The role of HBsAg Quantification in the monitoring and predicting outcome of chronic hepatitis B management.
The Role of HBsAg Quantification in the Monitoring and Predicting Outcome of
Chronic Hepatitis B Management
I Dewa Nyoman Wibawa
Gastroentero-hepatologyDiv, Dept of Internal Medicine,
Udayana Univ., School of Medicine/Sanglah General Hospital.
Pendahuluan
Infeksi virus hepatitis B (VHB) pada seorang individu sehat dapat menimbulkan infeksi
sesaat yang diikuti kesembuhan, infeksi menetap (persistensi infeksi) dengan hasil akhir berupa
hepatitis kronis B, sirosis hati atau bahkan kanker hati primer. Apabila penularan diperoleh pada
masa perinatal maka persistensi infeksi dapat mengakibatkan hepatitis kronis B (HKB) akan
melewati 4 fase yaitu fase toleransi imun, fase klirens imun, fase inaktivasi (inactive carrier
state), dan dari sini bias mengalami reaktivasi untuk masuk pada fase reaktivasi. Ada beberapa
petanda serologik, klinik, biokimia, histologis, maupun molekuler VHB untuk masing-masing
tahapan infeksiVHB pada HKB.
Virus hepatitis B adalah bukan virus sitopatik, VHB tidak dapat merusak sel hepatosit
secara langsung. Kerusakan hepatosit inang terjadi akibat respon imun inang terhadap
keberadaan VHB pada seorang individu. Interaksi antara VHB (agent) dengan inang (host) dan
pengaruh faktor lingkungan (environment) berperan terhadap hasil akhir kerusakan sel hati
(hepatosit), gambaran histologinya, tampilan klisisnya, serta perjalanan penyakitnya.
Standar pengobatan HKB terdiri dari obat golongan imunomodulator dan obat anti virus
dengan kelebihan dan kekurangannya masing-masing.Terdapat syarat dan kondisi tertentu yang
dapat dipakai sebagai patokan di dalam memilih metoda pengobatan yang tepat untuk masingmasing individu pasien. Disamping itu juga ada beberapa prediktor yang bias dipakai untuk
memperkirakan keberhasilan terapi. Selama dan sesudah pengobatan perlu dilakukan
pemantauan untuk menilai keberhasilan pengobatan serta kemungkinan kegagalan, memantau
manfaat atau keberhasilan serta kemungkinan munculnya efek samping obat.
Pengukuran HBsAg kuantitatif adalah alat yang sangat diperlukan untuk diagnosis dan
manajemen HKB. HBsAg kuantitatif hendaknya dipergunakan bersamadengan DNA-VHB untuk
diagnosis karier VHB inaktif serta pemantauan respon klinik PEG-IFN.
Pemantauan pengobatan HKB secara umum
Menurut guideline WHO 2015 direkomendasikan untuk pemantauan selama terapi setidaknya
dikerjakan setiap tahun sebagai berikut:
- Kadar ALT (dan AST untuk APRI), HBsAg, HBeAg, dan kadar DNA-HBV (dimana tes DNAVHB tersedia)
- Tes non-invasif (skor APRI atau FibroScan) untuk mengetahui adanya sirosis, pada mereka
yang belum ada sirosis saat awal terapi.
- Bila saat terapi, kepatuhan harus dipantau regular dan pada setiap kunjungan.
Rekomendasi pemantauan selama dan sesudah terapi sesuai guideline APASL adalah :
Rekomendasi 6 selama terapi, ALT, HBeAg, dan/atau DNA-VHB hendaknya dipantau
setidaknya setiap 3 bulan. Fungsi ginjal dipantau bila memakai obat TDF atau ADV.Kelemahan
otot juga perlu dipantau, terutama bila memakai obat LdT. Selama terapi berbasis IFN,
pemantauan darah lengkap dan efek samping lainnya adlah mutlak.
Rekomendsi 7: Sesudah terapi selesai, kadar ALT dan DNA-VHB hendaknya dipantau setiap
bulan untuk 3 bulan pertama untuk mendeteksi relaps dini, dan selanjutnya setiap 3 bulan dalam
tahun pertama sesudah terapi
Mekanisme terbentuknyaHBsAg kuantitatif
DNA-VHB adalah faktor prognostik kunci untuk menentukan baik aktivitas penyakit
maupun risiko karsinoma hepato seluler pada pasien HKB. Disamping itu juga merupakan faktor
virus utama untuk memutuskan kapan memulai terapi dan memantau respon terapi.
Hepatitis B surface antigen (HBsAg) kuantitatif menggambarkan jumlah dan aktivitas
transkripsi dari covalently closed circular DNA (ccc DNA) didalam hepatosit 2. Sehingga,HBsAg
kuantitatif memberikan informasi tentang aktivitas penyakit atas dan diatas suatu perkiraan
replikasi virus.HBsAg yang dideteksi dengan metoda enzyme immunoassays serta dipergunakan
secara luas, tidak mengukur jumlah protein dalam sirkulasi, juga tidak bias membedakan antara
protein HBsAg yang berbeda. Kuantifikasi HBsAg mampu mendeteksi semua ketiga bentuk
HBsAg di dalam sirkulasi darah yaitu HBsAg yang berhubungan dengan virion, partikel subvirus
dan HBsAg yang diproduksi dari urutan terpadu. Terdapat dua metodedeteksi HBsAg secara
kuantitatif yaitu Architect QT assay (Abbott Laboratories, Wiesbaden, Germany) dan Elecsys
HBsAg II Quant assay (Roche Diagnostic, Indianapolis, IN).
Secara virologis, quantifikasi DNA-VHB serum sesungguhnya menggambarkan aktivitas
replikasi virus, namun, HBs Ag serum diproduksi tidak hanya dari translasi messenger RNA dari
cccDNA yang transkripsional aktif tetapi juga dari sikuens DNA-VHB terintegrasi. Sehingga,
dibandingkan dengan kadar DNA-VHB, kadar HBsAg memberikan informasi berbeda tetapi
juga sebagai tambahan data yang mungkin membantu kita untuk lebih mengerti status infeksi
pasien secara lebih lengkap.
Peran kuantitatif HBsAg untuk monitoring pengobatan HBV
Pada tabel 1 tampak kadar HBsAg kuantitatif untuk melihat respon terapi sesuai minggu
pemberian obat. Untuk HBsAg positip respon terapi yang baik dengan PEG-IFN diperoleh bila pada
pemantauan kadar HBsAg < 1.500 IU/ml.
Tabel 1. Kadar DNA-VHB dan HBsAg kuantitatif pada terapi PEG-IFN
DNA-VHB
HBsAg Quanti
Peran kuantitatif HBsAg sebagai prediksi hasil pengobatan HBV
Pemantauan saat pengobatan terhadap kinetik HBsAg mungkin lebih mengoptimalkan
terapi PEG-IFN yaitu dengan mengidentifikasi nonresponders pada stadium lebih dini. Secara
umum, kadar HBsAg berkorelasi dengan cccDNA intra hepatik, dan kadar cccDNA rendah
memprediksi respon virologik menetap. Studi retrospektif menunjukkan bahwa 57% pasien
dengan kadar HBsAg < 1500 IU/mL minggu ke-12 terapi mencapai serokonversi HBeAg 6
bulan pos terapi. Hasil ini secara bermakna lebih tinggi dibandingkan dengan HBsAg 150020000 IU/mL atau > 20000 IU/mL, dimana serokonversi HBeAg hanya masing-masing 32% dan
16% (P < 0.0001). Kekuatan prediksi kadar HBsAg dini lebih lanjut ditekankan pada studi
retrospektif Neptune, dimana tidak satupun pasien dengan HBsAg levels > 20.000 IU/ml pada
minggu ke 12 saat terapi berlangsung, mencapai serokonversi HBeAg. Demikian juga pada
pasien HBeAg negatip, studi PARC melaporkan bahwa penurunan HBsAg < 2 log 10 IU/ml
pada minggu ke-12 berhubungan dengan kegagalan terapi. Sebagai konsekuensinya, dengan
memakai response-guided approach berdasarkan kinetik HBsAg pada minggu ke-12, dapat
meningkatkan cost-effectiveness terapi PEG-IFN.
Pada tabel 2 ditunjukkan beberapa manfaat pemeriksaan kadar HBsAg saat awal terapi
(baseline) dan saat pengobatan berlangsung (on treatment) pasien HKB dengan HBeAg positip
maupun negatip.
Tabel 2. Manfaat HBsAg pada beberapa kondisi HKB
Daftar bacaan
1. Wong G L-H, and Chan H L-Y. Use of Quantitative Hepatitis B Surface Antigen
withHepatitis B Virus DNA in Clinical Practice. Clinical Liver Disease 2013, 2 (1):8-10.
2. Chan HL, Thompson A, Martinot-Peignoux M, Piratvisuth T, Cornberg M, BrunettoMR,
et al. Hepatitis B surface antigen quantification: why and how to use it in 2011—a core
group report. J Hepatol 2011;55:1121-1131.
3. Piratvisuth T, Marcellin P, Popescu M, Kapprell HP, Rothe V, Lu ZM Hepatitis B
surface antigen: association with sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis
B e antigen-positive patients. Hepatol Int 2011 Jun 24; Epub ahead of print [PMID:
21701902 DOI: 10.1007/s12072-011-9280-0]
4. Liaw YF, Jia JD, Chan HL, Han KH, Tanwandee T, Chuang WL, Tan DM, Chen XY,
Gane E, Piratvisuth T, Chen L, Xie Q, Sung JJ, Wat C, Bernaards C, Cui Y, Marcellin P.
Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior
hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C.
Hepatology 2011;54: 1591-1599 [PMID: 22045673 DOI: 10.1002/hep.24555]
5. Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F,Akdogan M, Simon K,
Akarca US, Flisiak R, Verhey E, Van Vuuren AJ, Boucher CA, ter Borg MJ, Janssen HL.
Early on treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative
chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels. Hepatology 2010; 52: 454-461
[PMID: 20683945 DOI: 10.1002/hep.23722]
6. zu Siederdissen CH, Cornberg M. The role of HBsAg levels in the current management
of chronic HBV infection. Annals of Gastroenterology 2014, 27:105-112.
7. World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons
with chronic hepatitis B infection, 2015. Geneva: WHO. 1-166.
8. Tang CM, Yau TO, Yu J. Management of chronic hepatitis B infection: Current treatment
guidelines, challenges, and new developments. World J Gastroenterol 2014 May 28;
20(20): 6262-6278.
9. Liaw YL, Kao J-H, Piratvisuth T, Chan HLY, Chien RN, Liu CY, et al. Asian-Pacific
consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol
Int (2012) 6:531–561. DOI 10.1007/s12072-012-9365-4.
10. Tseng T-C, Kao JH. Clinical utility of quantitative HBsAg in natural history and
nucleos(t)ide analogue treatment of chronic hepatitis B: new trick of old dog. J
Gastroenterol (2013) 48:13–21. DOI 10.1007/s00535-012-0668-y.
Chronic Hepatitis B Management
I Dewa Nyoman Wibawa
Gastroentero-hepatologyDiv, Dept of Internal Medicine,
Udayana Univ., School of Medicine/Sanglah General Hospital.
Pendahuluan
Infeksi virus hepatitis B (VHB) pada seorang individu sehat dapat menimbulkan infeksi
sesaat yang diikuti kesembuhan, infeksi menetap (persistensi infeksi) dengan hasil akhir berupa
hepatitis kronis B, sirosis hati atau bahkan kanker hati primer. Apabila penularan diperoleh pada
masa perinatal maka persistensi infeksi dapat mengakibatkan hepatitis kronis B (HKB) akan
melewati 4 fase yaitu fase toleransi imun, fase klirens imun, fase inaktivasi (inactive carrier
state), dan dari sini bias mengalami reaktivasi untuk masuk pada fase reaktivasi. Ada beberapa
petanda serologik, klinik, biokimia, histologis, maupun molekuler VHB untuk masing-masing
tahapan infeksiVHB pada HKB.
Virus hepatitis B adalah bukan virus sitopatik, VHB tidak dapat merusak sel hepatosit
secara langsung. Kerusakan hepatosit inang terjadi akibat respon imun inang terhadap
keberadaan VHB pada seorang individu. Interaksi antara VHB (agent) dengan inang (host) dan
pengaruh faktor lingkungan (environment) berperan terhadap hasil akhir kerusakan sel hati
(hepatosit), gambaran histologinya, tampilan klisisnya, serta perjalanan penyakitnya.
Standar pengobatan HKB terdiri dari obat golongan imunomodulator dan obat anti virus
dengan kelebihan dan kekurangannya masing-masing.Terdapat syarat dan kondisi tertentu yang
dapat dipakai sebagai patokan di dalam memilih metoda pengobatan yang tepat untuk masingmasing individu pasien. Disamping itu juga ada beberapa prediktor yang bias dipakai untuk
memperkirakan keberhasilan terapi. Selama dan sesudah pengobatan perlu dilakukan
pemantauan untuk menilai keberhasilan pengobatan serta kemungkinan kegagalan, memantau
manfaat atau keberhasilan serta kemungkinan munculnya efek samping obat.
Pengukuran HBsAg kuantitatif adalah alat yang sangat diperlukan untuk diagnosis dan
manajemen HKB. HBsAg kuantitatif hendaknya dipergunakan bersamadengan DNA-VHB untuk
diagnosis karier VHB inaktif serta pemantauan respon klinik PEG-IFN.
Pemantauan pengobatan HKB secara umum
Menurut guideline WHO 2015 direkomendasikan untuk pemantauan selama terapi setidaknya
dikerjakan setiap tahun sebagai berikut:
- Kadar ALT (dan AST untuk APRI), HBsAg, HBeAg, dan kadar DNA-HBV (dimana tes DNAVHB tersedia)
- Tes non-invasif (skor APRI atau FibroScan) untuk mengetahui adanya sirosis, pada mereka
yang belum ada sirosis saat awal terapi.
- Bila saat terapi, kepatuhan harus dipantau regular dan pada setiap kunjungan.
Rekomendasi pemantauan selama dan sesudah terapi sesuai guideline APASL adalah :
Rekomendasi 6 selama terapi, ALT, HBeAg, dan/atau DNA-VHB hendaknya dipantau
setidaknya setiap 3 bulan. Fungsi ginjal dipantau bila memakai obat TDF atau ADV.Kelemahan
otot juga perlu dipantau, terutama bila memakai obat LdT. Selama terapi berbasis IFN,
pemantauan darah lengkap dan efek samping lainnya adlah mutlak.
Rekomendsi 7: Sesudah terapi selesai, kadar ALT dan DNA-VHB hendaknya dipantau setiap
bulan untuk 3 bulan pertama untuk mendeteksi relaps dini, dan selanjutnya setiap 3 bulan dalam
tahun pertama sesudah terapi
Mekanisme terbentuknyaHBsAg kuantitatif
DNA-VHB adalah faktor prognostik kunci untuk menentukan baik aktivitas penyakit
maupun risiko karsinoma hepato seluler pada pasien HKB. Disamping itu juga merupakan faktor
virus utama untuk memutuskan kapan memulai terapi dan memantau respon terapi.
Hepatitis B surface antigen (HBsAg) kuantitatif menggambarkan jumlah dan aktivitas
transkripsi dari covalently closed circular DNA (ccc DNA) didalam hepatosit 2. Sehingga,HBsAg
kuantitatif memberikan informasi tentang aktivitas penyakit atas dan diatas suatu perkiraan
replikasi virus.HBsAg yang dideteksi dengan metoda enzyme immunoassays serta dipergunakan
secara luas, tidak mengukur jumlah protein dalam sirkulasi, juga tidak bias membedakan antara
protein HBsAg yang berbeda. Kuantifikasi HBsAg mampu mendeteksi semua ketiga bentuk
HBsAg di dalam sirkulasi darah yaitu HBsAg yang berhubungan dengan virion, partikel subvirus
dan HBsAg yang diproduksi dari urutan terpadu. Terdapat dua metodedeteksi HBsAg secara
kuantitatif yaitu Architect QT assay (Abbott Laboratories, Wiesbaden, Germany) dan Elecsys
HBsAg II Quant assay (Roche Diagnostic, Indianapolis, IN).
Secara virologis, quantifikasi DNA-VHB serum sesungguhnya menggambarkan aktivitas
replikasi virus, namun, HBs Ag serum diproduksi tidak hanya dari translasi messenger RNA dari
cccDNA yang transkripsional aktif tetapi juga dari sikuens DNA-VHB terintegrasi. Sehingga,
dibandingkan dengan kadar DNA-VHB, kadar HBsAg memberikan informasi berbeda tetapi
juga sebagai tambahan data yang mungkin membantu kita untuk lebih mengerti status infeksi
pasien secara lebih lengkap.
Peran kuantitatif HBsAg untuk monitoring pengobatan HBV
Pada tabel 1 tampak kadar HBsAg kuantitatif untuk melihat respon terapi sesuai minggu
pemberian obat. Untuk HBsAg positip respon terapi yang baik dengan PEG-IFN diperoleh bila pada
pemantauan kadar HBsAg < 1.500 IU/ml.
Tabel 1. Kadar DNA-VHB dan HBsAg kuantitatif pada terapi PEG-IFN
DNA-VHB
HBsAg Quanti
Peran kuantitatif HBsAg sebagai prediksi hasil pengobatan HBV
Pemantauan saat pengobatan terhadap kinetik HBsAg mungkin lebih mengoptimalkan
terapi PEG-IFN yaitu dengan mengidentifikasi nonresponders pada stadium lebih dini. Secara
umum, kadar HBsAg berkorelasi dengan cccDNA intra hepatik, dan kadar cccDNA rendah
memprediksi respon virologik menetap. Studi retrospektif menunjukkan bahwa 57% pasien
dengan kadar HBsAg < 1500 IU/mL minggu ke-12 terapi mencapai serokonversi HBeAg 6
bulan pos terapi. Hasil ini secara bermakna lebih tinggi dibandingkan dengan HBsAg 150020000 IU/mL atau > 20000 IU/mL, dimana serokonversi HBeAg hanya masing-masing 32% dan
16% (P < 0.0001). Kekuatan prediksi kadar HBsAg dini lebih lanjut ditekankan pada studi
retrospektif Neptune, dimana tidak satupun pasien dengan HBsAg levels > 20.000 IU/ml pada
minggu ke 12 saat terapi berlangsung, mencapai serokonversi HBeAg. Demikian juga pada
pasien HBeAg negatip, studi PARC melaporkan bahwa penurunan HBsAg < 2 log 10 IU/ml
pada minggu ke-12 berhubungan dengan kegagalan terapi. Sebagai konsekuensinya, dengan
memakai response-guided approach berdasarkan kinetik HBsAg pada minggu ke-12, dapat
meningkatkan cost-effectiveness terapi PEG-IFN.
Pada tabel 2 ditunjukkan beberapa manfaat pemeriksaan kadar HBsAg saat awal terapi
(baseline) dan saat pengobatan berlangsung (on treatment) pasien HKB dengan HBeAg positip
maupun negatip.
Tabel 2. Manfaat HBsAg pada beberapa kondisi HKB
Daftar bacaan
1. Wong G L-H, and Chan H L-Y. Use of Quantitative Hepatitis B Surface Antigen
withHepatitis B Virus DNA in Clinical Practice. Clinical Liver Disease 2013, 2 (1):8-10.
2. Chan HL, Thompson A, Martinot-Peignoux M, Piratvisuth T, Cornberg M, BrunettoMR,
et al. Hepatitis B surface antigen quantification: why and how to use it in 2011—a core
group report. J Hepatol 2011;55:1121-1131.
3. Piratvisuth T, Marcellin P, Popescu M, Kapprell HP, Rothe V, Lu ZM Hepatitis B
surface antigen: association with sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis
B e antigen-positive patients. Hepatol Int 2011 Jun 24; Epub ahead of print [PMID:
21701902 DOI: 10.1007/s12072-011-9280-0]
4. Liaw YF, Jia JD, Chan HL, Han KH, Tanwandee T, Chuang WL, Tan DM, Chen XY,
Gane E, Piratvisuth T, Chen L, Xie Q, Sung JJ, Wat C, Bernaards C, Cui Y, Marcellin P.
Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior
hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C.
Hepatology 2011;54: 1591-1599 [PMID: 22045673 DOI: 10.1002/hep.24555]
5. Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F,Akdogan M, Simon K,
Akarca US, Flisiak R, Verhey E, Van Vuuren AJ, Boucher CA, ter Borg MJ, Janssen HL.
Early on treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative
chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels. Hepatology 2010; 52: 454-461
[PMID: 20683945 DOI: 10.1002/hep.23722]
6. zu Siederdissen CH, Cornberg M. The role of HBsAg levels in the current management
of chronic HBV infection. Annals of Gastroenterology 2014, 27:105-112.
7. World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons
with chronic hepatitis B infection, 2015. Geneva: WHO. 1-166.
8. Tang CM, Yau TO, Yu J. Management of chronic hepatitis B infection: Current treatment
guidelines, challenges, and new developments. World J Gastroenterol 2014 May 28;
20(20): 6262-6278.
9. Liaw YL, Kao J-H, Piratvisuth T, Chan HLY, Chien RN, Liu CY, et al. Asian-Pacific
consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol
Int (2012) 6:531–561. DOI 10.1007/s12072-012-9365-4.
10. Tseng T-C, Kao JH. Clinical utility of quantitative HBsAg in natural history and
nucleos(t)ide analogue treatment of chronic hepatitis B: new trick of old dog. J
Gastroenterol (2013) 48:13–21. DOI 10.1007/s00535-012-0668-y.