan massa), bersifat
persisten dan sulit diterapi, pada perempuan menopause umumnya nyeri
unilateral. Adanya nipple discharge yang bisa dijumpai pada semua wanita
dengan usia diatas 40 tahun. Pada usia wanita dibawah 40 tahun dijumpai
discharge bilateral hingga menimbulkan bercak, terdapat darah pada
discharge, atau discharge didapati pada duktus tunggal yang persisten.
Tanda klinis lainnya antara lain retraksi areolar, distorsi, eksim, perubahan
kontur kulit (peau de orange) serta riwayat kanker payudara pada
keluarga.13
Penatalaksanaan utama bagi kanker payudara duktal invasif
payudara adalah pembedahan. Teknik yang biasa dipakai adalah modified
radical mastectomy yang bertujuan untuk mengeksisi payudara beserta
diseksi axilla.15
2.4.
Jenis Kanker Payudara Invasif
• Kanker Lobular Invasif
Jenis ini merupakan kanker infiltratif yang tersusun atas sel-sel berukuran
kecil dan seragam dengan sedikit pleimorfisme. Kanker lobular invasif
Universitas Sumatera Utara
18
biasanya memiliki tingkat mitosis rendah. Sel infiltratif biasanya tersusun
konsentris disekitar duktus berbentuk seperti target. Sel tumor dapat
berbentuk signet-ring, tubuloalveolar, atau solid.13
•
Kanker Musinosum (Colloid)
Pada kanker musinosum ini didapatkan sejumlah besar mucus intra dan
ekstraseluler yang dapat dilihat secara makroskopis maupun mikroskopis.
Secara histologis, terdapat tiga bentuk sel kanker. Bentuk pertama, sel
tampak seperti pulau-pulau kecil yang mengambang dalam cairan musin
basofilik. Bentuk kedua, sel tumbuh dalam susunan kelenjar berbatas jelas
dan lumennya mengandung musin. Bentuk ketiga terdiri dari susunan
jaringan yang tidak teratur berisi sel tumor tanpa diferensiasi, sebagian
besar berbentuk signet-ring.13
• Kanker Meduler
Sel berukuran besar berbentuk poligonal dengan batas sitoplasma tidak
jelas. Diferensiasi dari jenis ini buruk, tetapi memiliki prognosis lebih baik
daripada kanker duktus infiltratif. Biasanya terdapat infiltrasi limfosit yang
nyata dalam jumlah sedang diantara sel kanker, terutama dibagian tepi
jaringan kanker.13
• Kanker Papiler Invasif
Komponen invasif dari jenis kanker ini berbentuk papiler. Terutama
mengenai wanita postmenopause. Insidennya kurang dari 1-2% dari
karsinoma payudara yang invasive dan termasuk prognosisnya baik.13
• Kanker Tubuler
Pada kanker tubuler, bentuk sel teratur dan tersusun secara tubuler selapis,
dikelilingi oleh stroma fibrous. Jenis ini merupakan kanker dengan
diferensiasi tinggi.13
• Kanker Adenokistik
Jenis ini merupakan kanker invasif dengan karakteristik sel yang
berbentuk kribriformis. Sangat jarang ditemukan pada payudara. Secara
histopatologi sangat menyerupai kelenjar ludah, paru-paru dan serviks.13
Universitas Sumatera Utara
19
• Kanker Apokrin
Kanker ini didominasi dengan sel yang memiliki sitoplasma eosnofilik,
sehingga menyerupai sel apokrin yang mengalami metaplasia. Bentuk
kanker apokrin dapat ditemukan juga pada jenis kanker payudara yang
lain.13
• Kanker Sekretori
Merupakan kanker yang jarang, frekuensinya dibawah dari 0,15% dari
semua kanker payudara, dan termasuk “low-grade carcinoma”. Disebut
juga juvenile carcinoma. Secara histopatologi dapat terlihat proliferasi selsel yang berbatas tegas tetapi sering menginvasi jaringan lemak.13
Universitas Sumatera Utara
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Payudara
2.1.1. Histologi
Payudara terdiri dari 15 sampai 25 lobus kelenjar tubuloalveolar
yang dipisahkan oleh jaringan ikat padat interlobaris. Kelenjar ini berfungsi
menyekresi air susu bagi neonatus. Setiap lobus akan bermuara ke papila
mammae melalui duktus laktiferus. Dalam lobus payudara terdapat
lobulus–lobulus yang terdiri dari duktus intralobularis yang dilapisi oleh
epitel kuboid atau kolumnar rendah dan pada bagian dasar terdapat
mioepitel kontraktil. Pada duktus intralobularis mengandung banyak
pembuluh darah, venula, dan arteriol.7
Struktur histologi kelenjar mammae bervariasi sesuai dengan jenis
kelamin, usia dan status fisiologis. Sebelum pubertas, kelenjar payudara
terdiri atas sinus laktiferus dan beberapa cabang sinus ini, yaitu duktus
laktiferus. Struktur khas kelenjar dan lobus pada wanita dewasa
berkembang pada ujung duktus terkecil. Sebuah lobus terdiri atas sejumlah
duktus yang bermuara ke dalam satu duktus terminal dan terdapat dalam
jaringan ikat longgar.8 Duktus laktiferus menjadi lebar dan membentuk
sinus laktiferus di dekat papilla mammae. Sinus laktiferus dilapisi epitel
berlapis gepeng pada muara luarnya yang kemudian berubah menjadi epitel
berlapis silindris atau berlapis kuboid. Lapisan duktus laktiferus dan duktus
terminal merupakan epitel selapis kuboid dan dibungkus sel mioepitel yang
berhimpitan.7
Kelenjar mammae yang tidak aktif ditandai oleh banyaknya jaringan
ikat dan sedikit unsur kelenjar. Beberapa perubahan siklik di kelenjar
mammae mungkin terlihat selama daur haid. Lobulus kelenjar terdiri dari
tubulus kecil atau duktus intralobularis yang dilapisi oleh epitel kuboid atau
kolumnar rendah. Di dasar epitel adalah sel mioepitel kontraktil. Duktus
6
Universitas Sumatera Utara
7
interlobularis
yang
lebih
besar
mengelilingi
lobules
dan
duktus
7
intralobularis.
Duktus intralobularis dikelilingi oleh jaringan ikat longgar
intralobularis yang mengandung fibroblast, limfosit, sel plasma dan
eosinofil. Lobulus dikelilingi oleh jaringan ikat padat interlobularis yang
mengandung pembuluh darah, venula dan arteriol.
Gambar 1. Histologi Kelenjar Mammae yang tidak aktif. (Sumber: Atlas
Histologi diFiore, Victor P. Eroschenko.7
2.2.
Kanker Payudara
2.2.1. Definisi
Kanker payudara adalah kanker pada jaringan payudara yang
timbul ketika sejumlah sel di dalam payudara tumbuh dan berkembang
dengan tidak terkendali. Sel-sel tersebut dapat menyerang jaringan sekitar
dan menyebar ke seluruh tubuh.9
Sel kanker tersebut berdiam pada
kelenjar payudara dan dapat menyebar melalui aliran darah ke seluruh
tubuh. Sel-sel kanker tersebut ditandai dengan pembelahan yang tidak
terkendali yang menyebabkan pertumbuhan abnormal dan kemampuan selsel untuk menyerang jaringan normal secara lokal atau menyebar ke
seluruh tubuh. Proses ini disebut dengan metastasis.1
Universitas Sumatera Utara
8
2.2.2. Epidemiologi
Kanker payudara merupakan salah satu penyebab kematian pada
wanita dan lebih dari satu juta kasus ditemukan di berbagai belahan dunia.
Di Amerika Serikat setiap tahunnya ditemukan 100.000 kasus baru dan
30.000 diantaranya meninggal. Di Amerika Utara dan Eropa Utara lebih
tinggi yaitu 91,4 kasus baru dari 100.000 wanita per tahun, diikuti Eropa
Selatan dan Amerika Latin dan paling rendah di Asia dan Afrika. Di
Singapura, kanker payudara merupakan keganasan terbanyak pada wanita,
ditemukan 46,1 kasus per 100.000 wanita per tahun dan mengalami
peningkatan 3,68% per tahun.10 Penyakit kanker payudara merupakan
penyakit kanker dengan prevalensi tertinggi di Indonesia pada tahun 2013
yaitu sebesar 0,5%. Prevalensi kanker payudara tertinggi terdapat di
Provinsi Jawa Timur dan Jawa Tengah. Di Sumatera Utara terdapat sekitar
2.682 kasus pada tahun 2013.1
2.2.3. Faktor Risiko
Penyebab spesifik kanker payudara masih belum diketahui, tetapi
terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh terhadap
terjadinya kanker payudara antara lain:
1. Usia
Bertambahnya usia merupakan salah satu faktor risiko untuk
kanker payudara. Meskipun kanker payudara dapat terjadi pada
perempuan muda, namun pada umumnya merupakan penyakit
penuaan. Sebagian besar kanker payudara yang didiagnosis adalah
setelah menopause dan sekitar 75% dari kasus kanker payudara
terjadi setelah usia 50 tahun.11
Umur penderita kanker di Indonesia lebih muda dibandingkan
dengan usia di negara-negara maju. Kebanyakan penderita kanker
payudara di Indonesia berusia kurang dari 40 tahun, sedangkan pada
negara maju yakni usia diatas 40 tahun.10
Universitas Sumatera Utara
9
Semakin bertambah usia seorang perempuan maka semakin
berisiko untuk terserang kanker payudara. Usia perempuan yang
lebih sering terserang kanker payudara adalah di atas usia 40 tahun,
yang disebut dengan “cancer age group”. Namun perempuan di
bawah usia 40 tahun juga dapat terserang kanker payudara.3 Ini
dikarenakan pada usia muda memiliki ekspresi HER2 yang lebih
tinggi. 20
Berdasarkan program SEER (Surveilance, Epidemiology, and
End Results) yang dilakukan NCI (National Cancer Institutte),
insiden kanker payudara meningkat seiring dengan tambahan usia.
Kemungkinan terbesar perkembangan penyakit payudara mulai
terjadi pada wanita dengan kisaran umur 40-50 tahun.11
2. Riwayat Keluarga dan Faktor Genetik
3. Terapi Hormonal
4. Status Indeks Massa Tubuh
5. Faktor lingkungan dan gaya hidup
2.2.4. Derajat dan Stadium
Stadium penyakit kanker adalah keadaan dari hasil penilaian dokter
saat mendiagnosis suatu penyakit kanker yang diderita pasien, untuk
menentukan sudah sejauh manakah tingkat penyebaran kanker tersebut ke
organ atau jaringan sekitarnya. Stadium hanya dikenal pada tumor ganas
atau kanker dan tidak ada pada tumor jinak.12
Untuk menentukan suatu stadium, harus dilakukan pemeriksaan
klinis dan ditunjang dengan pemeriksaan penunjang lainnya yaitu
histopatologi atau PA, rontgen, USG, ataupun dengan CT Scan. Sedangkan
untuk menentukan stadium kanker, saat ini berdasarkan klasifikasi sistem
TNM yang direkomendasikan oleh AJCC (American Joint Committee On
Cancer). Klasifikasi ini terbagi dua yaitu klasifikasi cTNM Klinis dan
klasifikasi patologik pTNM.12
Universitas Sumatera Utara
10
Kanker payudara umumnya berupa kanker campuran, sering kali
terdapat beberapa jenis morfologi sekaligus, prinsip klasifikasi patologik
sering kali memberikan nama atas dasar komponen yang dominan.13
Berikut klasifikasi patologik kanker payudara, yaitu
- Karsinoma noninvasif
(1) Karsinoma in situ duktal
(2) Karsinoma in situ lobular
(3) Karsinoma papiliform intraduktal
(4) Karsinoma papiliform intrakistik
- Karsinoma mikroinvasif
- Karsinoma invasif
(1) Karsinoma lobular invasif
(2) Karsinoma duktal invasif
- Karsinoma tubuluar
- Karsinoma kribriform invasif
- Karsinoma medular
- Karsinoma musinosa dan karsinoma kaya mucus lainnya
(1) Karsinoma musinosa
(2) Karsinoma adenoid kistik dan mukokarsinoma sel torak
(3) Karsinoma sel signet
- Karsinoma neuroendokrin
(1) Karsinoma neurendokrin padat
(2) Atipikal
(3) Karsinoma sel kecil
(4) Karsinoma neuroendokrin sel besar
- Karsinoma papilar invasif
- Karsinoma mikropapilar invasif
- Karsinoma apokrin
- Karsinoma dengan metaplasia
(1) Karsinoma metaplasia epitel
(2) Karsinoma metaplasia sel skuamosa
Universitas Sumatera Utara
11
(3) Adenokarsinoma dengan metaplasia sel spindel
(4) Karsinoma adenoskuamosa
(5) Karsinoma mukoepidermoid
(6) Karsinoma mesenkimal epithelial campuran
- Karsinoma lipoid
- Karsinoma sekretorik
- Karsinoma onkositik
- Karsinoma kistik adenoid
- Karsinoma asinar
- Karsinoma sel jernih kaya glikogen
- Karsinoma seborea
- Karsinoma mammae inflamatorik
- Penyakit Paget papilla mammae
2.2.5. Gambaran Histopatologi menurut Tingkat Grading
Tingkat grading dari kanker payudara merupakan representatif dari
tumor yang aggressive potential dalam generalisasi yang luas.
Menentukan tingkat grading sangat penting karena dapat membantu para
klinisi untuk menentukan tatalakasana kepada pasiennya.17 Ada tiga
tingkat grading kanker payudara menurut gambaran histopatologi, yaitu:
a) Grade 1 (low grade or well differentiated)
Sel kanker kelihatan sedikit berbeda dari sel normal. Biasanya
pertumbuhan kanker ini lambat.17
b) Grade 2 (intermediate grade or moderately differentiated)
Sel kanker tidak kelihatan seperti sel normal. Pertumbuhannya
sedikit lebih cepat dibanding yang normal.17
c) Grade 3 (high grade or poorly differentiated)
Sel kanker kelihatan sangat berbeda dari sel normal. Tingkatan
yang ini pertumbuhannya sangat cepat.17
Ada perbedaan dalam “scoring system” untuk menentukan tingkat
grading kanker payudara. Salah satunya adalah Nottingham Histologic
Universitas Sumatera Utara
12
Score system (the Elston-Ellis modification of Scarff-Bloom-Richardson
grading system).18 Pada sistem skoring ini, ada tiga faktor yang
dipertimbangkan oleh patolog dengan diberi skor dari 1-3, yaitu:
a. Jumlah formasi kelenjar ("diferensiasi" atau seberapa baik sel-sel
tumor mencoba untuk menimbulkan kembali dari kelenjar normal).18
Skor 1: > 75% dari area tumor membentuk struktur glandular.
Skor 2: 10% - 75% dari area tumor membentuk struktur glandular.
Skor 3: < 10% dari area tumor membentuk struktur glandular.
b. Gambaran nukleus ("pleomorfisme" atau bagaimana sel-sel tumor
yang rusak terlihat).18
Skor 1: Nukleus kecil dengan sedikit peningkatan dalam ukuran
dibandingkan sel epitel payudara yang normal, kromatin nukleus sama,
dan sedikit bervariasi dalam ukuran.
Skor 2: Sel-selnya tampak lebih besar dari normal dengan nukleus
vesikular terbuka, nukleolus terlihat, dan variabilitas moderate baik
dalam ukuran dan bentuk.
Skor 3: Nukleus vesikular, nukleolus sering menonjol, ditandai dengan
berbagai dalam ukuran dan bentuk, biasanya bentuk yang besar.
c. Aktivitas mitosis (seberapa banyak sel-sel tumor membelah).18
Skor 1: Kurang dari atau sama dengan 7 mitosis per 10 bidang daya
tinggi.
Skor 2: 8-14 mitosis per 10 bidang daya tinggi.
Skor 3: sama dengan atau lebih besar dari 15 mitosis per 10 bidang
daya tinggi.
Kemudian setiap skor akan ditambah untuk memberi total skor terakhir
dengan jarak 3-9.18 Total skor terakhir ini digunakan untuk menentukan
tingkat grading seperti berikut ini:
•
•
•
Grade 1 dengan skor 3-5
Grade 2 dengan skor 6-7
Grade 3 dengan skor 8-9
Universitas Sumatera Utara
13
Berikut di bawah ini gambaran histopatologi kanker payudara duktal
invasif menurut tingkatan grading:
Gambar 2. Histopatologi Grade 1 “low grade or well
differentiated”. (Sumber: Breast Cancer & Breast Pathology, Johns
Hopkins Medicine).18
Gambar 3. Histopatologi Grade 2 “intermediate/moderate grade or
moderately differentiated”. (Sumber: Breast Cancer & Breast
Pathology, Johns Hopkins Medicine).18
Universitas Sumatera Utara
14
Gambar 4. Histopatologi Grade 3 “high grade or poorly
differentiated”. (Sumber: Breast Cancer & Breast Pathology, Johns
Hopkins Medicine).18
2.2.6. Menegakkan Diagnosis
Ditegakkan lebih pasti dengan beberapa pemeriksaan patologi14,
yakni:
1. Pemeriksaaan Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus/Fine
Needle Aspiration Biopsy (FNAB).
2. Pemeriksaan Histopatologi
•
Potong beku, yang bertujuan: untuk menentukan
diagnosis lesi (pada lesi berukuran > 1cm - < 5cm. Lesi
kurang dari 1 cm tidak dianjurkan), menentukan tepi
sayatan pada BCT/lumpektomi, dan menentukan status
“sentinel-node”.
•
Sediaan parafin rutin dengan pulasan HE
(hematoxilin-eosin). Jaringan berasal dari
biopsy
“core”/ insisi / eksisi / mastektomi.
3. Pemeriksaan IHK (Imunohistokimia) diagnostik, jika
pemeriksaan rutin HE kesimpulannya non definitif.
Universitas Sumatera Utara
15
4. Pemeriksaan IHK Panel payudara: reseptor progesterone,
HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2), KI67,
dan topoisomerase 2 alfa untuk pemilihan jenis terapi.
5. Pemeriksaan lanjutan hibridisasi in situ (ISH) HER2 jika
hasil pulasan IHK untuk HER2 positif 2
2.2.6. Prognosis
Prognosis adalah perkiraan kemungkinan hasil akhir dari suatu
penyakit, baik dengan atau tanpa pengobatan. Untuk menentukan
prognosis suatu kanker dapat dilihat dari disease free survival, overall
survival and quality of life.
Disease free survival adalah lamanya waktu setelah pengobatan
pertama hingga pasien bertahan tanpa ada tanda atau gejala dari kanker
tersebut. Hal ini adalah salah satu cara untuk melihat seberapa baik
pengobatan baru bekerja.16
Overall survival adalah persentase pengobatan pasien yang masih
menjalani pengobatan pertama hingga timbulnya kembali kanker tersebut
(recurrent) ataupun death. Tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan
juga sering dinyatakan sebagai tingkat kelangsungan hidup lima tahun,
yang merupakan persentase dari pengobatan yang hidup lima tahun setelah
didiagnosis dan menjalani awal pengobatan.16
Quality of life pada kanker payudara berarti gambaran kualitas
hidup pasien selama menjalani pengobatan. Kualitas hidup yang baik apabila
melakukan pengobatan secara teratur, sehingga kemungkinan untuk sembuh
sangat besar.16
2.3.
Kanker Duktal Invasif
Merupakan jenis yang paling banyak ditemukan dan mencapai
80% dari kanker payudara. Kebanyakan tumor berkembang dari sel-sel
epitel yang terdapat pada permukaan duktus.4
Secara gambaran makroskopis tumor berupa massa infiltratif
berwarna putih-keabuan yang teraba keras seperti batu dan berpasir. Gurat
kapur putih kekuningan merupakan ciri khas kanker ini dan dapat terjadi
Universitas Sumatera Utara
16
akibat deposit jaringan elastik (elastosis) di sekitar duktus di daerah yang
terkena.13
Gambaran morfologinya berbeda di setiap kasus dan sering
strukturnya kurang teratur berhubungan dengan tipe spesifik tumor.
Bentuk sel-sel
tumor dapat tersusun seperti ikatan (‘cord’), trabekula
dimana beberapa tumor dkarakteristikkan dengan sebagian besar padat dan
menginvasi sedikit stroma. Sel-sel ganas menunjukkan gambaran yang
berubah-ubah. Sitoplasmanya selalu banyak dan eosinofilik. Nukleusnya
dapat regular, pleomorfik yang tinggi dengan nukleoli yang menonjol dan
selalu multipel, mitotik invasif hampir dijumpai dan banyak.4
Diatas 80% kasus kanker duktal berhubungan dengan duktus
karsinoma insitu dan yang tersering adalah DCIS tipe komedo yang “high
grade”. Komponen stromanya sangat bervariasi. Dapat mempunyai
proliferasi fibroblastic yang tinggi, hanya sedikit elemen jaringan konektif
atau petanda hialinisasi. Daerah jaringan elastis dapat dijumpai, pada
distribusi periduktal atau perivenous. Daerah nekrosis biasanya luas.13
Pada beberapa kanker, secara jelas mengekspresikan reseptor
hormon dan tidak overekspresi terhadapa HER2/neu. Pada tumor yang lain
dijumpai sel-sel pleomorfikyang tersusun secara anastomosis, lebih sedikit
mengekspresikan reseptor hormone dan lebih banyak mengekspresikan
HER2/neu.
Kanker payudara duktal invasif juga merupakan kelompok terbesar
dari tumor payudara malignan, persentasenya mencapai 75%-80% dari
keseluruhan kanker payudara. Termasuk didalamnya adalah lesi-lesi
dengan gambaran bervariasi seperti kanker duktal dengan fibrosis
produktif, kanker scirrhous dan kanker simpleks.4
Universitas Sumatera Utara
17
Gambar 5. Kanker Payudara Duktal Invasif. (Sumber: Science Breast
Cancer).19
Karakteristik klinis yang dapat dijumpai pada kanker payudara
duktal invasif diantaranya : adanya massa, nodular yang asimetri
(umumnya terlihat setelah menstruasi), terdapat abses pada payudara yang
tidak menyembuh dengan medikamentosa, kista yang persisten atau
rekuren, terdapat rasa nyeri (terutama jika disertai dengan massa), bersifat
persisten dan sulit diterapi, pada perempuan menopause umumnya nyeri
unilateral. Adanya nipple discharge yang bisa dijumpai pada semua wanita
dengan usia diatas 40 tahun. Pada usia wanita dibawah 40 tahun dijumpai
discharge bilateral hingga menimbulkan bercak, terdapat darah pada
discharge, atau discharge didapati pada duktus tunggal yang persisten.
Tanda klinis lainnya antara lain retraksi areolar, distorsi, eksim, perubahan
kontur kulit (peau de orange) serta riwayat kanker payudara pada
keluarga.13
Penatalaksanaan utama bagi kanker payudara duktal invasif
payudara adalah pembedahan. Teknik yang biasa dipakai adalah modified
radical mastectomy yang bertujuan untuk mengeksisi payudara beserta
diseksi axilla.15
2.4.
Jenis Kanker Payudara Invasif
• Kanker Lobular Invasif
Jenis ini merupakan kanker infiltratif yang tersusun atas sel-sel berukuran
kecil dan seragam dengan sedikit pleimorfisme. Kanker lobular invasif
Universitas Sumatera Utara
18
biasanya memiliki tingkat mitosis rendah. Sel infiltratif biasanya tersusun
konsentris disekitar duktus berbentuk seperti target. Sel tumor dapat
berbentuk signet-ring, tubuloalveolar, atau solid.13
•
Kanker Musinosum (Colloid)
Pada kanker musinosum ini didapatkan sejumlah besar mucus intra dan
ekstraseluler yang dapat dilihat secara makroskopis maupun mikroskopis.
Secara histologis, terdapat tiga bentuk sel kanker. Bentuk pertama, sel
tampak seperti pulau-pulau kecil yang mengambang dalam cairan musin
basofilik. Bentuk kedua, sel tumbuh dalam susunan kelenjar berbatas jelas
dan lumennya mengandung musin. Bentuk ketiga terdiri dari susunan
jaringan yang tidak teratur berisi sel tumor tanpa diferensiasi, sebagian
besar berbentuk signet-ring.13
• Kanker Meduler
Sel berukuran besar berbentuk poligonal dengan batas sitoplasma tidak
jelas. Diferensiasi dari jenis ini buruk, tetapi memiliki prognosis lebih baik
daripada kanker duktus infiltratif. Biasanya terdapat infiltrasi limfosit yang
nyata dalam jumlah sedang diantara sel kanker, terutama dibagian tepi
jaringan kanker.13
• Kanker Papiler Invasif
Komponen invasif dari jenis kanker ini berbentuk papiler. Terutama
mengenai wanita postmenopause. Insidennya kurang dari 1-2% dari
karsinoma payudara yang invasive dan termasuk prognosisnya baik.13
• Kanker Tubuler
Pada kanker tubuler, bentuk sel teratur dan tersusun secara tubuler selapis,
dikelilingi oleh stroma fibrous. Jenis ini merupakan kanker dengan
diferensiasi tinggi.13
• Kanker Adenokistik
Jenis ini merupakan kanker invasif dengan karakteristik sel yang
berbentuk kribriformis. Sangat jarang ditemukan pada payudara. Secara
histopatologi sangat menyerupai kelenjar ludah, paru-paru dan serviks.13
Universitas Sumatera Utara
19
• Kanker Apokrin
Kanker ini didominasi dengan sel yang memiliki sitoplasma eosnofilik,
sehingga menyerupai sel apokrin yang mengalami metaplasia. Bentuk
kanker apokrin dapat ditemukan juga pada jenis kanker payudara yang
lain.13
• Kanker Sekretori
Merupakan kanker yang jarang, frekuensinya dibawah dari 0,15% dari
semua kanker payudara, dan termasuk “low-grade carcinoma”. Disebut
juga juvenile carcinoma. Secara histopatologi dapat terlihat proliferasi selsel yang berbatas tegas tetapi sering menginvasi jaringan lemak.13
Universitas Sumatera Utara